于麗麗馬堅高俊鵬翟堃朱晉芳黃永清

1.寧夏醫(yī)科大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院；2.寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院口腔醫(yī)院口腔頜面外科，銀川 750004

寧夏地區(qū)非綜合征型唇腭裂環(huán)境因素的研究

于麗麗1馬堅2高俊鵬1翟堃2朱晉芳2黃永清2

1.寧夏醫(yī)科大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院；2.寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院口腔醫(yī)院口腔頜面外科，銀川 750004

目的 探討寧夏地區(qū)非綜合征型唇腭裂（NSCL/P）發(fā)病相關(guān)環(huán)境因素。方法 采用病例對照研究方法納入NSCL/P患者453例，正常新生兒452例。對研究對象進(jìn)行問卷調(diào)查，利用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行卡方檢驗和Logistic回歸分析。結(jié)果 NSCL/P患病類型構(gòu)成比為唇裂︰唇裂合并腭裂︰腭裂=1︰2.02︰1.51。Logistic回歸分析顯示妊娠期發(fā)生異常、妊娠期感染、流產(chǎn)史、孕前孕中服用藥物、飲茶、吸煙、飲酒、居住地附近工廠為危險因素（P<0.05）。單胎、早孕反應(yīng)、食用豆制品食物、水果為保護(hù)因素（P<0.05）。結(jié)論 加強(qiáng)母親孕期飲食均衡，避免感染、流產(chǎn)、服用藥物以及不良生活習(xí)慣對降低NSCL/P的發(fā)生具有重要意義。

非綜合征型唇腭裂； 環(huán)境因素； Logistic回歸分析

非綜合征型唇腭裂（non-syndrom ic cleft lip with or without cleft palate，NSCL/P）是一種最常見的先天性出生缺陷疾病。我國發(fā)病率為1.82/1 000[1]，2007年寧夏地區(qū)流行病學(xué)調(diào)查顯示發(fā)病率為2.19/1 000，在新生兒出生缺陷的發(fā)生率中占第一位[2]。唇腭裂被認(rèn)為是由遺傳和環(huán)境兩方面因素共同作用而致，在遺傳因素研究中，本課題組前期已驗證IRF6、MAFB等基因與寧夏地區(qū)NSCL/P發(fā)病密切相關(guān)[3-4]。本課題組對中國人群NSCL/P進(jìn)行全基因組關(guān)聯(lián)分析研究，新發(fā)現(xiàn)16p13.3基因區(qū)域與NSCL/P高度相關(guān)[5]。本研究在基因研究的基礎(chǔ)上同時對樣本進(jìn)行了環(huán)境因素的研究，現(xiàn)將研究結(jié)果進(jìn)行報道。

1 材料和方法

1.1 研究對象

選取寧夏地區(qū)2012—2015年就診于寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院的NSCL/P患者453例納入病例組，另外選取正常新生兒452例納入對照組。病例組納入標(biāo)準(zhǔn)：1）不伴有其他先天性疾?。?）三代以內(nèi)居住在寧夏地區(qū)；3）無其他遺傳病家族史；4）父母為研究對象的生物學(xué)父母。對照組納入標(biāo)準(zhǔn)：1）無先天性疾??；2）三代以內(nèi)居住在寧夏地區(qū)；3）無其他遺傳病家族史；4）父母為研究對象的生物學(xué)父母。

1.2 研究內(nèi)容

研究對象父母簽署知情同意書，對其進(jìn)行NSCL/ P流行病學(xué)調(diào)查。調(diào)查人員經(jīng)新生醫(yī)學(xué)調(diào)查問卷的專門培訓(xùn)。調(diào)查內(nèi)容包括研究對象及父母一般資料、母親孕期情況、飲食情況、經(jīng)濟(jì)狀況、居住環(huán)境和家族遺傳史等。

1.3 質(zhì)量控制

質(zhì)量控制：1）研究人員統(tǒng)一培訓(xùn)；2）向研究對象父母介紹研究的目的及意義，確?；卮饐栴}質(zhì)量；3）調(diào)查問卷進(jìn)行復(fù)審。

1.4 統(tǒng)計方法

采用SPSS 16.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行卡方檢驗和Logistic回歸分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 NSCL/P患病一般情況

對調(diào)查問卷經(jīng)復(fù)核，最終收入合格問卷905份，病例組453例（男性252例，女性201例），對照組452例（男性239例，女性213例）。NSCL/P患病類型中男性唇裂（cleft lip，CL）、唇裂合并腭裂（cleft lip and palate，CL/P）、腭裂（cleft palate，CP）患者分別為60、128、64例，女性CL、CL/P、CP患者分別為40、74、87例，CL、CL/P、CP患者構(gòu)成比為1︰2.02︰1.51。有唇腭裂家族遺傳史者54例，占11.9%。

2.2 寧夏地區(qū)NSCL/P流行病學(xué)特點

NSCL/P在寧夏5個地區(qū)構(gòu)成比依次為：固原地區(qū)（29%）>吳忠地區(qū)（27%）>中衛(wèi)地區(qū)（20%）>銀川地區(qū)（18%）>石嘴山地區(qū)（6%），以固原市彭陽縣最多。病例組出生1~4季度分別為109、97、127、120例，對照組出生1~4季度分別為103、79、124、146例，病例組以第三季度最高（127例）?；颊吒改嘎殬I(yè)分布特征：病例組工人、農(nóng)民和其他職業(yè)分別為22%、64%、14%；對照組工人、農(nóng)民和其他職業(yè)分別為12%、65%、23%。NSCL/P農(nóng)村患者占83%，城市占17%。

2.3 NSCL/P單因素Logistic回歸分析

單因素Logistic回歸分析結(jié)果見表1。

表 1 NSCL/P單因素Logistic回歸分析Tab 1 NSCL/P univariate Logistic regression analysis

流產(chǎn)史、研究對象出生月份、妊娠期發(fā)生異常（包括先兆流產(chǎn)、早產(chǎn)、多胎、妊高癥、妊娠糖尿病、妊娠期貧血）、妊娠期感染、孕前孕中服用藥物、母親飲茶、母親食用腌制食物、父親吸煙、父親飲酒、父親飲茶、居住地附近工廠為NSCL/P的危險因素（P<0.05）。單胎、早孕反應(yīng)、母親食用豆制品食物、父親吸煙年齡、父親食用水果、父親食用雞蛋、家庭收入為NSCL/P的保護(hù)因素（P<0.05）。

2.4 NSCL/P的多因素Logistic回歸分析

將單因素分析有統(tǒng)計學(xué)意義的因素進(jìn)行多因素分析，其中，妊娠期發(fā)生異常、妊娠期感染、孕前孕中服用藥物、母親食用腌制食物、父親吸煙、父親飲茶及其交互作用會增加NSCL/P發(fā)病風(fēng)險；母親食用豆制品食物、父親食用雞蛋及水果為NSCL/P的保護(hù)因素（表2）。

表 2 NSCL/P多因素Logistic回歸分析Tab 2 NSCL/P multivariate Logistic regression analysis

3 討論

NSCL/P根據(jù)解剖部位的不同分為CL、CL/P和CP 3種形式。病因為不同的遺傳因素和環(huán)境因素[6]。本研究發(fā)現(xiàn)NSCL/P患病類型以CL/P發(fā)病最高，CP次之，CL發(fā)病較低（CL/P=44.5%，CL=22.1%，CP= 33.3%），在潘永初等[7]研究中也得到了相似的結(jié)果（CL/P=45.2%）。男女比1.25︰1，但是CP患者女性多于男性，與國內(nèi)外大部分的報道結(jié)果一致[8-9]。NSCL/P在寧夏5個地區(qū)構(gòu)成比依次為：固原地區(qū)>吳忠地區(qū)>中衛(wèi)地區(qū)>銀川地區(qū)>石嘴山地區(qū)，其中，以固原市彭陽縣最多，石嘴山市最少。農(nóng)村（83%）高于城市（17%），雖然城市地區(qū)環(huán)境污染大，但農(nóng)村生活水平較差且孕期保健不全，使整體NSCL/P發(fā)生率較高。本次調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)陽性家族史遺傳率11.9%，Hofstee等[10]報道國外遺傳率為20%以上，有學(xué)者[11-13]報道的為5%~12%，與國內(nèi)報道接近。出生季度以第三季度發(fā)生率最高，這可能與孕期前3個月在冬季和春季，易發(fā)生病毒性感冒的原因有關(guān)。

單因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，妊娠期發(fā)生異常、妊娠期感染、流產(chǎn)史、孕前孕中服用藥物與NSCL/P存在相關(guān)性，其中母親孕前孕中服用藥物顯著相關(guān)（OR=76.21，B=4.33），孕期患病82例，其中62例為呼吸系統(tǒng)疾病且主要以病毒性感染為主，服用藥物者95例，76例服用感冒藥，與國內(nèi)大多數(shù)研究[14-15]結(jié)果較一致。病毒主要通過臍血循環(huán)進(jìn)入胎兒體內(nèi)，使胚胎血管發(fā)生異常，從而導(dǎo)致畸形，部分孕婦服用藥物不當(dāng)或過量也增加了患病的風(fēng)險性。父親吸煙、飲酒一直被認(rèn)為是出生缺陷疾病的危險因素，與NSCL/P的發(fā)生有顯著的相關(guān)性，母親被動吸煙率為44.2%，本次研究，母親主動吸煙與被動吸煙無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05），可能與民族有關(guān)，寧夏地區(qū)回族人群因民俗習(xí)慣吸煙人群少，本研究回族人數(shù)為117例，占26%，與馬堅等[16]2008年在寧夏地區(qū)統(tǒng)計結(jié)果一致。本研究發(fā)現(xiàn)父母親飲茶為NSCL/P發(fā)病的危險因素，此結(jié)論在其他文獻(xiàn)[17]中被報道，父親長期飲濃茶對精子質(zhì)量有影響，易導(dǎo)致生殖質(zhì)量下降或變異從而存在發(fā)生出生缺陷的可能性，但茶葉對唇腭裂的影響還需進(jìn)一步的研究以發(fā)現(xiàn)其存在相關(guān)關(guān)系。

研究發(fā)現(xiàn)妊娠期早孕反應(yīng)為NSCL/P發(fā)病的保護(hù)因素，盡管大多數(shù)研究[18]發(fā)現(xiàn)孕期嘔吐對胎兒有不利影響，但Czeizel等[19]研究發(fā)現(xiàn)劇烈嘔吐可降低唇腭裂的發(fā)生，認(rèn)為可能與血液中絨膜促性腺激素、類固醇激素孕酮和雌二醇較高有關(guān)[20-21]，同時可能因嘔吐反應(yīng)減少了攝入不健康食物對身體的危害。單胎與NSCL/P的發(fā)生相關(guān)（P<0.05），農(nóng)村地區(qū)優(yōu)生優(yōu)育的觀念相對較差，懷兩胎以上者271例，占60%，需加強(qiáng)對農(nóng)村婦女的健康知識宣教。本研究針對父母的飲食因素也進(jìn)行了調(diào)查，研究發(fā)現(xiàn)母親食用豆類食物、父親食用雞蛋及水果、父母親飲食口味適中為NSCL/P的保護(hù)因素，可能是因為攝入足量的蛋白質(zhì)及某些微量元素對胎兒發(fā)育具有重要作用。與李媛媛等[22]的報道一致。此研究還發(fā)現(xiàn)母親食用腌制食物與NSCL/P發(fā)生相關(guān)，腌制食品含有硝酸鹽、亞硝酸鹽等。研究[23]發(fā)現(xiàn)硝酸鹽、亞硝酸鹽與人類先天性畸形之間可能存在病因關(guān)聯(lián)。固原地區(qū)冬季飲食以腌制食物比較多，這也解釋了固原地區(qū)唇腭裂疾病患病率高的原因。

NSCL/P的發(fā)生是多因素相互作用的結(jié)果，多因素Logistic回歸分析納入了單因素具有統(tǒng)計學(xué)意義的因素，最終發(fā)現(xiàn)妊娠期發(fā)生異常、妊娠期感染、孕前孕中服用藥物、母親食用腌制食物、母親食用豆類食物、父親吸煙、父親飲茶、父親食用雞蛋、父親食用水果9個因素之間存在交互作用，與NSCL/P的發(fā)生具有相關(guān)性。其中妊娠期發(fā)生異常、妊娠期感染、孕前孕中服用藥物、母親食用腌制食物、父親飲茶、父親吸煙為NSCL/P的危險因素，父母親攝食含豐富維生素及營養(yǎng)的豆類、雞蛋、水果對NSCL/ P的發(fā)生起到保護(hù)性作用。

綜上所述，母親在孕期應(yīng)注意避免發(fā)生感染、流產(chǎn)及服用藥物。在飲食上注意加強(qiáng)營養(yǎng)，多攝食水果、豆類食物和雞蛋等含營養(yǎng)豐富的食物，避免攝食腌制食物。飲食口味適中，避免辛辣刺激或過于清淡，養(yǎng)成良好的飲食習(xí)慣。在生活習(xí)慣上父親盡量減少吸煙、飲酒及飲茶，母親減少被動吸煙的機(jī)會。最后，穩(wěn)定的經(jīng)濟(jì)收入也是良好的保證，對唇腭裂的發(fā)生也起到了保護(hù)作用。

[1] 黃洪章. 唇腭裂病因?qū)W研究的新進(jìn)展[J]. 口腔頜面外科雜志, 2007, 17(3):201-204.

Huang HZ. Advances etiology of cleft lip and/or palate[J]. J Oral Maxillofac Surg, 2007, 17(3):201-204.

[2] 胡繼宏, 趙燚, 劉蘭, 等. 寧夏回族自治區(qū)0~1歲嬰兒出生缺陷發(fā)生率普查情況分析[J]. 中國計劃生育學(xué)雜志, 2010, 18(2):92-94.

Hu JH, Zhao Y, Liu L, et al. Birth defects prevalence among the infants aged 0 to 1 year old in Ningxia[J]. Chin J Fam ily Planning, 2010, 18(2):92-94.

[3] 馬麗娟, 杜雪飛, 董文, 等. MAFB基因多態(tài)性在寧夏回漢人群中與非綜合征型唇腭裂的相關(guān)性研究[J]. 實用口腔醫(yī)學(xué)雜志, 2015, 31(1):57-62.

Ma LJ, Du XF Dong W, et al. The association of MAFB gene polymorphism with nonsyndrom ic cleft lip with or without cleft palate in Ningxia Hui and Han population[J]. J Pract Stomatol, 2015, 31(1):57-62.

[4] 任紅旺, 趙桂治, 黃永清, 等. 干擾素調(diào)節(jié)因子6基因多態(tài)性與非綜合征型唇腭裂的相關(guān)性研究[J]. 華西口腔醫(yī)學(xué)雜志, 2010, 28(4):352-355.

Ren HW, Zhao GZ, Huang YQ, et al. Association between interferon regulatory factor 6 gene polymorphism and nonsyndrom ic oral clefting[J]. West Chin J Stomatol, 2010, 28 (4):352-355.

[5] Sun Y, Huang Y, Yin A, et al. Genome-w ide association study identifies a new susceptibility locus for cleft lip with or without a cleft palate[J]. Nat Commun, 2015, 6:6414.

[6] Carinci F, Scapoli L, Palm ieri A, et al. Human genetic factors in nonsyndromic cleft lip and palate: an update[J]. Int J Pediatr Otorhinolaryngol, 2007, 71(10):1509-1519.

[7] 潘永初, 周連, 馬蘭, 等. 非綜合征型唇腭裂發(fā)病危險因素的病例對照研究[J]. 口腔醫(yī)學(xué), 2015, 35(12):1060-1063.

Pan YC, Zhou L, Ma L, et al. Risk factors of non-syndromic cleft lip with or without palate: a case-control study[J]. Stomatology, 2015, 35 (12):1060-1063.

[8] Martelli DR, Coletta RD, Oliveira EA, et al. Association between maternal smoking, gender, and cleft lip and palate [J]. Braz J Otorhinolaryngol, 2015, 81(5):514-519.

[9] Dixon MJ, Marazita ML, Beaty TH, et al. Cleft lip and palate: understanding genetic and environmental influences[J]. Nat Rev Genet, 2011, 12(3):167-178.

[10] Hofstee Y, Kors N, Hennekam RC. Genetic survey of a group of children with clefting: implications for genetic counseling [J]. Cleft Palate Craniofac J, 1993, 30(5):447-451.

[11] 熊梅, 顏瑞巧, 曾等娣, 等. 九江地區(qū)先天性唇腭裂發(fā)病危險因素的分析[J]. 九江學(xué)院學(xué)報(自然科學(xué)版), 2011, 26(1):71-73.

Xiong M, Yan RQ, Zeng DD, et al. Analysis on risk factors of cleft lip and palate in Jiujiang area[J]. J Jiujiang Univ (Nat Sci Ed), 2011, 26 (1):71-73.

[12] 胡慶, 金輝喜, 傅豫川. 4 758例唇腭裂患者臨床資料分析[J]. 口腔醫(yī)學(xué)研究, 2005, 21(3):340.

Hu Q, Jin HX, Fu YC. Clinical analysis of 4 758 patients with cleft lip and palate[J]. J Oral Sci Res, 2005, 21(3):340.

[13] 陳樹華, 陳江, 何力. 福建省唇腭裂流行病學(xué)研究[J]. 中華口腔醫(yī)學(xué)雜志, 1998, 33(1):33-35.

Chen SH, Chen J, He L. An epidemiological survey of cleft lip and cleft palate in Fujian province[J]. Chin J Stomatol,1998, 33(1):33-35.

[14] 陳桂蘭, 屈艷霞, 辜俊梅, 等. 70 例非綜合征性唇腭裂環(huán)境暴露因素分析[J]. 中國民康醫(yī)學(xué), 2012, 24(15):1821-1823.

Chen GL, Qu YX, Gu JM, et al. 70 cases of nonsyndrom ic cleft lip and palate environmental risk factors analysis[J]. Med J Chin People’s Health, 2012, 24 (15):1821-1823.

[15] 李遠(yuǎn)貴, 楊艷會, 陳吉明. 西南地區(qū)483例唇腭裂患兒臨床特點及發(fā)病危險因素分析[J]. 激光雜志, 2013, 34(4): 117-119.

Li YG, Yang YH, Chen JM. A survey of clinical characteristics and risk factors of 483 children with cleft lip and palate in southwestern China[J]. Laser J, 2013, 34 (4):117-119.

[16] 馬堅, 黃永清, 馬敏, 等. 非綜合征型唇腭裂相關(guān)環(huán)境因素的研究[J]. 寧夏醫(yī)學(xué)雜志, 2008, 30(6):513-515.

Ma J, Huang YQ, Ma M, et al. Study on environmental factors of non-syndrom ic cleft lip with or without palate[J]. Ningxia Med J, 2008, 30(6):513-515.

[17] 陳瑤, 張科利. 出生缺陷與環(huán)境的關(guān)系研究進(jìn)展[J]. 微量元素與健康研究, 2005, 22(1):52-54.

Chen Y, Zhang KL. The research development of the relation between birth defects and environment[J]. Studies Trace Elements Health, 2005, 22(1):52-54.

[18] 劉文修, 隆玉華, 劉熹, 等. 唇腭裂危險因素的病例對照研究[J]. 現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué), 2007, 34(17):3259-3260.

Liu WX, Long YH, Liu X, et al. Case control study on risk factors of cleft lip and cleft palate[J]. Modern Prevent Med, 2007, 34(17):3259-3260.

[19] Czeizel AE, Sárk?zi A, Wyszynski DF. Protective effect of hyperemesis gravidarum for nonsyndromic oral clefts[J]. Obstet Gynecol, 2003, 101(4):737-744.

[20] Masson GM, Anthony F, Chau E. Serum chorionic gonadotrophin (hCG), schwangerschaftsprotein 1 (SP1), progesterone and oestradiol levels in patients with nausea and vomiting in early pregnancy[J]. Br J Obstet Gynaecol, 1985, 92(3):211-215.

[21] J?rnfelt-Samsioe A, Samsioe G, Velinder GM. Nausea and vom iting in pregnancy—a contribution to its epidemiology [J]. Gynecol Obstet Invest, 1983, 16(4):221-229.

[22] 李媛媛, 張海鯤, 李忠良, 等. 圍產(chǎn)兒出生缺陷影響因素的病例對照研究[J]. 中國優(yōu)生與遺傳雜志, 2011, 19(7): 96-97.

Li YY, Zhang HK, Li ZL, et al. A case-control study on influencing factors of perinatal birth defects[J]. Chin J Birth Health Heredity, 2011, 19(7):96-97.

[23] 李智文, 張樂, 王麗娜. 硝酸鹽、亞硝酸鹽及N-亞硝基化合物與人類先天畸形[J]. 環(huán)境與健康雜志, 2005, 22(6): 491-493.

Li ZW, Zhang L, Wang LN. The relationship between nitrate, nitrite, N-nitrosocompound and human congenital malformations[J]. J Environment Health, 2005, 22(6):491-493.

（本文采編 石冰）

Association between non-syndrom ic cleft lip with or without cleft palate and environmental factors in Ningxia

Yu Lili1, Ma Jian2, Gao Junpeng1, Zhai Kun2, Zhu Jinfang2, Huang Yongqing2. (1. College of Stomatology, Ningxia Medical University, Yinchuan 750004, China; 2. Dept. of Oral and Maxillofacial Surgery, Hospital of Stomatology, The General Hospital of Ningxia Medical University, Yinchuan 750004, China)

ObjectiveTo investigate the association between non-syndrom ic cleft lip with or without cleft palate (NSCL/ P) and environmental factors in Ningxia population.MethodsThis case-control study involved 453 NSCL/P patients and 452 normal newborns from Ningxia. A questionnaire focusing on various factors, including family history, pregnancy reaction, drug use during pregnancy, and infections, was used and responses were analyzed through Chi-square test and Logistic regression analysis with SPSS 16.0.ResultsThe constituent ratio of different types of NSCL/P was cleft lip∶cleft lip and palate∶

cleft palate equal to 1︰2.02︰1.51. Logistic regression analysis revealed that abnormal pregnancy, infection, abortion, drugs, drinking, smoking, and living near factories likely increased the risk of NSCL/P (P<0.05). Single fetus, pregnancy-related nausea, vomiting, parents’ moderate tastes, and eating soy foods and fruits decreased the risk of NSCL/P (P<0.05).ConclusionThe incidence of NSCL/P should be reduced to enhance the conditions of women during pregnancy by maintaining a balanced diet and avoiding infections, abortion, drugs, and negative habits.

non-syndrom ic cleft lip with or without cleft palate; environmental factor; Logistic regression analysis

R 363.1

A

10.7518/hxkq.2017.03.012

Supported by: National Natural Science Foundation of China (81560181); Ningxia Medical University Special Talent Startup Project (XT2015018); Ningxia Autonomous Region Natural Fund Project (NZ14116). Correspondence: Huang Yongqing, E-mail: yongqinghuang_6510@126.com.

2016-06-17；

2017-03-10

國家自然科學(xué)基金（81560181）；寧夏醫(yī)科大學(xué)特殊人才啟動項目（XT2015018）；寧夏自然科學(xué)基金（NZ14116）

于麗麗，住院醫(yī)師，碩士，E-mail：yulili0430@126.com

黃永清，教授，博士，E-mail：yongqinghuang_6510@126. com