王啟船，屈中玉，張 輝，陶海云，劉 越，李 果，萬里新

(河南省南陽市中心醫(yī)院腫瘤內(nèi)科一病區(qū) 473009)

胃癌根治術(shù)后腹腔恒溫?zé)峁嘧⒙?lián)合全身化療的臨床療效研究

王啟船，屈中玉，張 輝，陶海云，劉 越，李 果，萬里新△

(河南省南陽市中心醫(yī)院腫瘤內(nèi)科一病區(qū) 473009)

目的 觀察并探討晚期胃癌腹腔轉(zhuǎn)移腹腔恒溫?zé)峁嘧?HPPC)聯(lián)合姑息化療方案的臨床療效及對生存質(zhì)量、術(shù)后復(fù)發(fā)率的影響。方法 回顧性分析該院2012年1月至2015年12月間接收晚期胃癌腹腔轉(zhuǎn)移的104例患者資料，接受姑息化療治療方案者50例(對照組)，接受HPPC+姑息化療方案者54例(聯(lián)合組)。采用電化學(xué)發(fā)光法、雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗分別檢測兩組治療前后腫瘤標(biāo)志物癌胚抗原(CEA)、糖蛋白抗原19-9(CA19-9)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的水平，統(tǒng)計分析兩組化療期間藥物不良反應(yīng)與化療結(jié)束后臨床療效、腫瘤標(biāo)志物、生存質(zhì)量變化情況，記錄4年隨訪期間兩組復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移與生存情況。結(jié)果 兩組化療后腫瘤標(biāo)志物與VEGF水平較術(shù)前明顯下降，且聯(lián)合組化療后CEA 、CA19-9、VEGF水平明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。兩組化療后生存質(zhì)量、治療療效、預(yù)后比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 晚期胃癌腹腔轉(zhuǎn)移行HPPC治療有利于治療后改善生存質(zhì)量與提高遠(yuǎn)期生存率。

胃腫瘤；輸注，胃腸外；高溫，誘發(fā)；腹腔恒溫?zé)峁嘧⒒?；療效；生活質(zhì)量

胃癌居我國消化道惡性腫瘤發(fā)病率之首，根治性手術(shù)是最佳治療手段，但胃癌術(shù)后仍有50%～60%的患者會發(fā)生局部復(fù)發(fā)、種植轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[1]。腹腔熱灌注化療(hyperthermic peritoneal perfusion chemotherapy,HPPC)是根據(jù)癌細(xì)胞與正常細(xì)胞對溫度的耐受性差異及對化療藥物的熱增敏效應(yīng)設(shè)計出的集熱療、化療、低滲沖洗于一體的腫瘤治療方法[2]。該療法通過向腹腔內(nèi)持續(xù)灌注化療藥物并利用灌注液的機(jī)械沖刷作用清除脫落的癌細(xì)胞和微小轉(zhuǎn)移灶，目前已廣泛應(yīng)用于大腸癌、肝癌、卵巢癌等各種實體瘤的治療，并表現(xiàn)出明顯優(yōu)勢。本研究對晚期胃癌腹腔轉(zhuǎn)移行HPPC+姑息化療方案治療，并與單純化療的效果進(jìn)行了對比研究，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇本院消化腫瘤科2012年1月至2015年12月間接受晚期胃癌腹腔轉(zhuǎn)移的104例患者，其中，接受姑息化療治療方案者50例(對照組)，接受HPPC+姑息化療方案者54例(聯(lián)合組)。對照組中男30例，女20例，年齡45～68歲；腺癌20例，鱗腺癌17例，黏液腺癌8例，印戒細(xì)胞癌5例；腫瘤細(xì)胞人類表皮生長因子受體-2(HER-2/neu)高表達(dá)(+++及以上)13例。聯(lián)合組男32例，女22例，年齡44～67歲；腺癌24例，鱗腺癌13例，黏液腺癌8例，印戒細(xì)胞癌9例；HER-2/neu高表達(dá)11例。兩組患者一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。病例入選標(biāo)準(zhǔn)：晚期胃癌腹腔轉(zhuǎn)移患者；年齡小于70歲；病理學(xué)檢查確定胃癌；卡氏(KPS)評分大于或等于65分；預(yù)計生存期大于6個月；Child-pugh分級A級或B級；簽訂治療隨訪協(xié)議。排除標(biāo)準(zhǔn)：化療禁忌證者；術(shù)前造血功能異常者；不耐受化療方案者；合并有腦轉(zhuǎn)移患者及隨訪期間失訪者。本研究患者均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 對照組 化療前靜脈推注鹽酸格拉司瓊10 mg，紫杉醇 135 mg/m2(1 d)，順鉑DDP 70 mg/m2(分2～3 d)，均采用靜脈滴注方式，每21天為1個化療周期，連續(xù)化療4個周期。

1.2.2 聯(lián)合組 置熱灌注管路，由廣東百合醫(yī)療科技股份有限公司提供的一次性無菌腹腔引流導(dǎo)管11G(艾貝爾)，術(shù)后當(dāng)日采用吉林省邁達(dá)醫(yī)療器械有限公司提供的RHL-2000A型體外循環(huán)熱灌注機(jī)進(jìn)行腹腔循環(huán)熱灌注化療，紫杉醇 135 mg/m2(1 d)靜脈應(yīng)用，順鉑 75 mg/m2腹腔熱灌注，入體溫度42～46 ℃，出體溫度40 ℃，灌注速度100～200 mL/min，持續(xù)灌注90 min，灌注開始后每10～15分鐘協(xié)助患者變換體位，使藥物在腹腔內(nèi)彌散分布。灌注結(jié)束后，開放引流管，留1 000 mL化療液于腹腔，每2天灌注1次，共灌注2～3次。灌注結(jié)束后，每21天為1個化療周期，連續(xù)化療4個周期，第2～4個周期行姑息化療方案輔助化療。

1.2.3 觀察項目和標(biāo)準(zhǔn)

1.2.3.1 血清腫瘤標(biāo)志物檢測 術(shù)前與化療結(jié)束后1個月采集空腹靜脈血，采用羅氏E170 型電化學(xué)發(fā)光儀及配套試劑盒測定腫瘤標(biāo)志物癌胚抗原(CEA)、糖蛋白抗原19-9(CA19-9)，陽性界值分別為CEA>5 μg/L，CA19-9>39 U/mL。采用美國Beckman全自動生化分析儀測定血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGF)，采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗(試劑盒購自上海晶美公司)。

1.2.3.2 藥物不良反應(yīng) 參照美國國立癌癥研究所2006年制定的NCI-CTCAE3.0版藥物毒性標(biāo)準(zhǔn)記錄藥物不良反應(yīng)。

1.2.3.3 KPS評分及生存質(zhì)量評價[3]以KPS評分變化評價生存質(zhì)量。改善：治療后KPS評分增加10分以上；穩(wěn)定：治療后KPS評分增加不足10分；降低：治療后KPS評分較治療前減小。其中改善和穩(wěn)定視為生存質(zhì)量良好，良好率=(改善例數(shù)+穩(wěn)定例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.2.3.4 療效評估標(biāo)準(zhǔn)[4]腫瘤病灶消失，無新病灶出現(xiàn)為完全緩解；靶病灶最大徑之和減少大于或等于30%為部分緩解；腫瘤病灶最大徑之和縮小小于30%或增大小于20%為穩(wěn)定；腫瘤病灶最大徑之和至少增加大于或等于20%或出現(xiàn)新病灶為進(jìn)展。其中有效緩解率=(完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.2.3.5 臨床預(yù)后 治療結(jié)束后通過電話或復(fù)診等方式進(jìn)行2年的隨訪，記錄局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況，比較兩組治療結(jié)束后1、2年的生存率。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者腫瘤標(biāo)志物比較 兩組患者手術(shù)前CEA、CA19-9、VEGF水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；兩組化療后腫瘤標(biāo)志物與VEGF水平較術(shù)前明顯下降，且聯(lián)合組化療后CEA 、CA19-9、VEGF水平明顯低于對照組，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

2.2 兩組患者藥物不良反應(yīng)與并發(fā)癥比較 兩組患者各種藥物不良反應(yīng)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，其不良反應(yīng)程度主要以Ⅰ、Ⅱ級為主，Ⅲ、Ⅳ級較少。所有患者均未出現(xiàn)藥物性腹膜炎、粘連性腸梗阻及切口裂開等并發(fā)癥，比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表1 兩組患者HPPC前與化療后腫瘤標(biāo)志物比較

表2 兩組患者化療期間藥物不良反應(yīng)比較(n)

表3 兩組患者預(yù)后比較

2.3 兩組患者化療后生存質(zhì)量情況比較 化療結(jié)束1個月后，聯(lián)合組改善27例，穩(wěn)定21例，降低6例，生存質(zhì)量良好率為88.89%；對照組改善21例，穩(wěn)定16例，減低13例，生存質(zhì)量良好率為74.00%。兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2.4 兩組患者治療療效比較 聯(lián)合組完全緩解11例，部分緩解23例，穩(wěn)定18例，進(jìn)展2例，有效率為62.96%；聯(lián)合組完全緩解3例，部分緩解18例，穩(wěn)定23例，進(jìn)展6例，有效率為42.00%，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2.5 兩組患者預(yù)后比較 隨訪期間內(nèi)，聯(lián)合組復(fù)發(fā)率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率均明顯低于對照組，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；聯(lián)合組化療后2年生存率明顯高于對照組，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

3 討 論

胃癌腹腔轉(zhuǎn)移尚無統(tǒng)一的治療標(biāo)準(zhǔn)，治療方法包括全身化療、腹腔內(nèi)化療、生物免疫及腹腔熱灌注治療等。由于腹膜-血漿屏障作用，全身化療方案療效均欠佳，且不良反應(yīng)大。HPPC作為治療腹腔惡性腫瘤的新興技術(shù)，在防治腹膜種植轉(zhuǎn)移及惡性腹腔積液方面臨床獲益率達(dá)73.0%～87.5%[5-6]。

有研究結(jié)果顯示，胃癌根治術(shù)患者術(shù)后輔助化療可有效通過化療藥物對腫瘤細(xì)胞進(jìn)行全身性滅殺，對微小殘留癌灶及腹腔內(nèi)游離腫瘤細(xì)胞具有良好的滅殺效果，可在一定程度上減少復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移[7]。也有研究表明，胃癌是對化療相對敏感的腫瘤，常規(guī)化療效果不佳，但HPPC作為一種新型化療技術(shù)，可通過其中的熱療作用彌補(bǔ)常規(guī)化療的不足，提高對腫瘤細(xì)胞的滅殺效果，有利于提高患者療效及改善預(yù)后[8-9]。對此，本研究通過回顧性分析HPPC與常規(guī)化療治療胃癌腹腔轉(zhuǎn)移患者的臨床療效及預(yù)后情況，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組化療后CEA、CA19-9、VEGF水平明顯低于對照組，前者治療有效率明顯高于后者，表明HPPC有助于加強(qiáng)化療藥物對癌細(xì)胞的凋亡作用，提高臨床療效；聯(lián)合組生存質(zhì)量良好率、化療后2年生存率明顯高于對照組，前者復(fù)發(fā)率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率均明顯低于后者，表明HPPC可有效減少癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移及病灶復(fù)發(fā)，有利于改善患者生存質(zhì)量及延長患者壽命。本研究結(jié)果提示，TP方案是一種低毒高效的消化道化療方案，其鉑類藥物、紫杉類抗腫瘤藥物等可通過選擇性地與微管蛋白亞基N-末端第31位氨基酸結(jié)合，形成穩(wěn)定的微管束，從而阻滯腫瘤細(xì)胞的有絲分裂，將增殖期的腫瘤細(xì)胞阻滯在G和M期，繼而達(dá)到凋亡腫瘤細(xì)胞的作用，且對血液、胃腸道的毒性刺激作用較低[10-11]。而CEA、CA19-9是臨床常用的腫瘤標(biāo)志物，可反映腫瘤存在，其表達(dá)水平可用于對癌癥的療效判斷、病情發(fā)展、監(jiān)測和預(yù)后的評估；VEGF是目前發(fā)現(xiàn)促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂的強(qiáng)力有效因子，也是刺激腫瘤血管生長的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，可直接參與腫瘤血管的形成，其表達(dá)水平可反映腫瘤的侵襲能力[12-13]。在HPPC治療過程中，可通過借助大量生理鹽水作為灌注載體，使化療藥物與腹腔內(nèi)臟器、腹膜、腸袢褶皺處隱藏的癌細(xì)胞和殘留灶與化療藥物直接接觸，達(dá)低滲沖洗的作用，且可利用腹膜的彌散屏障作用，促使腹腔內(nèi)積聚高濃度的抗癌藥物，延長了藥物和癌細(xì)胞的接觸時間，提高藥物對癌細(xì)胞的殺傷效果[14]。此外，胃癌細(xì)胞的臨界致死溫度及感受性最強(qiáng)溫度約為42 ℃，正常細(xì)胞臨界致死溫度及感受性最強(qiáng)的溫度約為46 ℃，HPPC過程中的溫度為42～46 ℃，可結(jié)合熱療的作用改變癌細(xì)胞細(xì)胞膜的通透性，協(xié)同化療藥物的滲透，加速瘤細(xì)胞DNA雙鏈斷裂，使癌細(xì)胞變性、凋亡，且可增強(qiáng)NK細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的活性及免疫能力，進(jìn)一步滅殺癌細(xì)胞，使患者CEA、CA19-9、VEGF水平下降，提高對患者的臨床療效[15]。

此外，由于HPPC治療的化療藥物是經(jīng)門靜脈入肝，可有效殺死肝內(nèi)的游離癌細(xì)胞，預(yù)防肝轉(zhuǎn)移，且通過大量循環(huán)灌注模式，可有效沖刷未來得及著床的癌細(xì)胞并將其帶出腹腔，滅殺殘留或脫落的癌細(xì)胞，有利于抑制癌細(xì)胞的著床復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。且本研究結(jié)果顯示，兩組患者各種藥物不良反應(yīng)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，其不良反應(yīng)程度主要以Ⅰ、Ⅱ級為主，Ⅲ、Ⅳ級較少，且無嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生，提示HPPC治療對患者體內(nèi)正常細(xì)胞的毒性刺激作用較輕，不增加患者不良反應(yīng)和并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險，具有良好的安全性。在提高癌細(xì)胞滅殺效果和良好安全性的作用下，可有效改善患者的生存質(zhì)量，減少治療后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的發(fā)生概率，延長患者的壽命，有利于降低患者后續(xù)治療的難度，達(dá)到改善預(yù)后的作用。

綜上所述，HPPC是一種集熱療、化療、低滲灌洗于一身的局部化療方法，胃癌腹腔轉(zhuǎn)移患者采用HPPC聯(lián)合TP方案化療可進(jìn)一步殺滅殘留腫瘤細(xì)胞，且不增加患者不良反應(yīng)及并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險，有助于減少局部復(fù)發(fā)與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，提高術(shù)后生存質(zhì)量與遠(yuǎn)期生存率，值得臨床作進(jìn)一步推廣。

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10.3969/j.issn.1671-8348.2017.15.040

王啟船(1975-)，副主任醫(yī)師，碩士，主要從事腫瘤內(nèi)科及腫瘤微創(chuàng)治療方面研究?！?/p>

，E-mail:nanyang1967@163.com。

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