翟小春，辜勇軍

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普瑞巴林胃漂浮緩釋片的處方工藝研究

翟小春1,2，辜勇軍1*

（1. 四川大學(xué)生物治療國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，四川成都 610041；2. 四川科倫藥業(yè)股份有限公司，四川成都 610071）

目的 優(yōu)選制備普瑞巴林胃漂浮緩釋片的最佳處方。方法采用粉末直接壓片制備普瑞巴林胃漂浮緩釋片，以釋放度、漂浮性能為評(píng)價(jià)指標(biāo)，采用L9(34) 正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)對(duì)輔料羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素和碳酸氫鈉的用量進(jìn)行篩選。結(jié)果按優(yōu)選處方制備的樣品起漂時(shí)間小于1 min，持續(xù)漂浮時(shí)間大于24 h，達(dá)到了預(yù)期的設(shè)計(jì)目標(biāo)。結(jié)論優(yōu)選的普瑞巴林胃漂浮緩釋片處方合理、工藝簡(jiǎn)單可行、質(zhì)量可控。

藥劑學(xué)；胃漂浮片；正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)；普瑞巴林；制備工藝；含量測(cè)定

普瑞巴林是一種-氨基丁酸（GABA）受體拮抗劑，廣泛應(yīng)用于緩解多種疾病疼痛，包括癲癇發(fā)作的輔助治療、糖尿病神經(jīng)病變的神經(jīng)痛、帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛、手術(shù)牙齒疼痛和其他疼痛綜合征以及社會(huì)焦慮癥等[1-3]。普瑞巴林在國(guó)內(nèi)上市銷售的劑型為膠囊劑，其國(guó)外已上市的胃漂浮緩釋片可避免胃局部藥物濃度過高引起的胃腸道刺激，同時(shí)可延長(zhǎng)藥物在胃腸道的吸收時(shí)間，提高生物利用度，從而降低用藥頻率，提高患者用藥依從性[4]。本課題旨在研究普瑞巴林胃漂浮緩釋片的處方工藝[5]，為其商業(yè)化生產(chǎn)提供依據(jù)。

1 儀器與材料

Agilent 1260高效液相色譜儀（德國(guó)Agilent公司），UV-2600紫外分光光度計(jì)（島津儀器蘇州有限公司），RC8MD溶出試驗(yàn)儀(天津天大天發(fā)科技有限公司)，DP30A單沖壓片機(jī)（北京國(guó)藥龍立儀器有限公司），MS-204S電子天平、PE20-K實(shí)驗(yàn)室pH計(jì)（梅特勒-托利多儀器<上海>有限公司），JP-C300超聲波清洗機(jī)（廣州吉普超聲波電子設(shè)備有限公司），WH-3旋渦混合儀（上海滬西分析儀器廠有限公司）。

普瑞巴林對(duì)照品（四川科倫藥物研究所，批號(hào) 20121102），普瑞巴林緩釋片參比制劑（規(guī)格為每片含普瑞巴林165 mg，美國(guó)輝瑞公司，批號(hào)20130322），普瑞巴林（四川科倫藥業(yè)股份有限公司簡(jiǎn)陽分公司，批號(hào)I130903），羥丙基甲基纖維素（HPMC K100M，美國(guó)陶氏化學(xué)公司，批號(hào)2B16012N12），聚乙烯吡咯烷酮（PVP K30，ISP國(guó)際特品，批號(hào) 000159822），微晶纖維素（pH101，安徽山河藥用輔料股份有限公司，批號(hào)131105），碳酸氫鈉（自貢鴻鶴制藥有限責(zé)任公司，批號(hào)I130903），二氧化硅（批號(hào) 20140304）、硬脂酸鎂（批號(hào)20140414）（湖州展望藥業(yè)股份有限公司）。

2 方法與結(jié)果

2.1 含量測(cè)定

2.1.1 含量測(cè)定方法的建立

檢測(cè)波長(zhǎng)的選擇：取普瑞巴林對(duì)照品適量，加純化水溶解并稀釋至150 mg?L-1作為供試液，純化水為空白溶劑對(duì)照，于波長(zhǎng)200～400 nm內(nèi)進(jìn)行掃描。結(jié)果普瑞巴林在波長(zhǎng)205 nm處有最大吸收，溶劑沒有干擾，故檢測(cè)波長(zhǎng)確定為205 nm。

色譜條件及系統(tǒng)適用性試驗(yàn)：色譜柱為CAPCELL PAK C18柱（250 mm×4.6 mm，5 μm），流動(dòng)相為磷酸鹽緩沖溶液（取磷酸二氫鉀0.15 g、磷酸二氫鈉0.65 g，加水1 000 mL溶解，用磷酸調(diào)節(jié)pH=5.5）-乙腈（體積比60∶40），檢測(cè)波長(zhǎng)205 nm，柱溫35 ℃。取普瑞巴林對(duì)照品及雜質(zhì)A、雜質(zhì)B、雜質(zhì)C對(duì)照品各適量，加流動(dòng)相溶解并稀釋制成每1 mL中含普瑞巴林、雜質(zhì)A、雜質(zhì)B、雜質(zhì)C各約5 μg的混合溶液，作為系統(tǒng)適用性試驗(yàn)溶液。精密量取上述混合溶液100 μL，注入液相色譜儀，雜質(zhì)B、普瑞巴林、雜質(zhì)A、雜質(zhì)C依次出峰，兩色譜峰之間的分離度應(yīng)不得低于2.0，理論塔板數(shù)按普瑞巴林峰計(jì)不低于2 000。

測(cè)定法：取本品10片，研細(xì)，精密稱取細(xì)粉適量（約相當(dāng)于普瑞巴林75 mg），置于50 mL量瓶中，加甲醇45 mL，用渦旋混合器振蕩5 min，加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻。精密量取2 mL，置于10 mL量瓶中，用流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續(xù)濾液作為供試溶液。精密量取供試溶液100 μL，注入液相色譜儀，記錄色譜圖。另取普瑞巴林對(duì)照品適量，精密稱定，同法制成每1 mL中約含普瑞巴林300 μg的溶液，作為對(duì)照溶液，同法測(cè)定，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，即得。

2.1.2 方法學(xué)驗(yàn)證

供試溶液和對(duì)照溶液制備：按“2.1.1”條方法制備供試溶液和對(duì)照溶液。

陰性溶液制備：按處方比例稱取各輔料，混合均勻。精密稱取適量，按供試溶液制備方法制備陰性溶液。

專屬性考察：按“2.1.1”條色譜條件，精密吸取上述3種溶液各100 μL，分別注入液相色譜儀進(jìn)行測(cè)定。結(jié)果顯示，供試溶液主峰的保留時(shí)間與對(duì)照溶液主峰的保留時(shí)間一致，保留時(shí)間相對(duì)偏差為0.22%，而陰性樣品在此保留時(shí)間無干擾（圖1），表明方法專屬性良好。

標(biāo)準(zhǔn)曲線制備：精密稱取普瑞巴林對(duì)照品適量（約相當(dāng)于普瑞巴林50 mg），用流動(dòng)相配制成質(zhì)量濃度為500 mg?L-1溶液，再精密量取0.5、1、2、4、6、8和10 mL分別置于10 mL量瓶中，用流動(dòng)相稀釋至刻度制得質(zhì)量濃度分別為25、50、100、200、300、400和500 mg?L-1系列標(biāo)準(zhǔn)溶液，按“2.1.1”條色譜條件將上述7個(gè)溶液分別進(jìn)樣測(cè)定，以峰面積積分值（）為縱坐標(biāo)，樣品質(zhì)量濃度（）為橫坐標(biāo)繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，線性方程為：=2.9×10-3+1.07×10-2，=0.999 9。結(jié)果表明，普瑞巴林質(zhì)量濃度在25~500 mg?L-1內(nèi)線性關(guān)系良好。

精密度試驗(yàn)：平行制備6份供試溶液，分別按“2.1.1”條色譜條件進(jìn)樣檢測(cè)，測(cè)定的6份供試溶液普瑞巴林峰面積RSD值為0.65%，表明精密度良好。

穩(wěn)定性試驗(yàn)：取供試溶液，分別在0、2、4、8、16和24 h精密吸取100 μL注入液相色譜儀進(jìn)行測(cè)定，記錄峰面積，結(jié)果峰面積的RSD值為0.40%，表明樣品穩(wěn)定性良好。

空白回收試驗(yàn)：精密稱定普瑞巴林原料12、15和18 mg，分別置于50 mL量瓶中，平行制備3份，分別加入76 mg空白輔料混合均勻，加流動(dòng)相振搖溶解并稀釋至刻度，作為供試溶液。精密量取供試溶液和對(duì)照溶液依法測(cè)定，計(jì)算含量，普瑞巴林回收率為98.8%~100.8%（=9），RSD值為1.31%。

2.2 釋放曲線評(píng)價(jià)方法

取普瑞巴林胃漂浮緩釋片，照《中華人民共和國(guó)藥典》2015年版四部通則0931溶出度與釋放度測(cè)定法第一法測(cè)定釋放度，以人工胃液900 mL為釋放介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為50 r?min-1，溫度為（37.0±0.5）℃，依法操作，于1、2、4、8、12、18和24 h分別取溶液10 mL，同時(shí)補(bǔ)充相同溫度的釋放介質(zhì)10 mL。所取溶液用0.45 μm微孔濾膜濾過，作為供試溶液。精密量取上述各供試溶液及普瑞巴林對(duì)照溶液各100 μL，按“2.1.1”條色譜條件測(cè)定，記錄色譜圖，采用外標(biāo)法計(jì)算各點(diǎn)累計(jì)釋放度，繪制釋放曲線[6]。計(jì)算樣品與參比制劑2、4、8、18 h累計(jì)釋放度相似因子（2，要求＞50），2計(jì)算公式如下：

其中：R與T分別為參比和受試制劑在第時(shí)間點(diǎn)的平均累積釋放度，為測(cè)試點(diǎn)數(shù)。

2.3 漂浮性能評(píng)價(jià)方法

將普瑞巴林胃漂浮緩釋片置于(37.0±0.5) ℃的900 mL人工胃液中，轉(zhuǎn)速為50 r?min-1模擬胃蠕動(dòng)條件下觀察并記錄起漂時(shí)間及持續(xù)漂浮時(shí)間。要求起漂時(shí)間＜1 min，持續(xù)漂浮時(shí)間＞24 h。

2.4 處方篩選和優(yōu)化

采用正交試驗(yàn)篩選處方[7]，以輔料HPMC（）、PVP K30（）、MCC pH101()和NaHCO3（）的用量作為處方篩選因素，進(jìn)行4因素3水平L9(34)正交設(shè)計(jì)（表1）。按正交試驗(yàn)表處方，將普瑞巴林依次與羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素、碳酸氫鈉混合過0.3 mm 孔徑篩。加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)0.6%二氧化硅、質(zhì)量分?jǐn)?shù)0.6%硬脂酸鎂混勻，粉末直接壓片[8]，以釋放曲線（相似因子2）、漂浮性能作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，對(duì)最佳的制劑處方進(jìn)行篩選。L9(34)試驗(yàn)結(jié)果見表2、3，處方4樣品在人工胃液中原形及其體外漂浮24 h后的情況見圖2。

Table 1 The factor level table

Table 2 The orthogonal experiment table

Table 3 Analysis of variance table

Fig. 2 Observation the swelling performance of tablets

由表2結(jié)果可知，各因素對(duì)普瑞巴林釋放度的影響程度為＞＞＞，因素、因素對(duì)普瑞巴林體外釋放具有顯著性影響，通過比較各因素的均值，選定普瑞巴林胃漂浮緩釋片的最佳處方為2123。以該處方制備的胃滯留緩釋片起漂時(shí)間小于1 min，持續(xù)漂浮時(shí)間大于24 h，2=68.57，符合預(yù)定試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)。

2.5 制備工藝

按2123處方配比，將普瑞巴林依次與羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素、碳酸氫鈉混合過0.3 mm孔徑篩，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)0.6%二氧化硅、質(zhì)量分?jǐn)?shù)0.6%硬脂酸鎂混勻，干粉直接壓片，硬度控制在120~180 N，得表面光潔白色片劑，每片含普瑞巴林165 mg。

2.6 驗(yàn)證試驗(yàn)

為了進(jìn)一步驗(yàn)證上述輔料配比和制備工藝的可行性和穩(wěn)定性，按“2.5”條處方工藝制備3批樣品，進(jìn)行驗(yàn)證試驗(yàn)，對(duì)3批次樣品進(jìn)行質(zhì)量分析。

2.6.1 漂浮性能確認(rèn)

按“2.3”條漂浮性能評(píng)價(jià)方法測(cè)定樣品漂浮性能。結(jié)果3批次樣品起漂時(shí)間分別為22、25和22 s，持續(xù)漂浮時(shí)間均＞24 h。表明優(yōu)化處方制得的普瑞巴林胃漂浮緩釋片漂浮性能良好。

2.6.2 含量測(cè)定

按“2.1.1”條含量測(cè)定法檢測(cè)樣品含量。結(jié)果3批次樣品含量質(zhì)量分?jǐn)?shù)分別為101.2%、101.4%和99.7%，RSD為0.92%，參比制劑含量質(zhì)量分?jǐn)?shù)為98.9%。表明優(yōu)化處方制得的普瑞巴林胃漂浮緩釋片含量穩(wěn)定、重現(xiàn)性好，且與參比制劑的含量相當(dāng)。

2.6.3 有關(guān)物質(zhì)測(cè)定

取“2.1.1”條下研細(xì)藥粉，精密稱定（約相當(dāng)于普瑞巴林200 mg），置于50 mL量瓶中，加甲醇45 mL，用旋渦混合儀振蕩5 min，加流動(dòng)相稀釋至刻度。精密量取6 mL，置于10 mL量瓶中，用流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，濾過作為供試溶液。另取普瑞巴林對(duì)照品、雜質(zhì)A對(duì)照品、雜質(zhì)B對(duì)照品和雜質(zhì)C對(duì)照品適量，用流動(dòng)相溶解并稀釋成每1 mL約含普瑞巴林、雜質(zhì)A、雜質(zhì)B、雜質(zhì)C各5 μg的混合溶液，作為對(duì)照溶液。按“2.1.1”條色譜條件，精密量取供試溶液及對(duì)照溶液各100 μL，注入液相色譜儀測(cè)定峰面積，以外標(biāo)法計(jì)算。自制樣品雜質(zhì)A、B未檢出，雜質(zhì)C的含量質(zhì)量分?jǐn)?shù)分別為0.014%、0.016%和0.010%，總雜質(zhì)的質(zhì)量分?jǐn)?shù)分別為0.014%、0.016%和0.010%；參比制劑雜質(zhì)A、B未檢出，雜質(zhì)C的含量質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.012%，總雜質(zhì)的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.012%。表明優(yōu)化處方制得的普瑞巴林胃漂浮緩釋片雜質(zhì)含量穩(wěn)定、重現(xiàn)性好，與參比制劑的雜質(zhì)水平相當(dāng)。

2.6.4 釋放度測(cè)定

取3批驗(yàn)證試驗(yàn)樣品，按“2.2”條釋放曲線評(píng)價(jià)方法，測(cè)定各點(diǎn)累計(jì)釋放度，計(jì)算2因子，繪制釋放曲線。結(jié)果見表4，釋放曲線見圖3。

Table 4 The cumulative release rate of sample at different time

Fig. 3 The release profiles of pregabalin gastric floating sustained-release tablets

試驗(yàn)結(jié)果表明，研制樣品與參比制劑2、4、8、18 h釋放度2值均＞50。普瑞巴林胃漂浮緩釋片在24 h內(nèi)緩慢釋放，達(dá)到緩釋長(zhǎng)效的目的，優(yōu)化處方制得的普瑞巴林胃漂浮緩釋片與參比制劑釋放度相似。

3 討論

a. 胃內(nèi)滯留型制劑主要根據(jù)流體動(dòng)力學(xué)平衡原理，將藥物與一種或多種親水性凝膠及其他輔料混合制成親水凝膠緩釋片[9]，并使密度＜1 g?cm-3，使制劑在胃內(nèi)漂浮以延長(zhǎng)藥物在胃內(nèi)滯留時(shí)間，從而提高藥物的治療效果，劑型制備成功的關(guān)鍵在于輔料的選擇。

b. 本研究以HPMC為骨架材料[10]，其黏度的選擇對(duì)漂浮性能和藥物的釋放有很大影響；高黏度材料的水化速率低于低黏度材料，且密度小，膨脹體積松大，漂浮性能好。處方中的PVP K30為親水凝膠骨架的致孔劑，可以在骨架中形成親水孔道，在凝膠層體積逐漸增大的情況下，加快藥物的釋放速度，通過控制PVP K30用量可以起到協(xié)同控制藥物釋放速率的作用。單用親水性凝膠材料有時(shí)達(dá)不到理想的漂浮效果，為提高藥物的漂浮性能，通?？商砑用芏容^小的微晶纖維素，在起到協(xié)助維持藥片漂浮的同時(shí)，還可使藥物緩釋。處方中NaHCO3為發(fā)泡劑，遇酸性成分后，產(chǎn)生大量氣泡，可加快藥片起漂。

c. 壓制片劑時(shí)的壓力大小對(duì)片劑的外觀、漂浮情況及釋放度均有影響。壓力大小可改變骨架片密度使孔隙率和孔道率發(fā)生變化，影響藥物釋放，壓力越大片劑內(nèi)部的孔隙率就越小，水分進(jìn)入片劑的時(shí)間就越長(zhǎng)。

d. 胃漂浮型緩釋片在制備時(shí)，建議綜合考慮影響制劑成型工藝的各個(gè)因素，通過優(yōu)化輔料種類、輔料用量及制劑工藝參數(shù)，方能獲得制劑學(xué)性質(zhì)適宜的制劑。

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Preparation of pregabalin gastric floating sustained-release tablets

ZHAI Xiaochun1, 2，GU Yongjun1*

(1.,610041,; 2..,.,610071,）

ObjectiveThe aim of this study is to optimize the formulation of pregabalin gastric floating sustained-release tablets. Methods Pregabalin gastric floating sustained-release tablets were prepared by direct compression technology. The orthogonal experimental design (L9(34)) was used to evaluate the effects of the excipients including hydroxypropylmethylcellose (HPMC), polyvinyl pyrrolidone (PVP), microcrystalline cellulose (MCC) and sodium bicarbonate on the floating behaviors and the release profiles of tablets, and to optimize the formula．Results The optimal pregabalin gastric floating sustained-release tablets began to float in less than 1 min and could keep floating for more than 24 h．Conclusion The pregabalin gastric floating sustained-release tablets with controllable quality are successfully prepared by the simple process.

Pharmaceutics;floating tablets; orthogonal experimental design; pregabalin; preparation process; concentration determination

(本篇責(zé)任編輯：趙桂芝)

（2017）03–0067–08

10.14146/j.cnki.cjp.2017.03.003

R94

A

2016-03-25

翟小春(1985-), 男(漢族), 江西宜春人,工程師，碩士研究生, E-mail zhaixiaochun112@163.com;

辜勇軍(1984-), 男(漢族),四川眉山人，工程師，碩士, 主要從事新藥研究與開發(fā), Tel. 028-66537322, E-mail guyongjun119@sina.com。