方統(tǒng)念，王清海，趙麗蕓，王同漢，劉秋江，何達(dá)文

(廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬廣東省第二中醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，廣州 510095)

中西醫(yī)聯(lián)合用藥方案強化膿毒癥心肌損傷保護(hù)的效果研究

方統(tǒng)念，王清海，趙麗蕓，王同漢，劉秋江，何達(dá)文

(廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬廣東省第二中醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，廣州 510095)

目的 觀察烏司他丁聯(lián)合加味參附顆粒對膿毒癥心肌損傷的保護(hù)作用。方法 入選的98例膿毒癥伴心肌損傷患者均接受膿毒癥集束化治療，對照組加用烏司他丁，觀察組在對照組基礎(chǔ)上再加用加味參附顆粒。結(jié)果 與治療前比較，治療后兩組患者的4項心肌損傷標(biāo)記物指標(biāo)[肌鈣蛋白I(cTnI)、B型腦鈉肽(BNP)、乳酸脫氫酶(LD)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)]水平均明顯降低(P<0.01)，其中觀察組降低程度更大，治療后組間比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)；治療后兩組患者的血流動力學(xué)指標(biāo)中，心臟指數(shù)(CI)、每搏量指數(shù)(SVI)、全心舒張期末容積指數(shù)(GEDVI)均明顯升高(P<0.01)，HR均明顯降低(P<0.01)，且觀察組各指標(biāo)水平改變程度較對照組明顯更大，治療后組間比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)；治療后兩組患者的腫瘤壞死因子α(TNF-α)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、白細(xì)胞介素6(IL-6)水平均明顯降低(P<0.01)，其中觀察組降低程度更大，治療后組間比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)；兩組患者的急性生理與慢性健康狀況評分系統(tǒng)(APACHEⅡ)評分均較治療前明顯降低(P<0.01)，觀察組多器官功能障礙綜合征MODS發(fā)生率較治療前明顯降低(P<0.05)。結(jié)論 烏司他丁聯(lián)合加味參附顆粒對膿毒癥心肌損傷具有協(xié)同保護(hù)作用。

膿毒癥；心肌損傷；加味參附顆粒；烏司他丁

目前，膿毒癥已成為導(dǎo)致重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)患者死亡的主要疾病類型之一[1-2]。心肌損傷是膿毒癥的常見并發(fā)癥，同時也是影響膿毒癥病情轉(zhuǎn)歸的重要影響因素。相關(guān)研究顯示，心肌損傷在膿毒癥患者中的發(fā)生率約為50%[3-4]，這部分患者病情往往更加兇險，病死率可由未合并心肌損傷情況下的20%升高到70%～90%，預(yù)后嚴(yán)重不良[5-6]。及時逆轉(zhuǎn)或緩解心肌損傷程度對改善膿毒癥患者預(yù)后非常關(guān)鍵。烏司他丁是一種蛋白酶抑制劑，近年來已有多項研究資料對其在心肌損傷方面的保護(hù)作用進(jìn)行了揭示，但還需要進(jìn)一步研究。與此同時，隨著祖國醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展與進(jìn)步，中醫(yī)藥在本疾病領(lǐng)域愈發(fā)彰顯其特殊作用。加味參附顆粒為本院王清海教授多年潛心研究的一種中藥復(fù)方制劑，既往臨床應(yīng)用表明，其在抑制心室重構(gòu)，改善心功能、提升血壓及提高射血分?jǐn)?shù)等方面均有明顯作用[7-8]。本院于近4年內(nèi)開展了應(yīng)用烏司他丁聯(lián)合加味參附顆粒治療膿毒癥心肌損傷的前瞻性研究，旨在探索該聯(lián)合用藥方案對膿毒癥心肌損傷的保護(hù)作用，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院ICU于2013年6月至2016年7月收治的98例膿毒癥合并心肌損傷患者作為本研究對象，所有對象膿毒癥診斷均符合2012年膿毒血癥治療指南所提出的診斷準(zhǔn)[9]，且反映心肌損傷的核心標(biāo)記物肌鈣蛋白I(cTnI)均高于正常參考值，急性生理與慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅱ(APACHEⅡ)評分大于或等于25分。其中男56例，女42例；年齡23～78歲，平均(60.6±9.4)歲；基礎(chǔ)病因包括：急性重癥胰腺炎45例，重癥肺炎32例，多發(fā)傷10例，燒傷6例，其他5例。將98例患者按治療方法的不同分為觀察組(52例)與對照組(46例)，兩組患者的基線資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具可比性，見表1。

納入標(biāo)準(zhǔn)如下。除符合診斷標(biāo)準(zhǔn)外，其他還包括：(1)表現(xiàn)為發(fā)熱、心率(HR)升高、呼吸變急促及白細(xì)胞(>12×109/L)明顯升高等臨床癥狀；(2)cTnI與B型腦鈉肽(BNP)水平明顯升高；(3)心電圖和(或)超聲心動圖發(fā)生異常改變；(4)簽署知情同意書并經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)如下：(1)具擴(kuò)張型性心肌病、肥厚型心肌病、限制性心肌病等病史者；(2)合并有腫瘤、結(jié)締組織疾病及自身免疫系統(tǒng)疾病者；(3)本次治療前7 d內(nèi)發(fā)生過胸部創(chuàng)傷或接受過心肺復(fù)蘇、直流電復(fù)律、除顫、冠狀動脈支架植入術(shù)及冠脈搭橋術(shù)者；(4)對本次治療相關(guān)藥物過敏者；(5)治療時間或生存時間小于7 d者。

表1 兩組患者的基線資料比較

1.2 方法

1.2.1 對照組患者在密切監(jiān)測各重要臟器功能的同時予以膿毒癥的集束化治療[10]，主要包括讓患者適當(dāng)吸氧，予禁食、胃腸減壓、抗炎、抑酸、維持水電解質(zhì)與酸堿平衡及營養(yǎng)支持治療等；另采用烏司他丁(廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20040506)20萬U靜脈滴注，每8小時1次。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用加味參附顆粒(由紅參，熟附子，茯苓，田七，麥冬，葶藶子等藥物組成，本院院內(nèi)制劑，批號20130402)治療，以100 mL溫水稀釋后沖服(留置胃管患者則鼻飼注入)，2次/天，于早晚各服用1次，1包/次。兩組患者均在連續(xù)治療7 d后評價治療效果。

1.2.2 觀察指標(biāo) (1)心肌損傷標(biāo)記物：除cTnI與BNP外，還包括乳酸脫氫酶(LD)與肌酸激酶同工酶(CK-MB)。其中，cTnI、LD、CK-MB采用Olympus AU5400生化儀(日本)進(jìn)行檢測，BNP采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)測定；(2)血流動力學(xué)指標(biāo)：主要包括心臟指數(shù)(CI)、每搏量指數(shù)(SVI)、全心舒張期末容積指數(shù)(GEDVI)及HR，以上指標(biāo)在股動脈置管后采用PICCO監(jiān)測儀進(jìn)行測定；(3)血清炎性因子：包括腫瘤壞死因子α(TNF-α)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)與白細(xì)胞介素-6(IL-6)，其中，TNF-α與IL-6采用ELISA法測定，hs-CRP采用免疫透射比濁法(ITA)測定；(4)APACHEⅡ評分與多器官功能障礙綜合征(MODS)的發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者治療前后的心肌損傷標(biāo)記物檢測結(jié)果比較 與治療前比較，治療后兩組患者cTnI、BNP、LD、CK-MB 4項指標(biāo)均明顯降低(P<0.01)，其中觀察組降低程度更大，治療后組間比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，見表2。

2.2 兩組患者治療前后的血流動力學(xué)指標(biāo)檢測結(jié)果比較 與治療前比較，治療后兩組患者CI、SVI、GEDVI均明顯升高(P<0.01)，HR均明顯降低(P<0.01)，且觀察組各指標(biāo)水平改變程度較對照組明顯更大，治療后組間比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，見表3。

2.3 兩組患者治療前后的血清炎性因子檢測結(jié)果比較 與治療前比較，治療后兩組患者TNF-α、hs-CRP、IL-6均明顯降低(P<0.01)，其中觀察組降低程度更大，治療后組間比較均差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，見表4。

2.4 兩組患者治療前后的APACHEⅡ評分與MODS發(fā)生率比較 與治療前比較，兩組患者的APACHEⅡ評分均較治療前明顯降低(P<0.01)，其中觀察組降低程度更大，治療后組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，治療后觀察組MODS發(fā)生率較治療前明顯降低(P<0.05)，對照組也有所降低，但與治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表5。

表2 兩組患者治療前后的心肌損傷標(biāo)記物檢測結(jié)果比較

a:P<0.01，與治療前比較。

表3 兩組患者治療前后的血流動力學(xué)指標(biāo)檢測結(jié)果比較

a:P<0.01，與治療前比較。

表4 兩組患者治療前后的血清炎性因子檢測結(jié)果比較

a:P<0.01，與治療前比較。

表5 兩組患者治療前后的APACHEⅡ評分與MODS發(fā)生率比較

a:P<0.01，b:P<0.05，與治療前比較。

3 討 論

膿毒癥是一個相當(dāng)復(fù)雜的病理生理過程，其發(fā)生MODS的概率較高，在病情未獲得良好控制情況下可最終導(dǎo)致多器官衰竭(MOF)，這是導(dǎo)致患者死亡的重要原因。與此同時，膿毒癥患者在出現(xiàn)心肌損傷后可表現(xiàn)出難治性的心力衰竭、心律失常、HR明顯升高及血流動力學(xué)病理性改變等臨床癥狀，提示心臟功能出現(xiàn)障礙，從這個角度可以認(rèn)為心肌損傷亦即是屬于MODS范疇。故心肌損傷的加重不僅直接導(dǎo)致MODS病情升級，而且在波及其他重要臟器后或?qū)⑦M(jìn)一步促使MODS進(jìn)展為MOF，最終導(dǎo)致膿毒癥患者在合并心肌損傷后的病死率陡然升高。

cTnI、LD、CK-MB等均是當(dāng)前臨床中最常用的反映心肌損傷程度的標(biāo)記物，其中cTnI的特異性及靈敏度相對最高，被公認(rèn)為是評定心肌損傷的“金標(biāo)準(zhǔn)”[11]。BNP是一種神經(jīng)內(nèi)分泌激素，大部分存在于心房，但主要由心室分泌。心室壁張力的增加是導(dǎo)致BNP釋放的最主要刺激因素，輕度的心室負(fù)荷增加即可促使BNP合成加快，故BNP一直被視為左室功能障礙的特異性敏感指標(biāo)[12]。目前有學(xué)者證實BNP亦能夠反映心肌損傷的嚴(yán)重程度，如Burley等[13]在離體鼠心臟上證實在再灌注早期應(yīng)用BNP能明顯縮小心肌的梗死面積，對心肌有保護(hù)作用，可減少心肌細(xì)胞凋亡。文獻(xiàn)[14]認(rèn)為與前3種指標(biāo)聯(lián)合檢測可提高心肌損傷診斷的敏感性。就心肌損傷與血流動力學(xué)的關(guān)系而言，已有研究證實，在cTnI隨心肌損傷加重而升高的同時，CI與SVI兩項反映心臟排血功能的指標(biāo)數(shù)值將逐漸降低[15]。作者的前期研究也表明加味參附顆粒對嚴(yán)重膿毒癥患者的CI、SVI、HR、MAP等幾項血流動力學(xué)指標(biāo)均有良好改善[8]。而本次研究中，在對血流動力學(xué)的考察方面新引入了GEDVI這一指標(biāo)，該指標(biāo)引入的主要依據(jù)為何松彬等[16]的研究，其研究認(rèn)為GEDVI這一容量指標(biāo)比壓力指標(biāo)能更好地反映膿毒癥患者的前負(fù)荷水平。關(guān)于膿毒癥并發(fā)心肌損傷的病理機(jī)制，當(dāng)前大量研究表明炎癥反應(yīng)是非常重要的一個方面。機(jī)體在膿毒癥的發(fā)生、發(fā)展過程中可產(chǎn)生大量細(xì)菌內(nèi)毒素，可對單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及炎癥細(xì)胞產(chǎn)生刺激作用而產(chǎn)生大量的炎癥因子，其中以TNF-α水平升高相對更快，故其被認(rèn)為是全身炎癥反應(yīng)的始動因子，同時誘使其他炎性介質(zhì)如IL-6的釋放[17]，另外還可激活中性粒細(xì)胞誘發(fā)級聯(lián)式炎癥反應(yīng)，最終導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞遭受損害[18]。hs-CRP是臨床重要的反映炎性程度的標(biāo)記物之一，其能夠直接激活補體系統(tǒng)及單核細(xì)胞，促進(jìn)炎癥反應(yīng)進(jìn)展，繼而進(jìn)一步增加對心肌細(xì)胞的炎性損害作用[19]。

本研究結(jié)果顯示，對照組患者在接受烏司他丁治療后，其心肌損傷標(biāo)記物、血流動力學(xué)指標(biāo)及炎癥因子等各項指標(biāo)均較治療前獲得了明顯改善(P<0.01)，這驗證了烏司他丁對膿毒癥心肌損傷確實具有較好的保護(hù)作用。然而與對照組比較，觀察組上述指標(biāo)的改善程度更為明顯，治療組組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。本研究結(jié)果還顯示，治療后觀察組較對照組APACHEⅡ分值降低更明顯(P<0.01)，治療后的MODS發(fā)生率觀察組為40.38%，對照組為52.17%。以上結(jié)果說明在常規(guī)治療及應(yīng)用烏司他丁抗炎基礎(chǔ)上，加味參附顆?；谄淇赡芫哂械闹嗅t(yī)藥機(jī)制可更好地增強對膿毒癥心肌損傷的保護(hù)作用。關(guān)于本病的中醫(yī)學(xué)理論解釋，有研究認(rèn)為溫毒內(nèi)蘊是其主要病因，正氣虧虛是其基礎(chǔ)病機(jī)，瘀血內(nèi)結(jié)是其重要病理[20]。溫毒早期最易由肺衛(wèi)內(nèi)傳入里，壅遏氣血，既可順傳，郁于腸腑或傳入陽明，亦可直接內(nèi)陷心營，擾動營血。正如清代著名醫(yī)學(xué)家葉天士所言：“溫邪上受，首先犯肺，逆?zhèn)餍陌?，繼而導(dǎo)致心之陽氣虧虛?！端貑枴ご谭ㄕ摗吩唬骸?正氣存內(nèi),邪不可干……邪之所湊，其氣必虛”。人體是否感邪，感邪后是否發(fā)病，在一定程度上取決于正氣的盛衰[21]，本病發(fā)病亦如是。本研究所納入患者包括急性重癥胰腺炎、重癥肺炎、多發(fā)傷及燒傷等，這些感染或嚴(yán)重創(chuàng)傷不僅導(dǎo)致機(jī)體呈正氣虧虛、陰陽失和之狀態(tài)繼而給邪氣可乘之機(jī)，而且還能耗傷氣血，導(dǎo)致氣損血衰。正氣虧虛，衛(wèi)外功能失調(diào)，故病發(fā)。另外，瘀血內(nèi)結(jié)在膿毒癥的發(fā)生、發(fā)展過程中也起著重要的作用。溫毒內(nèi)蘊，燔灼于里，消煉津液，搏血為瘀。中醫(yī)理論中有血水同源之說，認(rèn)為血與水二者生則同生，行則同行，如《血證論》中指出“血積既久、其水乃成”?？傆^上述理論，本研究認(rèn)為益氣溫陽活血利水為本疾治療之大法。加味參附顆粒主要由紅參、熟附子、茯苓、田七、麥冬、葶藶子等藥物組成。方中紅參大補元氣，附子回陽救逆，溫補元陽，二者共用，能補益心氣，振奮心陽以治本，二者為君藥。茯苓利水滲濕，葶藶子具下氣行水的功效，田七化瘀止血、活血，此三者共奏疏通經(jīng)脈及利水之功，為臣藥。麥冬甘寒入心經(jīng)，滋陰養(yǎng)心，且可制約前幾味藥之溫燥，又可引諸藥入心，以為佐、使藥。諸藥合用，即湊成益氣溫陽，活血利水之效。心陽復(fù)，血脈通，痰水消，則病除矣。近期本院同仁經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，加味參附顆粒還對心肌的超微結(jié)構(gòu)具有保護(hù)作用[22]。本研究對象其心肌損傷的基礎(chǔ)疾病均為膿毒癥，烏司他丁主要針對心肌損傷的炎癥病理機(jī)制，而加味參附顆粒則直接從膿毒癥本身著手，如果將心肌損傷視為標(biāo)，將膿毒癥視為本，那么烏司他丁聯(lián)合加味參附顆粒即是促成了標(biāo)本兼顧之效果。

綜上所述，在常規(guī)集束化治療基礎(chǔ)上，加用烏司他丁即能通過其抑炎作用對膿毒癥心肌損傷發(fā)揮較好保護(hù)作用，聯(lián)合應(yīng)用加味參附顆粒則能從膿毒癥這一基礎(chǔ)病因出發(fā)，針對其中醫(yī)病因、病機(jī)、病理從根本上解除問題，繼而與烏司他丁形成對膿毒癥心肌損傷的協(xié)同化保護(hù)機(jī)制，充分體現(xiàn)了中西醫(yī)結(jié)合與內(nèi)外兼治的優(yōu)越性，具有良好的臨床應(yīng)用前景。

[1]馮文濤，蔡文君，沙圓圓，等．膿毒癥胃腸道功能紊亂的中西醫(yī)治療概況[J]．中國中醫(yī)急癥，2015，24(9)：1583-1586．

[2]祖建，霍銳，陳光輝．重癥監(jiān)護(hù)病房236例膿毒癥患者臨床資料回顧性研究[J]．重慶醫(yī)學(xué)，2013，42(27)：3300-3302．

[3]Pittet F,Morel R,Hemsen A,et al.Elevated plasma endothelin-1 concentrations are associated with the severity of illness in patients with sepsis[J].Ann Surg,1991,213(3):261-264.

[4]Vieillard-Baron A,Caille V,Charron CA,et al.Actual incidence of global left ventricular hypokinesia in adult septic shock[J].Crit Care Med,2008,36(6):1701-1706.

[5]Pulido JN,Afessa B,Masaki M,et al.Clinical spectrum,frequency,and significance of myocardial dysfunction in severe sepsis and septic shock[J].Mayo Clinic Proceedings,2012,87(7):620-628.

[6]Zaky A,Deem S,Bendjelid K,et al.Characterization of cardiac dysfunction in sepsis:an ongoing challenge[J].Shock,2014,41(1):12-24.

[7]史振羽，靳利利，袁丁，等．加味參附顆粒對慢性心力衰竭大鼠血流動力學(xué)及心肌能量代謝的影響[J]．中藥新藥與臨床藥理，2014，25(2)：172-176．

[8]方統(tǒng)念，王清海，趙麗蕓，等．加味參附顆粒對嚴(yán)重膿毒癥患者血流動力學(xué)和氧代謝的影響[J]．山東中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2016，40(5)：455-457．

[9]Dellinger RP,Levy MM,Rhodes A,et al.Surviving sepsis campaign:international guidelines for management of severe sepsis and septic shock:2012[J].Crit Care Med,2013,41(2):580-637.

[10]Dellinger RP,Levy MM,Carlet JM,et al.Surviving sepsis campaign:international guidelines for management of severe sepsis and septic shock:2008[J].Intensive Care Med,2008,34(1):17-60.

[11]Van Der Vekens N,Decloedt A,Ven S,et al.Cardiac troponin Ⅰ as compared to troponin T for the detection of myocardial damage in horses[J].J Vet Intern Med,2015,29(1):348-354.

[12]卞繼芳，張蕾，黃培紅，等．加味參附顆粒對急性心梗介入后BNP CRP及心功能改善的療效觀察[J]．云南中醫(yī)中藥雜志，2013，34(7)：24-25．

[13]Burley DS,Baxter GF.B-type natriuretic peptide at early reperfusion limits infarct size in the rat isolated heart[J].Basic Res Cardiol,2007,102(6):529.

[14]白園園，李康保，王思榮．腦鈉肽前體和心肌損傷標(biāo)志物聯(lián)合監(jiān)測對老年膿毒癥心肌損傷及預(yù)后評估的價值[J]．廣州醫(yī)藥，2016，47(5)：33-36．

[15]楊圣強，劉貞，楊文寶，等．β受體阻滯劑對膿毒性休克患者的心臟保護(hù)作用及對血流動力學(xué)影響的前瞻性研究[J]．中華危重病急救醫(yī)學(xué)，2014，26(10)：714-717．

[16]何松彬，辛凱，鄧鶯，等．GEDVI在膿毒癥休克中的應(yīng)用價值[J]．中國醫(yī)藥導(dǎo)刊，2011，13(10)：1678．

[17]楊紅明，張鴻偉，李兵，等．烏司他丁心臟停搏液對心肌損傷的保護(hù)作用[J]．中國體外循環(huán)雜志，2012，10(2)：73-76．

[18]張昌鋒，吳秀娟，蔣宗明，等．右美托咪定鎮(zhèn)靜對機(jī)械通氣膿毒癥休克患者細(xì)胞免疫和炎性因子的影響[J]．河北醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2013，34(1)：33-36．

[19]羅立，黃怡，翦林昊．Galectin-3聯(lián)合hs-CRP評估慢性心力衰竭患者近期預(yù)后的價值[J]．重慶醫(yī)學(xué)，2016，45(13)：1837-1839．

[20]張云松，朱曉林．膿毒癥中醫(yī)病機(jī)及治法探討[J]．上海中醫(yī)藥雜志，2012，46(10)：8-9．

[21]金志甲．中醫(yī)基礎(chǔ)理論[M]．西安：陜西科學(xué)技術(shù)出版社，2001：295-296．

[22]靳利利，袁丁，史振羽，等．加味參附顆粒對慢性心力衰竭大鼠心肌超微結(jié)構(gòu)的影響[J]．中國中醫(yī)急癥，2014，23(4)：602-604．

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.15.041

方統(tǒng)念(1978-)，副主任醫(yī)師，碩士，主要從事中西醫(yī)結(jié)合重癥心血管方面研究。

R631.1

B

1671-8348(2017)15-2137-04

2016-11-06

2017-01-10)