倪勛，鄒興立，趙攀，林曉靜，王靜，羅文豐，魏錦

(川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院血液科，四川 南充 637000)

改良兒童方案治療年輕成人費(fèi)城染色體陰性急性淋巴細(xì)胞白血病療效評價

倪勛，鄒興立，趙攀，林曉靜，王靜，羅文豐，魏錦

(川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院血液科，四川 南充 637000)

目的：評估改良兒童方案治療年輕成人費(fèi)城染色體(Ph)陰性急性淋巴細(xì)胞白血病的療效。方法：納入2013年1月至2014年9月年輕成人Ph陰性急性淋巴細(xì)胞白血病35例，患者均采用改良兒童方案化療，隨訪并評估患者療效。結(jié)果：32例(91%)達(dá)到完全緩解(complete remission，CR)，其中24例維持CR，7例復(fù)發(fā)，4例死于疾病復(fù)發(fā)，1例死于感染；24個月無病生存率(disease-free survival，DFS)為68.6%，24個月總生存率(overall survival，OS)為77.1%。結(jié)論：適當(dāng)減低化療強(qiáng)度的兒童方案治療年輕成人Ph陰性急性淋巴細(xì)胞白血病有較好的療效和安全性。

急性淋巴細(xì)胞白血病；化療；療效

近年來，成人急性淋巴細(xì)胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)，特別是年輕成人患者采用類似兒童的強(qiáng)化療方案治療，與成人方案相比能明顯提高治療效果。兒童方案化療強(qiáng)度明顯高于成人方案，而成人患者對化療的耐受性低于兒童患者，完全采用兒童方案治療成人患者可能使成人患者不能耐受，或者不能按時完成化療計劃。本研究以中國兒童ALL指南(2006版)[1]及PEHEMA-ALL-96方案[2]為基礎(chǔ)，適當(dāng)降低化療強(qiáng)度，治療年輕成人費(fèi)城染色體(Ph)陰性急性淋巴細(xì)胞白血病35例，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

納入2013年1月至2014年9月年輕成人Ph陰性ALL 35例，其中男性17例，女性18例，年齡15～35歲，中位年齡26歲。所有患者均行骨髓形態(tài)學(xué)，流式免疫表型及遺傳學(xué)檢查，按照WHO(2008)標(biāo)準(zhǔn)確診為ALL。排除標(biāo)準(zhǔn)：Ph(+)患者、t(v;11q23)或MLL重排、t(1;19)(q23;p13)或E2A-PBX1、初診時有明顯肝腎功能、心功能異常的患者，年齡大于40歲的患者，初診時有明顯中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病的患者。35例納入患者初診時的情況見表1。

1.2 治療方案

1.2.1 誘導(dǎo)化療方案 VDLD(長春新堿 2 mg，第1、8、15、22天；柔紅霉素30 mg/m2，第1～3天；左旋門冬酰胺酶 1萬單位，第11、13、15、17、19、21、23、25、27、29天；地塞米松 10 mg/m2，第1～21天，7.5 mg/m2，第22～28天)；第14天復(fù)查骨髓，如果原始及幼稚淋巴細(xì)胞≥10%，加用柔紅霉素 30 mg/m2，第15～16天，環(huán)磷酰胺 750 mg/m2，第15天；誘導(dǎo)化療期間完成2次腰穿三聯(lián)鞘內(nèi)化療，初診時白細(xì)胞計數(shù)(WBC)≥30×109/L(B-ALL)或50×109/L(T-ALL)的患者完成4次腰穿三聯(lián)鞘內(nèi)化療。

1.2.2 早期鞏固化療 CAM(環(huán)磷酰胺 1 g/m2，第1天；阿糖胞苷 1 g/m2，每12 h 1次，第1～3天；6-巰基嘌呤 50 mg/ m2，第1～7天)；CAM化療期間完成2次腰穿三聯(lián)鞘內(nèi)化療，如果誘導(dǎo)化療第14天原始及幼稚淋巴細(xì)胞≥10%或初診時為T-ALL，阿糖胞苷劑量調(diào)整為1 g/m2，第1～4天。

1.2.3 早期強(qiáng)化及中樞白血病預(yù)防 HD-MTX+CF3次強(qiáng)化治療(甲氨蝶呤 3 g/m2，第1、15、29天；甲氨蝶呤總量的10%在30 min內(nèi)靜脈輸注，在輸注甲氨蝶呤負(fù)荷劑量的同時予三聯(lián)鞘內(nèi)化療，共3次；每次甲氨蝶呤輸注后12 h開始予四氫葉酸鈣解救，50 mg/m2，每6 h 1次，3次，之后30 mg/m2，每6 h 1次，3～5次)。

1.2.4 再誘導(dǎo)化療 VDLD(3周)，左旋門冬酰胺酶減少為8次，如果誘導(dǎo)化療第14天原始及幼稚淋巴細(xì)胞≥10%或初診時為T-ALL，加用環(huán)磷酰胺750 mg/m2，第1、15天；第2次再誘導(dǎo)化療：CAM(環(huán)磷酰胺1 g/m2，第1天；阿糖胞苷500 mg/m2每12 h 1次，第1～3；6-巰基嘌呤50 mg/m2，第1～7天)，如果誘導(dǎo)化療第14天原始及幼稚淋巴細(xì)胞≥10%或初診時為T-ALL，在完成2次再誘導(dǎo)化療后追加1次HD-MTX+CF。

1.2.5 維持治療 6-MP+MTX+VD(6-巰基嘌呤75 mg/m2，每月第1～21天；甲氨蝶呤15 mg，每月第1、8、15天；長春新堿2 mg，每月第22天；地塞米松10 mg， 每月第22～28天)，維持化療期間根據(jù)WBC及中性粒細(xì)胞計數(shù)(ANC)調(diào)整6-巰基嘌呤及甲氨蝶呤劑量，WBC維持在3.0×109/L左右，ANC維持在1.0×109/L以上，男性患者維持治療2年半，女性患者維持2年；維持化療期間每8周鞘內(nèi)化療1次，鞘內(nèi)化療共14次，如果誘導(dǎo)化療第14天原始及幼稚淋巴細(xì)胞≥10%或初診時為T-ALL，鞘內(nèi)化療共16次。

1.2.6 維持期間加強(qiáng)治療 維持治療第12個月予VDLD(3周)，第24月予CAM，阿糖胞苷減量為75 mg/m2，第1～4天，第8～11天。如果誘導(dǎo)化療第14天原始及幼稚淋巴細(xì)胞≥10%或初診時為T-ALL，在第6個月和第18個月予EA(依托泊苷150 mg/m2，第1、4天；阿糖胞苷500 mg/m2，第1、4天)。

1.3 隨訪、療效評價及數(shù)據(jù)分析

所有患者均隨訪至2016年9月。療效評價包括完全緩解(complete remission，CR)、復(fù)發(fā)、無病生存率(disease-free survival，DFS)和總生存率(overall survival，OS)。完全緩解定義為骨髓原始及幼稚淋巴細(xì)胞<5%，外周血中性粒細(xì)胞≥1×109/L，血小板≥100×109/L并且無髓外病變，復(fù)發(fā)定義為獲得CR后出現(xiàn)骨髓原始及幼稚淋巴細(xì)胞≥5%或髓外病變，DFS 定義為獲得CR到白血病復(fù)發(fā)的時間，OS定義為治療開始到患者死亡，失訪或末次隨訪時間。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析，主要采用χ2檢驗，生存分析采用Kaplan-Meier法。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

納入35例患者中，男性17例，女性18例，年齡15～35歲，中位年齡26歲，T-ALL 11例，B-ALL 24例。初診時B-ALL患者WBC≥30×109/L 7例，T-ALL患者WBC≥50×109/L 3例(表1)。

表1 患者初診時的臨床特征

35例患者中32例(91%)達(dá)到CR，其中24例維持CR，7例復(fù)發(fā)，疾病相關(guān)死亡4例，1例死于感染，6例患者需要延長化療間歇期；24個月DFS為68.6%(圖1)，24個月OS為77.1%(圖2)。

不良事件主要包括骨髓抑制、感染和黏膜炎，主要發(fā)生在連續(xù)3次大劑量MTX化療過程中，其中6例患者骨髓抑制期較長，化療間歇期超過3～4周，3次大劑量MTX化療過程中無患者死亡，1例患者在晚期加強(qiáng)治療過程中并發(fā)嚴(yán)重感染而死亡，發(fā)生肝腎功能損傷均為一過性。

3 討論

Ph陰性成人急性淋巴細(xì)胞白血病緩解后的治療應(yīng)該采用多大強(qiáng)度的化療目前存在爭議。近年來，采用類似于兒童的高強(qiáng)度化療方案能明顯提高成人患者的療效，有研究將兒童方案用于治療15～18歲的青少年患者取得了和兒童患者同樣的效果，5年EFS和OS分別為86%和88%，與兒童患者的87%和94%相比沒有差異[3-4]。多項回顧性的研究表明，15～21歲的年輕患者采用類似兒童方案的患者5年EFS在63%～74%，明顯優(yōu)于成人方案的34%～49%[5-8]。更大年齡的年輕患者采用類似兒童的方案也取得了較好療效，在PEHEMA-ALL-96研究中，19～30歲患者組6年EFS為63%，與15～18歲患者組的60%相比沒有差異[2]。前瞻性的GRAALL-2003進(jìn)一步納入了更大年齡的患者采用類似兒童的方案治療，該研究表明15～60歲成人患者采用類似兒童的方案治療的42月EFS為55%[9]。國內(nèi)采用類似兒童方案的強(qiáng)化療治療成人患者的報道較少，有的研究認(rèn)為采用強(qiáng)化方案能提高成人患者療效[10]，而有的研究認(rèn)為成人方案和兒童方案的療效并沒有差別[11]，我們的研究納入患者年齡15～35歲，采用類似兒童的高強(qiáng)度化療方案治療，取得了比較滿意的療效，35例患者的24個月DFS為68.6%，24個月OS為77.1%。在我們以前的研究中，采用Hyper-CVAD/MA方案聯(lián)合晚期強(qiáng)化治療年輕成人Ph陰性急性淋巴細(xì)胞白血病同樣取得了較好的療效，34個月DFS為67.7%，34個月OS為72.2%[12]。

隨著患者年齡的增加，對化療耐受能力逐漸下降，完全采用兒童方案治療成人患者可能導(dǎo)致耐受性下降，在中國兒童ALL指南(2006版)中，高危組患者大劑量MTX共6個療程、中位組5個療程，低危組4個療程[1]，本研究將大劑量MTX減為3個療程，誘導(dǎo)化療第14天原始及幼稚淋巴細(xì)胞≥10%或初診時為T-ALL的患者為4個療程。大多數(shù)患者都能按時完成連續(xù)3次的大劑量MTX化療，有6例患者化療間隙超過3～4周，需要推遲治療，但這6例患者的療效與其他患者相比并沒有差別，因此我們認(rèn)為累積劑量可能更重要。

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(學(xué)術(shù)編輯：牛挺)

Efficacy of modified pediatric regimen in young adult Ph-negative acute lymphoblastic leukemia

NI Xun，ZOU Xing-li，ZHAO Pan，LIN Xiao-jing，WANG Jing，LUO Wen-feng，WEI Jin

(DepartmentofHematology，AffiliatedHospitalofNorthSichuanMedicalCollege,Nanchong637000,Sichuan,China)

Objective：To evaluate efficacy of modified pediatric regimen on young adult Ph-negative acute lymphoblastic leukemia.Methods：35 cases of young adult Ph-negative acute lymphoblastic leukemia were enrolled from January 2013 to September 2014,35 patients were received modified pediatric regimen chemotherapy,follow up and evaluate efficacy.Results：32 cases (91%) achieved complete remission (CR),24 cases maintain CR,7 cases relapsed,4 cases died for relapse,1 case died for infection.24-month disease-free survival (DFS) and overall survival (OS) were 68.6% and 77.1%.Conclusion：Appropriate reduced intensity of pediatric regimen for young adult Ph-negative acute lymphoblastic leukemia has a good efficacy and safety.

Acute Lymphoblastic Leukemia；Chemotherapy；Efficacy

10.3969/j.issn.1005-3697.2017.02.017

南充市科技支撐項目(14A0077)

2016-10-10

倪勛(1978-)，男，碩士研究生，主治醫(yī)師。E-mail:435312292@qq.com

時間：2017-5-5 16∶47

http://kns.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20170505.1647.032.html

1005-3697(2017)02-0214-04

R733.71

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