邁克爾·斯金納

譯/晨飛

現(xiàn)代生物學(xué)的統(tǒng)一主題大體上建立在查爾斯·達(dá)爾文的進(jìn)化論上，即自然選擇的過程。自然會選擇最健康、適應(yīng)力最強(qiáng)的生物體，讓它們繁殖、生存。這個過程也被稱為適應(yīng)，很可能有助于個體生存的性狀被當(dāng)作自適性狀。隨著生物體變化，新變體茁壯成長，物種出現(xiàn)、進(jìn)化。19世紀(jì)50年代，達(dá)爾文描述了自然選擇的這種機(jī)制，當(dāng)時人們還不了解潛在的分子機(jī)制。但是，在過去的一個世紀(jì)，遺傳學(xué)和分子生物學(xué)的發(fā)展勾畫出一個現(xiàn)代版的新達(dá)爾文進(jìn)化學(xué)說：基因序列任意突變，具有特定序列的生物體最能適應(yīng)環(huán)境，繼而繁殖并勝出。它們在環(huán)境發(fā)生變化、進(jìn)化機(jī)

制再次生發(fā)之前最適應(yīng)自己的那塊地盤。

可是，對于進(jìn)化的這種解釋原來并不完整，其他分子機(jī)制在物種進(jìn)化中也扮演著一定的角色。達(dá)爾文的學(xué)說存在一個問題，即：種族的確進(jìn)化出更具適應(yīng)能力的性狀（生物學(xué)家稱其為表型），基因序列任意突變的速度太慢，無法解釋已觀察到的許多變化。科學(xué)家很清楚這個問題，提出各種不同的遺傳機(jī)制作為補(bǔ)充，這里只舉兩例：遺傳漂變，即小群體的個體發(fā)生劇烈變化;或異位顯性，即一組基因抑制另一組基因。

然而，即使有這樣的機(jī)制在起作用，像人類這樣的復(fù)雜有機(jī)體的基因突變率也比一些性狀——從調(diào)節(jié)新陳代謝到抵抗疾病——的變化頻率要慢很多，僅僅通過經(jīng)典遺傳學(xué)和新達(dá)爾文學(xué)說仍舊難以解釋性狀多樣化的迅速出現(xiàn)。引用著名進(jìn)化生物學(xué)家喬納森.B.L·巴德意譯T.S·艾略特的詩句來說，就是“在表型和基因型之間落下陰影”。

達(dá)爾文學(xué)說的問題超出了進(jìn)化科學(xué)，進(jìn)入生物學(xué)的其他領(lǐng)域和生物醫(yī)學(xué)。例如，如果基因遺傳決定我們的特性，那么具有相同基因的雙胞胎為什么會得不同的疾??？為什么患多種特殊疾病的人只有少數(shù)（經(jīng)常不到1%）具有共同的基因突變？如果突變率隨意、穩(wěn)定，那么為什么許多疾病在一二十年間頻率就增長了10倍？為什么幾百種環(huán)境污染物能夠改變疾病攻擊，而不能改變基因序列？在進(jìn)化論和生物醫(yī)學(xué)里，表型性狀離異率比遺傳變化和突變快得多，又是為什么呢？

部分解釋可以從讓-巴普蒂斯特·拉馬克的一些概念里找到。拉馬克提出這些概念之后50年，達(dá)爾文才發(fā)表了他的著作。拉馬克的學(xué)說早已被扔到了科學(xué)的垃圾箱里。拉馬克認(rèn)為，“環(huán)境能夠直接改變性狀，然后遺傳給未來若干代”等。拉馬克當(dāng)年是位于巴黎的國家自然歷史博物館無脊椎動物學(xué)教授，18世紀(jì)晚期至19世紀(jì)早期研究包括昆蟲和蠕蟲在內(nèi)的生物體。他把“生物學(xué)”和“無脊椎動物”這些名詞引入科學(xué)詞匯，撰寫了關(guān)于生物學(xué)、無脊椎動物和進(jìn)化論等的著作。盡管有這樣重要的學(xué)術(shù)生涯，拉馬克卻以他褻瀆性的進(jìn)化觀念跟許多同時代的人以及歷史上200多年的科學(xué)家相對抗。

最先，人們可能將他視為一名異教徒（但是在現(xiàn)代這是科學(xué)正統(tǒng)），尤其是當(dāng)時達(dá)爾文不可批評的進(jìn)化論，使得他的名字成了人們的笑柄。然而，在結(jié)束自己的職業(yè)時，達(dá)爾文終于醒悟：即使沒有分子生物學(xué)的發(fā)現(xiàn)，他仍然能夠看到隨意變化沒有迅速到足以充分支持他的學(xué)說。＼

問題在這里：如果不只是自然選擇在對基因突變起作用，那么是什么分子力產(chǎn)生自然選擇所需的那一整套不同性狀，以便完成這項工作呢？在達(dá)爾文提出他的學(xué)說將近一個世紀(jì)之后的1953年，詹姆斯·沃森和弗朗西斯·克里克正在試圖揭開DNA和雙螺旋之謎，這時出現(xiàn)了一條線索。那一年，愛丁堡大學(xué)的發(fā)育生物學(xué)家康拉德·瓦丁頓報告，果蠅在胚胎發(fā)育期間受到外界化學(xué)刺

激或溫度變化時可能促使它發(fā)育出不同的翼結(jié)構(gòu)，并且被它的后代一路遺傳下去。瓦丁頓杜撰了一個現(xiàn)代術(shù)語“表觀遺傳學(xué)”來描述這種迅速變化的現(xiàn)象。顯然，在沃森和克里克還沒有揭示出DNA結(jié)構(gòu)的時候，瓦丁頓已經(jīng)認(rèn)識到他的發(fā)現(xiàn)對進(jìn)化論將產(chǎn)生潛在的影響：果蠅翼的一代變化支持異教徒拉馬克的獨到見解。看來環(huán)境能夠直接影響性狀。

生物學(xué)的規(guī)則絕不會是一個“僅遺傳過程”，也不是一個“僅表觀遺傳的過程”。兩者要完全結(jié)合。

瓦丁頓雖然描述了表觀遺傳的一般作用，但是他對分子元素或機(jī)制的了解并不比拉馬克和達(dá)爾文多。但是，分子生物學(xué)越是解碼生命機(jī)制，瓦丁頓的概念——還有拉馬克的概念——就越能講得通。雖然絕大多數(shù)環(huán)境因子不能直接改變DNA 的分子序列，但是的確控制著一批表觀遺傳機(jī)制，調(diào)節(jié)DNA的功能（將基因表達(dá)上調(diào)或下調(diào)），或命令我們的基因產(chǎn)品——蛋白質(zhì)——在細(xì)胞里如何表達(dá)。

今天，這就是表觀遺傳學(xué)的精確定義：不管DNA序列本身，調(diào)節(jié)DNA 功能以及基因開關(guān)的分子因子。表觀遺傳有若干個分子過程極大地影響基因組活動，而無須改變基因本身的DNA序列。

最常見的此類過程之一是“DNA甲基化”：被稱為甲基原子團(tuán)（由甲烷組成）的分子成分依附于DNA，將基因打開或關(guān)閉，調(diào)節(jié)基因表達(dá)的水平。研究顯示，諸如溫度或情緒壓力之類的環(huán)境因子可以改變DNA的甲基化，這些變化可以永久進(jìn)入程序并一代代地遺傳下去。這個過程就叫作表觀基因代際遺傳。

最近幾年發(fā)現(xiàn)的另一個重要的表觀基因過程是“組蛋白修飾”。組蛋白是依附并改變DNA結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)，但DNA可以反過來把組蛋白繞起來，就像一串珠子那樣。DNA與組蛋白的結(jié)合被稱為“染色質(zhì)結(jié)構(gòu)”。染色質(zhì)結(jié)構(gòu)中回應(yīng)環(huán)境壓力的螺旋、圈環(huán)和扭曲也能永久改變基因表達(dá)。

最近，研究人員記錄了“RNA甲基化”，甲基原子團(tuán)依附于遺傳輔助分子，在此過程中改變基因表達(dá)以及其后代代相傳的蛋白質(zhì)生產(chǎn)。同樣，所謂“非編碼RNA”的活動捆綁于RNA小分子、RNA和蛋白質(zhì)，也獨立于DNA序列改變基因表達(dá)。

所有這些表觀基因機(jī)制都很關(guān)鍵，在分子調(diào)節(jié)DNA功能中起到獨一無二的作用。如此看來，生物學(xué)的規(guī)則絕不會是一個“僅遺傳過程”，也不是一個“僅表觀遺傳的過程”。相反，表觀遺傳學(xué)過程與遺傳學(xué)完全結(jié)合。無此即無彼。

要想讓表觀遺傳對進(jìn)化論產(chǎn)生重大影響，它的變化必須被后代遺傳，就像DNA序列和基因突變一樣。可是，表觀基因遺傳并不遵守許多適用于經(jīng)典遺傳學(xué)和新達(dá)爾文進(jìn)化論的孟德爾法則。這些法則將基因序列和基因功能離散，像粒子一樣;在繁殖時，每個母體的“粒子”與另一母體相匹配的一對任意結(jié)合，產(chǎn)生一個新的基因序列和新的遺傳性狀表達(dá)。

相比之下，表觀基因代際遺傳是在生殖細(xì)胞系（精子或卵子）代際傳輸表觀遺傳信息時發(fā)生，即使沒有環(huán)境暴露的持續(xù)直接影響也可以。環(huán)境壓力和暴露在生殖細(xì)胞系發(fā)育期間的影響尤其大。的確，關(guān)鍵時期環(huán)境暴露能夠通過DNA甲基化、組蛋白修飾和非編碼RNA的改變引發(fā)永久性表觀基因變化。

我在華盛頓州立大學(xué)的項目組于2000年辨認(rèn)出的這種非基因形式的遺傳證據(jù)很具說服力。我們研究小組的發(fā)現(xiàn)刊登在2005年的《科學(xué)》雜志上。我們的發(fā)現(xiàn)表明，在沒有任何持續(xù)暴露的情況下，環(huán)境化學(xué)物能夠促使老鼠三代甚至更久的疾病遺傳。在過去的10年里，許多實驗室用不同的物種進(jìn)一步觀察記錄了這種現(xiàn)象。例如，聯(lián)合王國南安普頓大學(xué)的格雷厄姆·伯奇及其團(tuán)隊報告，如果營養(yǎng)過剩，會造成老鼠三代及以上表觀基因誘發(fā)的代謝異常。

美國得克薩斯大學(xué)奧斯汀分校的西本松及其同事發(fā)現(xiàn)，干旱及溫度變化可引發(fā)植物表觀基因變化，導(dǎo)致其若干代生長和開花性狀變化。最近的一些研究表明，環(huán)境壓力能促使遺傳給后代并誘發(fā)后代病變的表觀基因變化。加拿大萊斯布里奇大學(xué)的格林德·麥茨及其同事的一項最新研究證明，抑制懷孕的老鼠或者強(qiáng)迫其游泳，會產(chǎn)生表觀基因損傷，危及新生幼鼠。這種祖先壓力也促使被暴露妊娠期的雌性第三代表觀基因代際畸形遺傳?？梢钥吹剑壳暗膸醉椦芯慷贾С汁h(huán)境壓力在促成表觀基因代際疾病遺傳中起作用的觀點。

據(jù)觀察，環(huán)境引發(fā)植物、昆蟲、魚類、鳥類、嚙齒類、豬和人類表觀基因代際遺傳。因此，

這是一種高度保守的現(xiàn)象。研究表明，表型性狀變異和疾病的表觀基因代際遺傳在多數(shù)生物體上至少跨越10代，多數(shù)廣泛研究針對幾百代的植物。這里僅舉一例植物。熱引發(fā)的開花性狀是18世紀(jì)由卡爾·林奈首次觀察到的，后來發(fā)現(xiàn)是因為初期植物的DNA甲基化改變引起的，并持續(xù)了100代。營養(yǎng)變化改變的蠕蟲性狀可以傳播5 0多代。我們發(fā)現(xiàn)，對壽命較長的哺乳動物來說，毒劑引發(fā)的異常性狀傳播近10代。在大多數(shù)這些研究中，代際性狀不退化，而是持續(xù)。就連瓦丁頓的

果蠅實驗也傳播了16代，被改變的性狀直至今天還存在。

新拉馬克概念與新達(dá)爾文概念相結(jié)合，成為一種統(tǒng)一理論，為研究進(jìn)化機(jī)制提供了更加有效的分子基礎(chǔ)。

正如拉馬克認(rèn)為的那樣，環(huán)境的變化的確改變了我們的生理習(xí)性。即使沒有持續(xù)暴露，被改變的生理習(xí)性（表達(dá)為性狀或表現(xiàn)在疾病的形式上）也從一代傳給下一代。

環(huán)境在進(jìn)化方面起著非常重要的作用。在達(dá)爾文學(xué)說的意義上，環(huán)境決定著哪些個體和物種會在自然選擇的無情機(jī)制中生存下去。但是大量環(huán)境因子也能通過表觀基因手段更直接地影響進(jìn)化和生理特性：性狀能夠通過接觸溫度和光來轉(zhuǎn)移或回應(yīng)高脂肪或熱限制飲食等營養(yǎng)參數(shù)，植物中的許多化學(xué)物或毒素也能影響表型變異及健康。

我們的研究有一項是關(guān)于環(huán)境化學(xué)物接觸對性狀變異和疾病的影響。研究中，我們著手調(diào)查一種環(huán)境毒劑——乙烯菌核利（農(nóng)利靈，當(dāng)今農(nóng)業(yè)最常用的殺菌劑） ——的能力。首先，我們讓懷孕的老鼠短暫接觸殺菌劑;然后，在沒有持續(xù)接觸的情況下，讓老鼠繁殖至第三代。我們觀察到，該血統(tǒng)幾乎所有雄性的精子數(shù)量減少，活力下降，還有連帶的、隨著年齡增大而發(fā)生不孕的現(xiàn)象。我們發(fā)現(xiàn)，不直接接觸殺菌劑的三代雄性和雌性產(chǎn)生其他各種疾病，包括睪丸、卵巢、腎、前列腺、乳腺和大腦的畸形和異常。精子里相應(yīng)的表觀基因變化涉及DNA甲基化和非編碼RNA表達(dá)的變化。

我們的研究表明，祖先接觸毒劑農(nóng)利靈可影響到動物相同血統(tǒng)三代的性選擇（雌雄淘汰）。自從達(dá)爾文首次提出他的學(xué)說以來，性選擇（又稱為擇偶偏好）被視為進(jìn)化的一大動力，通過允許其他雌幼鼠選擇被暴露或未被暴露的雄性進(jìn)行評估。壓倒多數(shù)的雌鼠挑選了缺乏代際表觀基因變化和祖先未被暴露的雄性?？傊?，暴露于殺菌劑永久性地改變了后代的精子表觀基因;反過來，這導(dǎo)致了性選擇特點的遺傳，降低了基因可能在更大群體中傳播的頻率，直接影響微觀進(jìn)化規(guī)模的演變。

在最新的另一項研究中，我們調(diào)查了宏觀進(jìn)化規(guī)模上的演變——物種形成。物種形成的一個經(jīng)典例子是加拉帕戈斯群島上的達(dá)爾文雀。從一個種傳播出來的一群雀成為不同大小的16個種，各自有其不同性狀，比如說變化了的喙結(jié)構(gòu)。我們的小組及合作者著手調(diào)查其中5種的DNA。我們注意到一個種群到另一個種群的DNA序列突變，但是其DNA 甲基化（表觀突變）的表觀基因變化數(shù)量更大，且與種群間的系統(tǒng)發(fā)生（系譜）距離更加相關(guān)。雖然進(jìn)化領(lǐng)域目前集中于新達(dá)爾文遺

傳概念，但是我們的發(fā)現(xiàn)表明，表觀遺傳學(xué)在物種形成和達(dá)爾文雀的演變中也有作用。

進(jìn)化中的表觀基因作用得到越來越多的證據(jù)支持。一項有趣的研究比較了尼安德特人和人類的DNA，其遺傳差異比表觀基因差異顯然要小，這其中涉及基因組中DNA甲基化的變化。簡言之，新拉馬克概念與新達(dá)爾文概念相結(jié)合，成為一種統(tǒng)一理論，為研究進(jìn)化機(jī)制提供了更加有效的分子基礎(chǔ)。

新達(dá)爾文機(jī)制和新拉馬克機(jī)制共同驅(qū)動進(jìn)化，它們似乎相互交錯。的確是這樣。因為環(huán)境表觀遺傳機(jī)制能夠增強(qiáng)一個群體的性狀變異，賦予自然選擇比其他群體增強(qiáng)了適應(yīng)性狀。在經(jīng)典的新達(dá)爾文進(jìn)化學(xué)說中，基因突變和基因變異是造成變異的主要分子機(jī)制。將直接影響性狀變異的環(huán)境表觀遺傳加入這些機(jī)制，就能增強(qiáng)環(huán)境協(xié)調(diào)自然選擇和進(jìn)化的能力。

我們實驗室考慮的另一個關(guān)鍵因素是表觀遺傳改變基因組穩(wěn)定性的能力，它可以引發(fā)癌癥生物學(xué)中觀察到的一類基因突變。我們這里發(fā)現(xiàn)的基因突變包括后代的拷貝數(shù)變異（重復(fù)DNA短序列）和點突變（DNA序列中單核苷酸的變化）?，F(xiàn)已知幾乎所有種類的基因突變都有前體表觀基因變化增加產(chǎn)生那種突變的敏感性。我們觀察到，第一代直接環(huán)境暴露產(chǎn)生表觀基因變化而沒有基因突變，但是從代際角度來看增加了基因突變。環(huán)境表觀遺傳能夠促進(jìn)性狀變異和突變，它也加速了進(jìn)化機(jī)制，從其方式上看，光有達(dá)爾文的機(jī)制還不行。

有許多人懷疑統(tǒng)一進(jìn)化論，尤其是基于影響了生物科學(xué)100多年的基因決定論范式產(chǎn)生的懷疑。基因決定論把DNA視為生物學(xué)的基本構(gòu)件，將基因序列視為終極分子控制。

也許遺傳決定論的重要標(biāo)志是人類基因組的排序，為基因居于首位提供終極證據(jù)。據(jù)預(yù)測，全組基因關(guān)聯(lián)研究將為生命的正?，F(xiàn)象和非正?，F(xiàn)象提供生物學(xué)標(biāo)志，并揭示疾病的基礎(chǔ)。但在排序之后，基因決定論的重大預(yù)測——大多數(shù)人類生物機(jī)制和疾病能夠通過遺傳學(xué)的鏡頭得到解釋——沒有得到證實。

接受了遺傳學(xué)教育的科學(xué)家和公眾一代又一代，但是沒有多少人接觸過表觀遺傳學(xué)這個相對新的科學(xué)。事實上，將表觀遺傳學(xué)納入生物學(xué)的分子元素和進(jìn)化學(xué)說是遭到反對的。沃森在發(fā)現(xiàn)DNA結(jié)構(gòu)中發(fā)揮了他的作用，弗朗西斯·柯林斯在人類基因組排序中發(fā)揮了他的重大作用（他是美國國立衛(wèi)生研究院的院長），這兩位都曾嚴(yán)重懷疑表觀遺傳學(xué)的重要性，但是現(xiàn)在持更加積極的支持態(tài)度?；驔Q定論延續(xù)了100年以后，范式轉(zhuǎn)移受到強(qiáng)烈抵抗不足為奇。

托馬斯·庫恩提出，當(dāng)目前的范式表現(xiàn)出異常時，就需要考慮新的科學(xué)——科學(xué)革命因此誕生。

在我提出統(tǒng)一進(jìn)化論一個月后，我的觀點發(fā)表在2015年的《基因組生物學(xué)與進(jìn)化學(xué)說》上。新西蘭梅西大學(xué)的大衛(wèi)·佩尼認(rèn)為，表觀遺傳機(jī)制在很大程度上是遺傳學(xué)的一個祖先特征，純粹是遺傳學(xué)的一個組成部分。其他最新論著，包括澳大利亞拉籌伯大學(xué)艾瑪·懷特洛發(fā)表的一篇，對拉馬克哺乳動物表觀基因遺傳的概念提出了不同的看法。

盡管產(chǎn)生了這些阻力，我還是深信我們已經(jīng)到了范式轉(zhuǎn)移的那個點。接受表觀遺傳學(xué)在進(jìn)化學(xué)說中扮演的角色并不顛覆遺傳科學(xué)，擁護(hù)新拉馬克觀念并沒有向經(jīng)典的新達(dá)爾文學(xué)說提出挑戰(zhàn)。被接受的科學(xué)至關(guān)重要、精確，但也是一個更大的、更具細(xì)微差別的故事的一部分，它擴(kuò)展了我們的理解視野，把我們所有的觀察變成一個緊密結(jié)合的統(tǒng)一體。統(tǒng)一理論解釋了環(huán)境如何直接影響表型變異，又如何直接促進(jìn)自然選擇。

隨著越來越多的進(jìn)化生物學(xué)者對表觀遺傳功能發(fā)生興趣，現(xiàn)在已經(jīng)有數(shù)學(xué)模型將遺傳學(xué)與表觀遺傳學(xué)聯(lián)合成一個系統(tǒng)，這項研究工作初見成效：將表觀遺傳視為另外一種分子機(jī)制有助于我們理解遺傳漂變;基因同化（回應(yīng)環(huán)境所產(chǎn)生的性狀最終在基因里編碼）;甚至還有中性進(jìn)化學(xué)說，通過中性進(jìn)化的多數(shù)變化不是對自然選擇的反應(yīng)，而是偶然發(fā)生的。新模型為生物學(xué)家的觀察提供了擴(kuò)展的分子機(jī)制，為一般進(jìn)化學(xué)說繪制了一個更深層次、具有更多細(xì)微區(qū)別和更加精確

的路線圖。

將這些發(fā)現(xiàn)結(jié)合起來就要求我們搬出基因決定論這個舊標(biāo)準(zhǔn)以便發(fā)現(xiàn)缺口。正如托馬斯·庫恩于1962年提出的，當(dāng)目前的范式表現(xiàn)出異常時，就需要考慮新的科學(xué)，科學(xué)革命也因此誕生。

統(tǒng)一進(jìn)化論應(yīng)該聯(lián)合新拉馬克學(xué)說和新達(dá)爾文學(xué)說，以便理解環(huán)境如何影響進(jìn)化。拉馬克200多年前做出的貢獻(xiàn)不能因為達(dá)爾文而打折扣，相反，應(yīng)該將兩者結(jié)合起來形成一個更具影響力和遠(yuǎn)見的理論。同樣，遺傳學(xué)和表觀遺傳學(xué)不應(yīng)被視為兩個相互沖突的領(lǐng)域，相反，兩者應(yīng)該聯(lián)合起來，為解釋生命的控制機(jī)制提供更為全面的分子因子。