李冬玉，李寒冰，吳宿慧，軒靜靜

(1.河南省鄭州市中醫(yī)院心內(nèi)一科 450052；2.河南中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，鄭州 450046)

心葆藥食兩用中藥顆粒治療冠心病心血瘀阻證的臨床研究*

李冬玉1，李寒冰2，吳宿慧2，軒靜靜1

(1.河南省鄭州市中醫(yī)院心內(nèi)一科 450052；2.河南中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，鄭州 450046)

目的 觀察心葆藥食兩用中藥顆粒組方對(duì)冠心病心血瘀阻證患者血管內(nèi)皮功能的作用。方法 選取2015年1月至2016年1月入住鄭州市中醫(yī)院的有冠心病且辯證符合心血瘀阻證的患者200例，分為觀察組(n=98)和對(duì)照組(n=102)。觀察組給予心葆藥食兩用中藥顆粒+常規(guī)藥物，對(duì)照組給予常規(guī)藥物。觀察8周后，各組用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)試劑盒測(cè)定內(nèi)皮素(ET-1)、一氧化氮(NO)和血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)的水平；觀察兩組血脂總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL)及中醫(yī)臨床癥候評(píng)分。結(jié)果 對(duì)照組治療后TC水平與治療前比較下降，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組治療后TC、TG、LDL水平均低于治療前，也低于對(duì)照組(P<0.05)。 治療后，觀察組NO、ET-1、AngⅡ、FMD水平與治療前相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。觀察組NO和FMD水平高于對(duì)照組，ET-1、Ang-Ⅱ水平低于對(duì)照組(P<0.05)。治療后，觀察組中醫(yī)臨床癥候各項(xiàng)評(píng)分指標(biāo)均較治療前降低(P<0.05)。與對(duì)照組相比，觀察組心悸、氣短次數(shù)和臨床癥候總評(píng)分均較低(P<0.05)。結(jié)論 心葆藥食兩用中藥顆粒可緩解冠心病心血瘀阻型患者的血管緊張，減輕其內(nèi)皮細(xì)胞損傷，改善臨床癥狀。

冠心??；心脈痹阻；心葆藥食兩用中藥顆粒；血管內(nèi)皮功能

冠心病是目前最常見的心血管疾病之一,其發(fā)病率和病死率均高于腦卒中。2010年美國(guó)成年人冠心病患病率為6.4%,心肌梗死患病率約為2.9%[1]。近期的統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示,我國(guó)人群冠心病發(fā)病和死亡呈明顯上升的趨勢(shì)[2]。冠心病始于動(dòng)脈粥樣硬化，其病理基礎(chǔ)是血管內(nèi)皮損失及炎癥反應(yīng)[3-4]。血管內(nèi)皮功能損傷，直接導(dǎo)致一氧化氮(NO)分泌量及其活性降低，內(nèi)皮素-1(ET-1)、血管緊張素 Ⅱ (AngⅡ)等分泌增加[5]。如何逆轉(zhuǎn)受損的血管內(nèi)皮功能是當(dāng)下心血管疾病治療的新熱點(diǎn)。本研究在既有研究成果的基礎(chǔ)上[6]，篩選出心葆藥食兩用中藥，結(jié)合四氣五味、中醫(yī)病機(jī)理論，運(yùn)用現(xiàn)代藥理研究成果組方，探索其對(duì)冠心病心血瘀阻證血管內(nèi)皮功能的影響，為其在冠心病的預(yù)防及治療提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取鄭州市中醫(yī)院2015年1月到2016年1月入住心內(nèi)科，經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影(CAG)確診且辯證符合心血瘀阻證的冠心病患者200例，年齡35～75歲，平均(62.38±10.13)歲。兩組在性別、年齡、吸煙史、BMI、高血壓、糖尿病、高脂血癥等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。該研究經(jīng)得鄭州市中心醫(yī)院倫理委員會(huì)通過，患者、家屬均簽訂知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：伴有血管內(nèi)皮功能障礙，中醫(yī)辨證符合心血瘀阻證的冠心病患者。中醫(yī)辨證診斷依據(jù)及中醫(yī)辨證分型：依據(jù)國(guó)家中醫(yī)藥管理局1994年6月28日公布的《中醫(yī)病證診療療效標(biāo)準(zhǔn)》和《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]。西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：冠心病按照1979年WHO制訂的標(biāo)準(zhǔn)；血管內(nèi)皮功能判斷參照Celermajer等創(chuàng)立的無創(chuàng)肱動(dòng)脈超聲評(píng)價(jià)內(nèi)皮功能的方法。中醫(yī)證候參照2002年國(guó)家藥品監(jiān)督管理局《中藥新藥治療胸痹(冠心病心絞痛)臨床研究指導(dǎo)原則》1331(以下簡(jiǎn)稱《臨床研究指導(dǎo)原則》1331)。排除標(biāo)準(zhǔn)：近3 個(gè)月內(nèi)有急性心肌梗死、嚴(yán)重心力衰竭者；合并炎癥、急性消化道出血、中度以上高血壓、重度心肺功能不全、心律失常，以及伴有嚴(yán)重的肝、腎功能障礙、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病者；妊娠或哺乳期婦女；高敏體質(zhì)患者；精神病患者及拒絕該研究的患者。剔除和脫落標(biāo)準(zhǔn)：誤診、誤納、破盲者；中途自行退出、失訪或不愿繼續(xù)配合等依從性差者；資料不全影響療效和安全性判斷者；因其他疾病致使病情惡化，有生命危險(xiǎn)者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 200例患者分為觀察組98例，對(duì)照組102例。觀察組給予心葆藥食兩用中藥顆粒+常規(guī)藥物；對(duì)照組給予常規(guī)藥物。常規(guī)藥物治療包括抗血小板聚集(阿司匹林100 mg晚上服用)，降脂穩(wěn)定斑塊(阿托伐他汀20 mg，晚上服用)，β受體阻滯劑(無禁忌證者應(yīng)用，根據(jù)心率、血壓及心功能情況調(diào)節(jié)劑量)，硝酸酯類(如硝酸異山梨酯)，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)類[不能耐受者可選用血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)類，根據(jù)血壓調(diào)節(jié)劑量]；另根據(jù)患者當(dāng)時(shí)情況必要時(shí)給予其他對(duì)癥治療。觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予心葆藥食兩用中藥顆粒，開水沖服，早晚各1次，觀察8周。并對(duì)其血脂、心電圖及相關(guān)癥狀分析進(jìn)行療效性觀察。

1.2.2 心葆藥食兩用中藥顆粒組方 葛根30 g，紅花15 g，三七5 g，人參10 g，丹參30 g。

1.2.3 ET-1、NO、AngⅡ檢測(cè) 入組患者均采用清晨安靜狀態(tài)下空腹抽取靜脈血，常規(guī)檢測(cè)肝腎功能，血脂等指標(biāo)，用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)試劑盒測(cè)定ET-1、NO水平(上海諾泰中國(guó)生物公司)和AngⅡ的水平(試劑盒DB52011德國(guó)IBL)，標(biāo)本采集及處理嚴(yán)格按照試劑盒說明書操作。

1.2.4 肱動(dòng)脈血管內(nèi)皮功能超聲測(cè)定 基于Celermajer原理[8]，采用麥迪克斯1205 體外心電圖機(jī)；飛利浦HDI5000彩色多普勒超聲。患者休息至少10 min，平臥位，上臂保持與心臟同一水平，7.0 MHz的線陣高頻探查，探頭位置置于右側(cè)鷹嘴上2～15 cm處顯示右肱動(dòng)脈的長(zhǎng)軸切面，測(cè)量其舒張期內(nèi)徑(D0)，所有的測(cè)量均在舒張末期進(jìn)行，以盡可能減少血管順應(yīng)性的影響，舒張末期的時(shí)相選擇以心電圖R波為準(zhǔn)。然后用袖帶式充氣止血帶式血壓計(jì)在右肘關(guān)節(jié)以下加壓至300 mm Hg，持續(xù)4～5 min,迅速放氣后15 s時(shí)測(cè)量右肱動(dòng)脈反應(yīng)性充血后舒張末期的血管內(nèi)徑(D1)，最后計(jì)算肱動(dòng)脈在加壓前后內(nèi)徑變化的百分率作為血管內(nèi)皮依賴性舒張功能的評(píng)估指標(biāo)。肱動(dòng)脈血管舒張功能(FMD)=(D1-D0)/ D0×100%。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者治療前后總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL)的比較 對(duì)照組治療后TC水平與治療前比下降(P<0.05)；觀察組治療后TC、TG、LDL水平均低于治療前，也低于對(duì)照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者治療前后TC、TG、LDL水平比較

a：P<0.05，與治療前比較；b：P<0.05，與對(duì)照組比較。

2.2 兩組患者治療前后血清NO、ET-1、Ang-Ⅱ、FMD的比較 治療后，觀察組NO、ET-1、Ang-Ⅱ、FMD水平與治療前相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。觀察組NO和FMD水平高于對(duì)照組，ET-1、Ang-Ⅱ水平低于對(duì)照組(P<0.05)，見表2。

2.3 中醫(yī)臨床癥候評(píng)分 治療后，觀察組中醫(yī)臨床癥候各項(xiàng)評(píng)分指標(biāo)均較治療前降低(P<0.05)。與對(duì)照組相比，觀察組心悸、氣短次數(shù)和臨床癥候總評(píng)分均較低(P<0.05)，見表3。

表2 兩組患者治療前后血清NO、ET-1、Ang-Ⅱ、FMD水平比較

a：P<0.05，與治療前比較；b：P<0.05，與對(duì)照組比較。

表3 兩組中醫(yī)臨床癥候評(píng)分比較

a：P<0.05，與治療前比較；b：P<0.05，與對(duì)照組比較。

3 討 論

在中醫(yī)理論中冠心病屬“胸痹”范疇?！靶乇浴庇蓮堉倬霸凇督饏T要略》提出并歸納“陽微陰弦”為該病的病因和病理機(jī)制。后世總結(jié)前人經(jīng)驗(yàn)提出芳香溫通、活血化瘀等治療方法，為治療胸痹提供了廣闊思路。有研究提出動(dòng)脈粥樣硬化是由血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞及多種細(xì)胞因子相互作用的慢性炎性疾病[9]，而血管內(nèi)皮的損傷及炎癥反應(yīng)是發(fā)生冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的病理基礎(chǔ)[3]。因此改善內(nèi)皮功能成為治療冠心病的重要靶點(diǎn)。ET-1和NO的動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)反映了血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能，其水平的改變貫穿了冠心病整個(gè)病理生理過程[10]。因此，NO與ET-1是臨床上反映血管內(nèi)皮細(xì)胞功能常用指標(biāo)。

心葆藥食兩用中藥顆粒由葛根、紅花、三七、人參、丹參組成，具有益氣活血功能。臨床流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)冠心病以血瘀證、氣虛證為主，治法應(yīng)以益氣活血為主[11]。裘沛然、鄧鐵濤等主審的《中華醫(yī)典·名藥》收載治療冠心病方藥以益氣活血最多。有研究發(fā)現(xiàn)益氣活血法可改善心肌缺血，抗血栓形成，保護(hù)心肌，改善缺氧狀態(tài)而改善心功能[12-16]。越來越多臨床試驗(yàn)證明了益氣活血法是治療冠心病的有效方法?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明方中丹參通過抗氧化作用保護(hù)血管內(nèi)皮[17]；葛根中葛根素能降低血管阻力，減少缺血區(qū)域組織的NO 的水平，對(duì)缺血心肌的損傷有保護(hù)效應(yīng)[18]；紅花中的黃酮類成分和脂肪油能抑制二磷酸腺苷(ADP)誘導(dǎo)的血小板聚集、防止血栓形成，促進(jìn)血栓溶解[19-20]。陳劍鴻等[21]研究表明三七總皂苷對(duì)內(nèi)毒素?fù)p傷血管內(nèi)皮細(xì)胞的炎癥的抗炎作用；人參中Rb1對(duì)由氧化應(yīng)激或氧化低密度脂蛋白損傷的血管內(nèi)皮細(xì)胞具有保護(hù)作用[22-23]。楊敏等[24]發(fā)現(xiàn)Rgl可縮小心肌梗死大鼠模型梗死面積，促進(jìn)冠脈側(cè)支血管生成；也有研究表明Rb1有保護(hù)心肌作用[25]。上述研究結(jié)果是本方“益氣活血”的重要藥理學(xué)基礎(chǔ)。

在本研究中，對(duì)入選患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上治療組加服心葆藥食兩用中藥顆粒治療，以反映血管內(nèi)皮功能的NO、ET-1、FMD、AngⅡ等為指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)。本課題研究結(jié)果提示，本方患者能抑制冠狀動(dòng)脈收縮，緩解血管緊張，減輕血管內(nèi)皮損傷，改善心肌供血供氧，患者臨床癥狀改善明顯。心葆藥食兩用中藥顆粒作用機(jī)制可能與升高血清NO、FMD水平，降低ET-1、AngⅡ水平，以及降低患者血脂TC、TG、LDL水平有關(guān)，其具體的作用機(jī)制還需進(jìn)一步研究。

[1]陳可冀,劉琪.2013年中美國(guó)家心血管病報(bào)告要點(diǎn)對(duì)比解讀及其啟示[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志,2013,33(3):5-9.

[2]王冬菊.心腦血管疾病流行概況及主要影響因素[J].預(yù)防醫(yī)學(xué)論壇,2016,22(1):71-75.

[3]竇克非.冠心病的免疫學(xué)機(jī)制研究進(jìn)展[J].中國(guó)循環(huán)雜志,2003,18(1):73-75.

[4]齊新,劉克強(qiáng),王敏,等.冠心病患者血小板聚集功能與炎癥因子關(guān)系的研究[J].中國(guó)循環(huán)雜志,2009,24(3):178-181.

[5]王銘.血管老化相關(guān)內(nèi)皮細(xì)胞衰老的機(jī)制研究與益氣活血中藥的干預(yù)作用[D].北京：中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院,2012．

[6]白守培.雙參口服液對(duì)冠心病患者血管內(nèi)皮功能的影響[D].河南：河南中醫(yī)學(xué)院,2014.

[7]何慶勇.冠心病心絞痛病證結(jié)合療效評(píng)價(jià)體系研究[D].北京：北京中醫(yī)藥大學(xué),2011.

[8]郭佩琦.應(yīng)用血管回聲跟蹤技術(shù)對(duì)糖尿病視網(wǎng)膜病變患者頸動(dòng)脈彈性的臨床研究[D].北京：中國(guó)醫(yī)科大學(xué),2009.

[9]Jianglin Fan,Teruo Watanabe,王燕翻.炎癥反應(yīng)在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病學(xué)中的作用[J].中國(guó)動(dòng)脈硬化雜志,2003,11(7):706-708.

[10]高冬，陳文元，吳立婭，等.血府逐瘀湯誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞血管新生中一氧化氮的作用[J]．中醫(yī)雜志，2011，52(21):1852-1855.

[11]李軍，王階，李海霞．冠心病心絞痛辨證分型研究概況與展望[J]．遼寧中醫(yī)雜志，2006,33(12):1659-1661.

[12]于海鷹，王宗仁，馬靜，等．芪丹通脈片對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞抗血栓形成作用的影響[J].第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2005，26(10):948-950.

[13]馬靜，龍銦，王宗仁，等．益氣活血復(fù)方對(duì)心肌線粒體氧自由基損傷的保護(hù)作用[J]．心臟雜志，2006,18(2):178-181.

[14]謝娟，王宗仁，彭麗靜，等．益氣活血中藥對(duì)缺血心肌降鈣素基因相關(guān)肽免疫反應(yīng)神經(jīng)纖維的影響[J]．中國(guó)臨床康復(fù)，2006,10(3):57-59.

[15]衣慧，歷志，王文，等．芪丹通脈片對(duì)心肌梗死后大鼠心肌纖維化重構(gòu)的影響[J]．心臟雜志，2012，24(6):681-685.

[16]馬世平，王宗仁，唐荔，等．芪丹通脈片對(duì)人犬心肌缺血血液流變學(xué)的影響[J]．第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2003，24(5):394-396.

[17]王文林．加味胸痹湯對(duì)冠心病心絞痛患者TNF-α、VEGF水平的影響[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2013，31(6)：1446-1449.

[18]偉唯,江培.葛根素藥理作用研究進(jìn)展[J].黑龍江醫(yī)藥,2014,27(1):51-55.

[19]韓霞，朱寶華，亓維東，等．葛根素葡萄糖注射液治療不穩(wěn)定型心絞痛的療效[J]．中國(guó)實(shí)用醫(yī)刊，2011，38(12)：94-95.

[20]何慶勇，王階，姚魁武，等，冠心病心絞痛患者報(bào)告1臨床結(jié)局評(píng)價(jià)量表?xiàng)l目池的建立和初步篩選[J]．中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，2011，31(1)：15-18.

[21]陳劍鴻,王碧江,劉松青,等.三七總皂苷對(duì)內(nèi)毒素?fù)p傷血管內(nèi)皮細(xì)胞炎癥特性的影響[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志,2004,24(3):140-141.

[22]文飛，張帆，冷沁．人參皂苷Rbl對(duì)過氧化氫誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡的保護(hù)作用[J]．湖北中醫(yī)雜志，2010，32(7)：5-7．

[23]Ye SY,Gao WY.Hydroxysafflor yellow a protects neuron against hypoxia injury and suppresses inflammatory responses following focal ischemia reperfusion in rats [J].Arch Pharm Res,2008,31(8):1010-1015.

[24]楊敏，陳廣玲，陳暢，等．人參皂甙Rgl對(duì)大鼠急性心肌梗死的治療作用[J]．中西醫(yī)結(jié)合腦血管病雜志，2007，5(11)：1075-1077．

[25]譚利華．生脈湯加減配合西藥治療冠心病臨床分析[J]．遼寧中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2006，8(3)：82．

Clinical research of Xin bao drug edible of herbal medicine granule on coronary heart disease with heat-blood stagnation syndrome*

LiDongyu1,LiHanbing2,WuSuhui2,XuanJingjing1

(1.DepartmentofInternalMedicine，ZhengzhouHospitalofTraditionalChineseMedicine,Zhengzhou,Henan450052，China;2.CollegeofPharmacy,HenanUniversityofTraditionalChineseMedicine,Zhengzhou,Henan450046，China)

Objective To observe the effect of drug edible of herbal medicine granule on vascular endothelial function in patients with coronary heart disease (CHD).Methods A total of 200 cases featuring with cardiovascular blood stasis were chosen from patients who were diagnosed with CHD in Zhengzhou hospital of traditional Chinese medicine from January 2015 to January 2016.All cases were divided into observation group(n=98) and control group(n=102).The observation group was given Xin bao drug edible of herbal medicine granule and conventional drugs,and the control group was given conventional drugs.After 8 weeks of observation,the levels of endothelin (ET-1),nitric oxide (NO) and angiotensin Ⅱ (AngⅡ) were measured by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA).The serum levels of total cholesterol (TC),triglyceride (TG),low density lipoprotein (LDL),and TCM clinical symptom score were compared between the two groups.Results The level of TC of the control group was decreased after treatment(P<0.05);the levels of TC,TG and LDL in the observation group were lower than those in the control group(P<0.05).After treatment,the levels of NO,ET-1,Ang-Ⅱ and FMD in the observation group were significantly different from those before treatment(P<0.05).The levels of NO and FMD in the observation group were higher than those in the control group,and the levels of ET-1 and Ang-Ⅱ were lower than those in the control group(P<0.05).After treatment,the scores of TCM clinical symptoms in the observation group were lower than those before treatment(P<0.05).Compared with the control group,the total score of palpitations,the times of shortness of breath and clinical symptoms were lower than those in the observation group(P<0.05).Conclusion Xin bao drug edible of herbal medicine granule could relieve coronary heart disease blood stasis type of patients with vascular tension,reduce its endothelial cell damage and improve its clinical symptoms.

coronary heart disease;heart vessels stagnation；Xin bao drug edible of herbal medicine granule;vascular endothelial function

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.15.018

2015年鄭州市科技局項(xiàng)目(20150122)；河南中醫(yī)學(xué)院科技創(chuàng)新人才項(xiàng)目(2015XCXRC02)。 作者簡(jiǎn)介：李冬玉(1975-)，副主任中醫(yī)師，碩士，主要從事中醫(yī)心內(nèi)科方面研究。

R285.6

A

1671-8348(2017)15-2069-03

2016-11-28

2017-01-16)