張宇

（哈爾濱三聯(lián)藥業(yè)股份有限公司）

摘 要：目的：對葛根素凍干粉針劑制劑的工藝改進進行探討。方法：對pH值或者是羥丙基-β-環(huán)糊精飽和比例進行調節(jié)，讓葛根素凍干粉針劑的物理性質達到最佳狀態(tài)。結果：在葛根素溶液pH值到達7.3以上時，或者羥丙基-β-環(huán)糊精飽和比例在5以上時，粉針劑外觀制成的相對完整，而且溶解性和溶液的穩(wěn)定性比較好。結論：在葛根素凍干粉針劑制劑工藝中，兩種方法都能夠將原先存在的缺陷予以解決，可以推廣應用。

關鍵詞：葛根素；制劑；包合；羥丙基-β-環(huán)糊精

在臨床中，葛根素的用途非常廣，只是在凍干粉針劑制劑工藝上還不夠完善，存在一些問題，這使得該藥品的研發(fā)與應用受到了嚴重阻礙。葛根素凍干粉針劑在溶解之后的短時間內就會有不沉淀漂浮物出現(xiàn)，在凍干后藥柱也會有裂痕出現(xiàn)，在對其用力振蕩之后，其會碎裂，凍干粉復溶還會有膠化現(xiàn)象出現(xiàn)。要想將葛根素溶解性以及溶液的穩(wěn)定性等問題徹底解決，就要有效采用科學的制劑工藝對其進行改進，從而讓效果更加滿意。

1 材料與儀器

采用的葛根素粉為河南苑西制藥廠的藥品，批號為050310；羥丙基-β-環(huán)糊精為深圳市優(yōu)普慧實業(yè)發(fā)展公司的藥品，批號為050601。采用的主要儀器是LGJ-1型冷凍干燥機，生產廠家為上海醫(yī)用分析儀器廠；DeLta320型pH計為梅特勒-托利多儀器上海有限公司生產；JY92-2D型超聲波細胞粉碎機為寧波新芝生物科技股份有限公司生產。

2 方法

2.1 系列pH法

（1）制備葛根素-PVP-K12溶液：先取3.0g的葛根素粉，將其放置少量的沸水中溶解，然后再加入6.0g-PVP-K12，充分攪拌溶解后，再用純化水制定60ml溶液，讓葛根素的濃度到50mg/mld為止，并且在臨用之前配置，不能配制過早。

（2）制備葛根素原廠對照液：選取葛根素粉溶解，-PVP-K12作為助溶劑，依據原廠的配方進行溶液制備，讓葛根素的濃度最終達到50mg/ml，再用2ml的小瓶將其分別裝在7ml的西林瓶中，便于應用時更加方便。

（3）pH值改變方法：用階段升高pH值方法，對葛根素溶液的pH值進行改變。選取事先調配好的葛根素-PVP-K12溶液，將其分成均等的7份，讓每份都為8.5ml。用NaOH溶液對這7份溶液pH值進行調節(jié)，梯度分別為5.0，6.01，6.71，7.1，7.28，7.5，8.0，再用2ml的小瓶將這些溶液裝置西林瓶中，留于備用，每個pH值梯度的溶液都裝4瓶，然后隨機將溶液進行分組，4個pH值梯度組，7個不同的pH梯度每組各一瓶。

（4）試驗一：將1號pH梯度組的葛根素-PVP-K12溶液取出來，然后取2瓶事先制備好的葛根素原廠對照液，對他們的溶解性以及澄清度進行觀察，然后將其放入4℃額冰箱中過夜，對有無析出以及析出的程度進行觀察，然后再將其他的溶液放置-20℃的冰箱留存10分鐘，取出來夠對由無析出以及析出程度進行觀察。

（5）試驗二：將2號pH梯度組的葛根素-PVP-K12溶液取出來，然后取2瓶事先制備好的葛根素原廠對照液取出來，將它們放置于-20℃的冰箱中冷凍過夜，第二天取出來后放置室溫下進行融化，對其有無析出以及析出程度進行觀察。

（6）實驗三：將3號、4號pH梯度組的葛根素-PVP-K12溶液取出，和4瓶事先制備好的葛根素原廠對照液進行對照，把藥品放在預冷狀態(tài)下的冷凍干燥機中進行速凍，然后將預凍溫度調至-45℃，并保溫1小時，再將其抽至真空狀態(tài)。在真空狀態(tài)為10pa以下的時候，再加溫升華，升華時樣品的溫度要控制在-28℃以下。在完成主干燥之后要快速升溫，讓樣品的終點溫度保持在28℃，然后進行保溫1小時。在出箱之后用2ml的注射用水對其進行復溶，一般在常溫下，另一半在4℃的冰箱中，放置30分鐘后對析出程度進行觀察。

2.2 羥丙基-β-環(huán)糊精包合法

（1）分別稱取羥丙基-β-環(huán)糊精0.9g，1.2g，1.5g，1.8g和2.1g，然后放置三角瓶中，再加入注射用水，對其振搖，讓其成為濃度不同的溶液。配置好HP-β-CD溶液中，每份加入葛根素300mg緩慢加入，邊加邊攪拌。使葛根素與HP-β-CD包合，再用純水定容使葛根素在溶液中終濃度為50mg/mL。待葛根素完全溶解后用超聲處理，每工作20s，間歇5s，全程20min。用0.22μm濾膜過濾后分裝十7mL西林瓶中，每瓶2mL，每個包合比例各2瓶。然后冷凍干燥，凍干后觀察成品外觀。

（2）取2.1.2項下配制的葛根素原）對照溶液，用0.22μm濾膜過濾后分裝十7mL西林瓶中，每瓶2mL，分裝后同樣冷凍干燥，作為對照觀察凍干品外觀。

（3）每支西林瓶加入2mL注射用水復溶后，取半數配置的溶液，連同2瓶配置的對照溶液置十常溫下，取另一半配置的溶液，連同2瓶配置的對照溶液置-4℃冰箱，分別靜置30min，觀察有無析出及析出程度。

3 結果

3.1 不同pH值狀態(tài)下的溶解性、穩(wěn)定性及析出情況見表1。

3.2 不同HP-β-CD包合比例的藥品的溶解性、穩(wěn)定性及析出情況見表2。

4 結論

葛根素是從豆利一植物野葛根中提取的一種單一成分的黃酮苷，具有擴張冠狀動脈、減慢心率、減少心肌耗氧及降低血液黏稠度等作用，臨床療效確切，無毒副作用川，臨床上可用十治療心腦血管疾病及視網膜血管病、眼底病及突發(fā)性耳聾等。但其凍干粉針劑的制劑工藝上還存在溶解穩(wěn)定性差、易析出等問題，嚴重制約了該藥品的研發(fā)和應用。目前葛根素凍干粉針劑的制劑工藝多以-PVP-K12為助溶劑，屬十聚乙烯基毗咯烷酮系列，是一種水溶性高分子化合物，具有膠體保護、增溶等性質，溶解葛根素后往往在1h內就出現(xiàn)霧狀乳光，實際為不沉淀的漂浮物。用高壓乳化機處理葛根素3次，溶解后常溫下外觀可維持24h澄清透明，但在0℃冰箱保存過夜后取出，可見到有不溶漂浮物析出，且凍干后固體塊狀出現(xiàn)裂痕，用力振蕩后易碎裂。用2mL注射用水溶解含100mg葛根素主料的凍干粉，復溶性良好，但在10-30min后出現(xiàn)膠化現(xiàn)象。

結束語

通過對葛根素凍干粉針劑制劑工藝的研究，得出在葛根素溶液pH值升高到7.3以上的時候，貨值羥丙基-β-環(huán)糊精同葛根素的包合比例高于5的時候，都能夠讓溶液特別澄清，而且沒有膠東狀物形成。在對其冷凍干燥后，葛根素凍干粉針劑外觀比較完整，在常溫條件下保存過夜也不會有膠化或者析出現(xiàn)象出現(xiàn)，復溶的溶解穩(wěn)定性以及溶解性都比較好。所以，本文試驗的這兩種方法都能夠有效改進葛根素凍干粉針劑的生產工藝，值得在臨床中推廣應用。

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