孫均

（哈爾濱三聯(lián)藥業(yè)股份有限公司）

摘 要：目的：對(duì)阿哌沙班片進(jìn)行研制，對(duì)其質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行制訂。方法 對(duì)廚房篩選以及工藝進(jìn)行研究，對(duì)最佳處方以及工藝予以確定，進(jìn)行阿哌沙班片進(jìn)行制備，同時(shí)建立高效液相色譜法進(jìn)行質(zhì)量分析。結(jié)果：阿哌沙班片的外觀、可壓性、脆碎度以及崩解程度都比較好，含量測(cè)定方法平均回收率都在99.6%以上，RSD為0.58%，精密度為0.86%，在濃度為0.01055-131.8608μg范圍內(nèi)，阿哌沙班濃度和峰面積呈現(xiàn)線性關(guān)系。阿哌沙班在色譜條件下，和有關(guān)物質(zhì)雜質(zhì)的分離效果良好。結(jié)論：在阿哌沙班片的處方相對(duì)合理，且制備工藝相對(duì)穩(wěn)定下，質(zhì)量控制方法相對(duì)可靠，可以推廣使用。

關(guān)鍵詞：阿哌沙班片；高效液相色譜法；制備工藝；含量測(cè)定；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

由百時(shí)美施貴寶公司與輝瑞公司共同開發(fā)的阿哌沙班凝血因子Xa，其可逆性以及選擇性位點(diǎn)抑制劑，能夠和凝血因子Xa活性位點(diǎn)直接結(jié)合。阿哌沙班片在歐洲藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)被批準(zhǔn)應(yīng)用，主要用于膝關(guān)節(jié)置換術(shù)以及預(yù)防接受擇期髖關(guān)節(jié)，在成年患者中應(yīng)用較多，通常都應(yīng)用于靜脈血栓栓塞癥治愈上。阿哌沙班片目前在國(guó)內(nèi)還沒有醫(yī)藥企業(yè)生產(chǎn)與銷售，為了滿足市場(chǎng)對(duì)該藥品的需求，對(duì)阿哌沙班片的制備工藝進(jìn)行研究。

1 儀器與試藥

本研究采用的儀器主要有以下幾種，泰州市黎明制藥機(jī)械有限公司生產(chǎn)的SF-320高效粉碎機(jī)；天津大學(xué)無(wú)線電廠生產(chǎn)的ZRS-8G智能溶出實(shí)驗(yàn)儀；江陰市俊朗機(jī)械設(shè)備有限公司生產(chǎn)的VH-300混合機(jī)；興化市祥和只要機(jī)械有限公司生產(chǎn)的ZP11A旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)；廣東香山衡器集團(tuán)有限公司生產(chǎn)的ACS-30-JC11電子秤；梅特勒-托利多公司生產(chǎn)的MS十萬(wàn)分之一電子分析天平；上海黃海藥檢儀器廠生產(chǎn)的LB-812A崩解儀；上海黃海藥檢儀器廠生產(chǎn)的CJY-300B脆碎度儀；北京普析通用儀器有限責(zé)任公司生產(chǎn)的TU-1901紫外可見分光光度計(jì)等等。

阿哌沙班片為成都克萊蒙醫(yī)藥科技有效公司研制的規(guī)格為2.5mg的藥品，批號(hào)為20140301-20140306；成都克萊蒙醫(yī)藥科技有限公司研制的阿哌沙班，含量為99.9%，批號(hào)為AP130901；阿哌沙班各類雜質(zhì)也是由成都克萊蒙醫(yī)藥科技有限公司研制；還有美國(guó)施貴寶制藥有限公司研制的阿哌沙班片，規(guī)格為每片2.5mg，批號(hào)為3A77589，物理規(guī)格：厚度2.9mm，直徑6mm，每片重量為100mg。還有美國(guó)Merck公司生產(chǎn)的無(wú)水乳糖、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、以及微晶纖維素；還有超純水以及醋酸銨等。

2 方法與結(jié)果

2.1 處方設(shè)計(jì)及工藝研究

本文選用的阿哌沙班片用藥方式是參照臨床常用計(jì)量來(lái)設(shè)定的，阿哌沙班片是小劑量片劑，輔料選用的是可壓性、流動(dòng)性以及潤(rùn)滑性好的物料，然后直接對(duì)粉末輔料進(jìn)行壓片技術(shù)，讓片劑的崩解性能以及難容性藥物片劑溶出速度得以提高。國(guó)外產(chǎn)品2.5mg處方中，所用的輔料是無(wú)水乳糖、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素以及硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉，本研究所選用的輔料和國(guó)外的一致，沒有差異。

阿哌沙班片制備工藝：對(duì)阿哌沙班進(jìn)行稱取，將處方量的藥劑和定量的無(wú)水乳糖混合在一起，粉碎后過120目篩，分別將剩余量的微晶纖維素、無(wú)水乳糖以及交聯(lián)羧甲基纖維素鈉過50目篩，再將硬脂酸鎂以及十二烷基硫酸鈉過120目篩。再過篩之后，將阿哌沙班無(wú)水乳糖粉劑同十二烷基硫酸鈉進(jìn)行混合，然后再加入無(wú)水乳糖進(jìn)行混合，最后和微晶纖維素以及交聯(lián)羧甲基纖維素鈉進(jìn)行多向運(yùn)動(dòng)混合，依據(jù)標(biāo)示含量進(jìn)行壓片。

包薄膜衣：在進(jìn)行薄膜衣預(yù)混劑加工時(shí)，要加入純化水進(jìn)行充分?jǐn)嚢瑁缓笈渲瞥?5%包衣液，再將壓好的素片放在包衣鍋內(nèi)，利用包衣液包衣，待干燥后即可。

對(duì)各處方壓片狀樣品進(jìn)行考察，從外觀性狀、脆碎度、崩解時(shí)限以及粉末流動(dòng)性等形狀觀察，選定合理的處方以及制備工藝。

2.2 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究

2.2.1 性狀小試、中試

按處方6及工藝生產(chǎn)各3批并包衣，其性狀均為去除包衣后顯白色或類白色。穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果亦顯示其性狀為去除包衣后顯白色或類白色，阿哌沙班為類白色結(jié)晶性粉末，故擬訂性狀為：本品為薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。

2.2.2 鑒別

參照阿哌沙班片進(jìn)口注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)[7]（標(biāo)準(zhǔn)號(hào)：JX20120076）的鑒別項(xiàng)：取含量測(cè)定項(xiàng)下的溶液，照含量測(cè)定項(xiàng)下的高效液相色譜條件進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，供試品主成分峰的保留時(shí)間應(yīng)與阿哌沙班對(duì)照品主成分峰的保留時(shí)間一致。由于高效液相色譜法（HPLC）對(duì)化合物具有較高的鑒別性，故在本品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中收載此項(xiàng)鑒別。

2.2.3 含量測(cè)定

用高效液相色譜法與紫外分光光度法比較進(jìn)行阿哌沙班含量測(cè)定研究，通過方法學(xué)驗(yàn)證，證明高效液相色譜法精密度、穩(wěn)定性均好，且不受輔料、雜質(zhì)等的干擾，能準(zhǔn)確定量測(cè)定，故阿哌沙班含量測(cè)定采用了高效液相色譜法。阿哌沙班片也參照阿哌沙班含量測(cè)定的高效液相色譜法進(jìn)行，并用方法學(xué)驗(yàn)證其可行性。

3 討論

本品粉末直接壓片包薄膜衣工藝是通過混合粉碎技術(shù)，使阿哌沙班與可溶性材料充分混合，在體內(nèi)溶出時(shí)，利用水溶性材料的快速溶解帶動(dòng)主藥的溶解，提高主藥的快速溶出，從而增加藥物的生物利用度。避免了濕法制粒的不足，生產(chǎn)工藝復(fù)雜，生產(chǎn)周期相對(duì)較長(zhǎng)，需要濕法制粒機(jī)、流化床或干燥機(jī)、整粒機(jī)等，生產(chǎn)成本相對(duì)較高；避免了干法制粒需要干法制粒機(jī)、整粒機(jī)，不同的設(shè)備生產(chǎn)的顆?？刂戚^難，重現(xiàn)性差；避免了采用熱熔技術(shù)，把阿哌沙班原料加入熱的聚乙二醇中分散，固化冷卻后粉碎，得阿哌沙班固體分散體，大生產(chǎn)上對(duì)車間的要求比較高，需要配置帶攪拌的既可加熱又帶冷卻功能的設(shè)備，還需要減壓干燥設(shè)備。采用粉末直接壓片技術(shù)，與常規(guī)濕法制粒壓片技術(shù)和干法制粒壓片技術(shù)相比，縮短了生產(chǎn)工藝，提高生產(chǎn)效率，利于規(guī)模化生產(chǎn)，其粉末直接壓片技術(shù)對(duì)設(shè)備的要求低，只需要粉粹機(jī)、混合機(jī)和壓片機(jī)。所以本制備工藝可操作性強(qiáng)，能滿足大生產(chǎn)要求，對(duì)設(shè)備要求低，一般的口服固體生產(chǎn)車間都能實(shí)施。研制中對(duì)粉末的粒度進(jìn)行了考察，D90不大于25μm，對(duì)制劑的質(zhì)量沒有影響。因阿哌沙班是多晶型，制劑過程中對(duì)晶型進(jìn)行考察，晶型穩(wěn)定。本品中試3批按研究的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了穩(wěn)定性考察，影響因素、加速及長(zhǎng)期12月試驗(yàn)的結(jié)果與0月試驗(yàn)結(jié)果比較基本一致，所以暫將本品有效期定為24個(gè)月，密封保存。長(zhǎng)期試驗(yàn)還在進(jìn)行中，以最終確定本品的有效期。

結(jié)束語(yǔ)

阿哌沙班片目前在國(guó)內(nèi)還沒有正式生產(chǎn)和銷售，該藥品在臨床應(yīng)用效果較好，受到很多醫(yī)生的青睞，為滿足我國(guó)醫(yī)藥市場(chǎng)對(duì)該藥品的需求，本文對(duì)其的制備工藝以及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了研究，得出可還實(shí)踐應(yīng)用的制備工藝，但在阿哌沙班片的制備過程中，還需通知好藥品溶液制作的相關(guān)細(xì)則，避免出現(xiàn)事故，以加快阿哌沙班片在我國(guó)市場(chǎng)的推廣應(yīng)用。

參考文獻(xiàn)

[1]高雅莉.阿哌沙班[J].中國(guó)藥物化學(xué)雜志，2013，23（3）：251-254.

[2]國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典[S].2010年版.二部.北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2010附錄：85-87.

[3]王磊，鐘靜芬，時(shí)惠麟.口服Xa因子直接抑制劑阿哌沙班的臨床研究進(jìn)展[J].上海醫(yī)藥，2012，33（17）：17-20.

[4]張先龍.新型口服抗凝藥物阿哌沙班[J].中華關(guān)節(jié)外科雜志，2014，8（4）：543-546.

[5]黃朝霞.粉末直接壓片工藝的進(jìn)展[J].現(xiàn)代食品與藥品雜志，2007，17（5）：31-36.

[6]劉春平，全向陽(yáng)，王超.粉末直接壓片法概述及其應(yīng)用思考[J].北方藥學(xué)，2012，9（9）：27-28.