黃垂國(guó)，趙興華，許長(zhǎng)寶，王若凡，李武學(xué)，魏磊，崔喆

(鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院 泌尿外科，河南 鄭州 450014)

·論 著·

17號(hào)染色體rs1859962單核苷酸多態(tài)性與前列腺癌易感性的meta分析

黃垂國(guó)，趙興華，許長(zhǎng)寶，王若凡，李武學(xué)，魏磊，崔喆

(鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院 泌尿外科，河南 鄭州 450014)

目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)17q24 rs1859962單核苷酸多態(tài)性與前列腺癌易感性的關(guān)系。方法：檢索Pubmed、Embase、CNKI、VIP、CBM和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，搜集有關(guān)rs1859962與前列腺癌易感性的研究，由2名研究員獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選及提取資料，采用STREGA標(biāo)準(zhǔn)對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，采用RevMan 5.3和Stata 12.0進(jìn)行meta分析。結(jié)果：最終納入8篇病例對(duì)照研究(病例組7863例，對(duì)照組17122例)。Meta分析結(jié)果提示，rs1859962與前列腺癌易感性相關(guān)。種族亞組分析結(jié)果提示，rs1859962基因多態(tài)性與歐洲人種、亞洲人種和美洲人種的前列腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)升高相關(guān)。結(jié)論：17q24 rs1859962基因多態(tài)性與前列腺癌發(fā)病存在關(guān)聯(lián)，該結(jié)論需未來(lái)更高質(zhì)量研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

前列腺癌；17q24 rs1859962；基因多態(tài)性；meta分析

前列腺癌(prostate cancer，Cap)是常見(jiàn)的男性惡性腫瘤，其病死率高居男性腫瘤中第二位[1]。Cap的病因和發(fā)病機(jī)制迄今尚未闡明，年齡、種族、遺傳、生活方式等都能影響Cap的發(fā)生[2]。全基因組關(guān)聯(lián)研究 (genome wide association studies，GWAS) 是通過(guò)檢測(cè)人類全基因組內(nèi)存在的單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism，SNP) 來(lái)研究復(fù)雜疾病遺傳機(jī)制的一種重要手段[3]。目前多個(gè)GWAS研究已確定了多個(gè)突變的基因位點(diǎn)與Cap相關(guān)[4]，其中SNP rs1859962成為國(guó)內(nèi)外學(xué)者近年來(lái)的研究熱點(diǎn)。2007年Gudmundsson等[5]首次報(bào)道了17號(hào)染色體上的rs1859962(T>G)對(duì)Cap的易感性具有重要意義，但該位點(diǎn)影響Cap易感性的表達(dá)機(jī)制及其分子生物學(xué)功能尚未明確。由于目前學(xué)者們對(duì)SNPrs1859962在Cap中研究結(jié)果尚不一致，本研究采用meta分析方法綜合探討SNP rs1859962在Cap發(fā)病機(jī)制中的作用。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

系統(tǒng)檢索PubMed、Embase、中國(guó)知網(wǎng)(Chinese national knowledge infrastructure，CNKI)、維普(VIP)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)(China biology medicine，CBM)、萬(wàn)方等在線數(shù)據(jù)庫(kù)，搜集17q24 rs1859962基因多態(tài)性與前列腺癌相關(guān)的病例對(duì)照研究(case-control study，CCS)，輔以手工檢索相關(guān)學(xué)術(shù)、會(huì)議論文及相關(guān)參考文獻(xiàn)。英文檢索詞：prostatic neoplasms，prostate cancer，prostate carcinoma，prostatic carcinoma，Cap，rs1859962，polymorphism，mutation，variation，genotype，gene，single nucleotide polymorphism，SNP；中文檢索詞：前列腺癌、rs1859962、多態(tài)性、單核苷酸多態(tài)性、基因多態(tài)性等。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)研究的類型均為病例對(duì)照研究。(2)研究對(duì)象(種族、年齡、家族史不限制)病例組為經(jīng)臨床病理學(xué)確診的前列腺癌患者，對(duì)照組為健康人群。(3)納入研究采用恰當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)學(xué)方法且數(shù)據(jù)完整。(4)排除綜述、病例報(bào)道、評(píng)論、信件及重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由兩名研究者獨(dú)立檢索以上數(shù)據(jù)庫(kù)，通過(guò)閱讀題目和摘要，剔除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，對(duì)剩余文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀，嚴(yán)格按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)確定符合條件的文獻(xiàn)。采用EXCEL提取相關(guān)數(shù)據(jù)：(1)作者信息、發(fā)表年份；(2)研究類型；(3)人群的基本特征；(4)基因檢測(cè)方法；(5)病例組與對(duì)照組中基因頻率及基因型分布情況；(6)哈迪-溫伯格平衡(Hardy-Weinberg equilibrium，HWE)[6]。兩名研究者之間存在的爭(zhēng)議通過(guò)重新審核和討論解決；若仍得出不一致的結(jié)果，請(qǐng)專家評(píng)議。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

參照STREGA標(biāo)準(zhǔn)[7]對(duì)納入的CCS進(jìn)行質(zhì)量評(píng)分：(1)是否有足夠的樣本量；(2)是否有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(3)分組是否匹配合理；(4)對(duì)照組與病例組是否具有可比性，對(duì)照組基因型分布是否符合H-W平衡定律；(5)是否有合理的基因診斷方法；(6)數(shù)據(jù)是否充分。每項(xiàng)1分。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

基于遺傳模型進(jìn)行meta分析：(1)共顯性模型GGvs.TT、TGvs.TT；(2)顯性模型(TG+GG)vs.TT；(3)隱性模型GGvs.(TG+TT)。效應(yīng)量分析選用比值比(Odds ratios，OR)及95% 可信區(qū)間(Confidence interval，CI)作為二分類指標(biāo)統(tǒng)計(jì)量。通過(guò)Q檢驗(yàn)和I2進(jìn)行異質(zhì)性分析，當(dāng)結(jié)果一致性良好或異質(zhì)性低時(shí)，采用固定效應(yīng)模型，反之則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。發(fā)表偏倚采用漏斗圖和Egger′s檢驗(yàn)進(jìn)行判斷，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其中敏感性分析和發(fā)表性偏倚采用Stata 12.0軟件，其余分析均采用RevMan5.3。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索及篩選結(jié)果

最初檢索到文獻(xiàn)42篇，經(jīng)閱讀題目、摘要排除綜述、重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)、評(píng)論、信件等，得到14篇相關(guān)文獻(xiàn)；進(jìn)一步閱讀全文，嚴(yán)格按照納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，最終8篇CCSs[5，8-14]被納入。見(jiàn)表1。

2.2 質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入的研究參考STREGA標(biāo)準(zhǔn)[7]進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示：各個(gè)研究樣本量充足，前列腺癌診斷明確，納入的研究對(duì)基線特征均進(jìn)行合理的檢驗(yàn)，病例組與對(duì)照組可比性良好，對(duì)照組符合H-W平衡，納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量良好。見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基線特征

Tab 1 Characteristics of publications included in the meta-analysis

作 者國(guó)家種族對(duì)照組樣本來(lái)源例數(shù) 病例 對(duì)照 病例組對(duì)照組TTTGGGTTTGGGSTREGA評(píng)分Gudmundsson冰島白種人社區(qū)1501112904087183753319571322586等(2007)[5]荷蘭白種人社區(qū)99914662364832804956043676西班牙白種人醫(yī)院45610781172111283224862706美國(guó)美洲人社區(qū)5375101362511501732091286Zheng等(2008)[13]瑞典白種人社區(qū)2893178163713888684528844456Zhou等(2011)[14]中國(guó)亞洲人醫(yī)院1191053660234449126Liu等(2011)[10]日本亞洲人醫(yī)院51832327919742189119156Zhang等(2012)[12]中國(guó)亞洲人醫(yī)院267265791345489135416Jason等(2013)[8]新加坡亞洲人社區(qū)287141106141405364246Rojas等(2014)[11]智利美洲人醫(yī)院1673329885051996Li等(2015)[9]中國(guó)亞洲人醫(yī)院1191303958221764496

2.3 Meta分析結(jié)果

采用RevMan5.3軟件對(duì)納入的研究進(jìn)行合并效應(yīng)量后提示：(1)在共顯性模型(GGvs.TT)中，17q24 rs1859962中突變純合子(GG)能增加前列腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)(OR=1.41，95%CI=1.29～1.54)；(2)在另一共顯性模型(TGvs.TT)中，提示雜合型突變基因型(TG)使前列腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)上升(OR=1.22，95%CI=1.07～1.38)；(3)在隱性模型(GGvs. TG+TT)中，提示與攜帶雜合子(TG)和野生型純合子(TT)合并的效應(yīng)量相比，突變的純合子(GG)提升前列腺癌患者發(fā)病率(OR=1.27，95%CI=1.18～1.36)；(4)在顯性模型中(GG+TGvs.TT)中，提示與野生型純合子(TT)相比，攜帶雜合子(TG)和突變純合子(GG)的前列腺癌患者合并的風(fēng)險(xiǎn)上升(OR=1.25，95%CI=1.17～1.34)。見(jiàn)圖1，表2。

圖1 17q24rs1859962(T>G)基因多態(tài)性與前列腺癌易感性的森林圖(GG+TGvs.TT)
Fig1 Forest plot for the association between the 17q24 rs1859962 (T>G) polymorphism and prostate cancer risk(GG+TGvs.TT)表2 Meta分析結(jié)果

Tab 2 Meta-analysis of the 17q24 rs1859962 (T>G) polymorphism and risk of prostate cancer

變 量nGGvs.TTTGvs.TTGGvs.(TG+TT)(TG+GG)vs.TTOR(95%CI)P值OR(95%CI)P值OR(95%CI)P值OR(95%CI)P值總數(shù)111.41(1.29～1.54)0.0011.22(1.07～1.38)0.0031.27(1.18～1.36)0.0011.25(1.17～1.34)0.001種族 白種人41.40(1.27～1.54)0.0011.22(0.99～1.51)0.071.27(1.17～1.37)0.0011.24(1.15～1.34)0.001 亞洲人51.48(1.21～1.96)0.0061.15(0.96～1.38)0.131.36(1.05～1.76)0.021.22(1.02～1.45)0.03 美洲人21.44(1.06～1.98)0.021.37(0.85～2.21)0.21.16(0.89～1.50)0.281.46(1.13～1.88)0.004對(duì)照組樣本來(lái)源 社區(qū)來(lái)源51.40(1.27～1.54)0.0011.26(1.02～1.55)0.031.26(1.16～1.36)0.0011.25(1.16～1.35)0.001 醫(yī)院來(lái)源61.47(1.19～1.82)0.0011.16(0.99～1.36)0.051.32(1.10～1.58)0.0031.24(1.07～1.44)0.005

2.4 亞組分析

2.4.1 基于種族亞組分析 納入的研究中有2篇[5，13]前列腺癌患者是歐洲人(Caucasian)，5篇[8-10，12，14]研究是亞洲人，2篇[5，11]是美洲人。進(jìn)一步亞組分析提示：(1)在共顯性模型(GGvs.TT)中，突變純合型(GG)增加不同種族前列腺癌患者的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)(歐洲人：OR=1.40，95%CI=1.27～1.54，P<0.001；亞洲人：OR=1.48，95%CI=1.21～1.96，P=0.006；美洲人：OR=1.44，95%CI=1.06～1.98，P=0.02)；(2)在另一共顯性模型(TGvs.TT)中，未發(fā)現(xiàn)雜合型基因突變型(TG)與前列腺癌的易感性相關(guān)(歐洲人：OR=1.22，95%CI=0.99～1.51，P=0.07；亞洲人：OR=1.15，95%CI=0.96～1.38，P=0.13；美洲人；OR=1.37，95%CI=0.85～2.21，P=0.20)；(3)在隱性模型(GGvs.TG+TT)中，突變純合型(GG)增加歐洲人和亞洲人的前列腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)，而未發(fā)現(xiàn)與美洲人相關(guān)(歐洲人：OR=1.27，95%CI=1.17～1.37，P<0.001；亞洲人：OR=1.36，95%CI=1.05～1.76，P=0.02；美洲人：OR=1.16，95%CI=0.89～1.50，P=0.28)；(4)在顯性模型中(TG+GGvs.TT)中，攜帶雜合子(TG)和突變純合子(GG)增加了各個(gè)種族的前列腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)(歐洲人：OR=1.24，95%CI=1.15～1.34，P<0.001；亞洲人：OR=1.22，95%CI=1.02～1.45，P=0.03；美洲人：OR=1.46，95%CI=1.13～1.88，P=0.004)。見(jiàn)表2。

2.4.2 基于對(duì)照人群來(lái)源亞組分析 納入的研究中有6篇[5，9-12，14]對(duì)照人群是以醫(yī)院人群為基礎(chǔ)的病例對(duì)照研究，5篇[5，8，13]是以社區(qū)人群為基礎(chǔ)的病例對(duì)照研究。亞組分析提示：(1)在共顯性模型(GGvs.TT)中，突變純合基因型(GG)與不同對(duì)照人群來(lái)源的前列腺癌患者的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)聯(lián)(社區(qū)人群：OR=1.40，95%CI=1.27～1.54，P<0.001；醫(yī)院人群：OR=1.47，95%CI=1.19～1.82，P=0.0004)；(2)遺傳模型(TGvs.TT)提示，雜合型基因突變型(TG)能增加對(duì)照人群來(lái)源于社區(qū)和來(lái)源于醫(yī)院前列腺癌患者的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)(社區(qū)人群：OR=1.26，95%CI=1.02～1.55，P=0.03；醫(yī)院人群：OR=1.16，95%CI=0.99～1.36，P=0.05)；(3)在隱性模型(GGvs.TG+TT)中，突變純合型(GG)均增加了不同對(duì)照人群來(lái)源的前列腺癌患者的患病風(fēng)險(xiǎn)(社區(qū)人群：OR=1.26，95%CI=1.16～1.36，P<0.001；醫(yī)院人群：OR=1.32，95%CI=1.10～1.58，P=0.003)；(4)在顯性模型中(TG+GGvs.TT)中，雜合子(TG)和突變純合子(GG)均增加不同對(duì)照人群來(lái)源的前列腺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)(社區(qū)人群：OR=1.25，95%CI=1.16～1.35，P<0.001；醫(yī)院人群：OR=1.24，95%CI=1.07～1.44，P=0.005)。見(jiàn)表2。

2.5 敏感性分析

采用Stata 12.0軟件，對(duì)異質(zhì)性較大的遺傳模型進(jìn)行敏感性分析，按質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)將納入的文獻(xiàn)逐步剔除后重新采用固定效應(yīng)模型和隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，提示與之前結(jié)果相似，證明本研究的結(jié)果穩(wěn)定、可靠。見(jiàn)圖2。

圖2 17q24 rs1859962(T>G)基因多態(tài)性與前列腺癌易感性的敏感性分析(TGvs.TT)

Fig 2 Sensitivity analysis on the association of the rs1859962 T>G SNP with prostate cancer risk (TGvs.TT)

2.6 發(fā)表性偏移

采用Egger回歸法[15]驗(yàn)證meta分析是否存在發(fā)表性偏倚，結(jié)果提示：前列腺癌在所有比較模型中均無(wú)發(fā)表性偏倚(P>0.05)，結(jié)果屬實(shí)可信。見(jiàn)圖3，表3。

圖3 17q24 rs1859962(T>G)基因多態(tài)性與前列腺癌易感性的漏斗圖(GG+TGvs.TT)

Fig 3 Eegg′s funnel plot with the publication bias for the rs1859962 T>G polymorphism (GG+TGvs.TT)

表3 發(fā)表性偏移檢驗(yàn)結(jié)果

Tab 3 The result of publication bias for the 17q24 rs1859962 T>G polymorphism

變 量t值P值GGvs.TT0.330.75TGvs.TT0.560.59GGvs.(TG+TT)0.010.99(TG+GG)vs.TT0.390.71

3 討 論

前列腺癌是一種多基因遺傳相關(guān)聯(lián)的復(fù)雜疾病[16]，近年來(lái)多個(gè)GWAS研究[5，8-14]表明SNPrs1859962與前列腺癌關(guān)系密切。SNPrs1859962屬于定位于全長(zhǎng)約600kb的17號(hào)染色體長(zhǎng)臂2區(qū)4帶非編碼致病基因，并且其生物學(xué)表達(dá)機(jī)制尚未明了，曾被認(rèn)為是“基因沙漠區(qū)”[5]。在17q24.3～25.1位置上存在SOX基因家族中研究最為詳細(xì)的SOX9，該基因在前列腺癌中接受Wnt/beta-catenin通路的調(diào)控，與癌細(xì)胞的侵襲生長(zhǎng)相關(guān)[17-18]。2012年Zhang等[19]研究表明，前列腺癌細(xì)胞株中的腫瘤細(xì)胞發(fā)生變異和分化是染色體17q24內(nèi)多個(gè)SNP與SOX9基因過(guò)表達(dá)共同作用的結(jié)果。目前國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)rs1859962的研究結(jié)論尚不一致，甚至相反。本研究共納入了符合標(biāo)準(zhǔn)的8篇文獻(xiàn)[5，8-14]，分析后發(fā)現(xiàn)SNPrs1859962在4種遺傳模型中(GGvs.TT、TGvs.TT、GGvs.TG+TT、TG+GGvs.TT)的G等位基因與GG基因型是前列腺癌易感性的危險(xiǎn)因素，可能是由于該位點(diǎn)密碼子T→G的轉(zhuǎn)換影響了正常前列腺細(xì)胞的生物學(xué)功能表達(dá)，導(dǎo)致前列腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的增加。

由于種族之間存在個(gè)體差異，可致等位基因頻率分布不一致，因此本研究在不同人種之間進(jìn)行了分析，其中在共顯性模型(TGvs.TT)分析結(jié)果提示與種族差異無(wú)關(guān)，可能是因?yàn)镚等位基因在該模型中頻率較低所致；而在隱性模型(GGvs.TG+TT)分析結(jié)果提示，rs1859962增加歐洲人種和亞洲人種的前列腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)，未發(fā)現(xiàn)與美洲人相關(guān)，可能是由于美洲人組樣本量較小，因此，該結(jié)果需要更大樣本量研究加以證實(shí)；另外兩種基因模型(GGvs.TT，TG+GGvs.TT)分析結(jié)果均提示，rs1859962增加不同人種的前列腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。考慮到對(duì)照人群來(lái)源不同可能會(huì)給研究結(jié)果帶來(lái)偏倚，研究還基于不同對(duì)照人群來(lái)源進(jìn)行了分層分析，結(jié)果表明，作為對(duì)照的前列腺癌患者無(wú)論是醫(yī)院來(lái)源的還是社區(qū)來(lái)源的，均提示SNP rs1859962能提升前列腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

本研究的局限性：(1)納入研究均來(lái)源于已發(fā)表的文獻(xiàn)，缺乏未發(fā)表的文獻(xiàn)；(2)本研究探討異質(zhì)性來(lái)源時(shí)僅對(duì)種族和對(duì)照人群的來(lái)源進(jìn)行了亞組分析，而未對(duì)基因檢測(cè)方法等其他影響因素進(jìn)行分析；(3)本研究所納文獻(xiàn)數(shù)量少、整體質(zhì)量不高，對(duì)結(jié)果的證據(jù)等級(jí)造成一定影響；(4)meta分析僅涉及單一基因因素，未對(duì)多種因素如基因與基因、環(huán)境與基因等交互作用分析。

綜上所述，本研究結(jié)果初步提示，17q24 rs1859962與前列腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，未來(lái)需開(kāi)展更多大樣本、高質(zhì)量的研究以進(jìn)一步闡明其在前列腺癌發(fā)病機(jī)制中的作用。

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A meta-analysis of the association between the 17q24 rs1859962 polymorphism and risk of prostate cancer

HUANG Chui-guo，ZHAO Xing-hua，XU Chang-bao，Wang Ruo-fan，LI Wu-xue，WEI Lei，CUI Zhe

(DepartmentofUrology，theSecondAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity，Zhengzhou450014，China)

Objective：To systematic evaluate the relationship between 17q24 rs1859962 polymorphism and the risk of prostate cancer.Methods： PubMed，Embase，CNKI VIP，CBM and Wan Fang database were researched to collect case-control studies of the relationship between rs1859962 polymorphism and risk of prostate cancer.And the date based on inclusion and exclusion criteria was independently screened and extracted by two reviewers.The quality of included articles was evaluated according to recommendation of STREGA，and meta-analysis was performed by Revman 5.3 and stata 12.0 software.Results： Eight case-control studies were included in the final meta-analysis(cases：7863，controls：17122).Overall，a significantly increased risk of prostate cancer was observed in the rs1859962 polymorphism.In the subgroup analysis by ethnicity，significantly increased risks were found among Caucasians，Americans，and Asians.Conclusion：17q24 rs1859962 (T>G) polymorphism may be associated with the risk of prostate cancer.This findings need additional and high-quality studies to validate in the future.

prostate cancer；17q24 rs1859962；polymorphism；meta-analysis

2016-06-13

2016-09-02

河南省教育廳科技攻關(guān)項(xiàng)目(162102310535)

黃垂國(guó)(1991-)，男，海南?？谌?，在讀碩士研究生。E-mail：Huangcg0727@163.com

趙興華 E-mail：xhzhao2006@163.com

黃垂國(guó)，趙興華，許長(zhǎng)寶，等.17號(hào)染色體rs1859962單核苷酸多態(tài)性與前列腺癌易感性的meta分析[J].東南大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2017，36(1)：24-30.

R697.3

A

671-6264(2017)01-0024-07

10.3969/j.issn.1671-6264.2017.01.007