陳少華，曲利娟，曾德華，葉顯宗，齊興峰，劉慶宏，鄭智勇

伴惡性軟組織巨細(xì)胞腫瘤成分的甲狀腺乳頭狀癌1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

陳少華1,2，曲利娟1，曾德華1，葉顯宗1，齊興峰1，劉慶宏1，鄭智勇1

目的 觀察伴惡性軟組織巨細(xì)胞腫瘤(giant cell tumor of soft tissue, GCT-ST)成分的甲狀腺乳頭狀癌的臨床病理學(xué)特征、診斷及鑒別診斷。方法 采用HE染色、免疫組化染色及透射電鏡檢查GCT-ST的臨床病理學(xué)特征，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果 腫瘤由分界清楚的兩種成分組成，分別為甲狀腺濾泡型乳頭狀癌(約占10%)及GCT-ST(約占90%)。GCT-ST由大量輕度異型的腫瘤性單核細(xì)胞和均勻散在分布的破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞混合組成，其中破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞表達(dá)vimentin、CD13、CD68及PGM1，腫瘤性單核細(xì)胞表達(dá)vimentin、CD13、CD10、Ki-67及p53；兩種細(xì)胞均不表達(dá)甲狀腺標(biāo)志物、各種上皮標(biāo)志物、肌源性標(biāo)志物、神經(jīng)或神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物。乳頭狀癌細(xì)胞表達(dá)TG及CK。電鏡下未見上皮源性、肌源性或神經(jīng)源性腫瘤分化的超微結(jié)構(gòu)特點(diǎn)。術(shù)后11周見腫瘤復(fù)發(fā)及肺轉(zhuǎn)移。結(jié)論 伴惡性GCT-ST成分的甲狀腺乳頭狀癌罕見，診斷主要依靠病理形態(tài)學(xué)及免疫表型，應(yīng)注意與甲狀腺破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞亞型未分化癌鑒別。

甲狀腺腫瘤；乳頭狀癌；破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞亞型；未分化癌；軟組織巨細(xì)胞腫瘤

文獻(xiàn)上往往將甲狀腺區(qū)域具有軟組織巨細(xì)胞腫瘤(giant cell tumor of soft tissue, GCT-ST)形態(tài)特點(diǎn)的病例歸類為甲狀腺破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞亞型未分化癌(osteoclastic giant cell type anaplastic thyroid cancer, OGCT-ATC)[1-5]，但也有文獻(xiàn)報(bào)道甲狀腺區(qū)域存在GCT-ST[6]。本文現(xiàn)報(bào)道1例甲狀腺乳頭狀癌復(fù)發(fā)同時(shí)伴有GCT-ST形態(tài)及免疫表型的病例，對(duì)其臨床病理學(xué)特點(diǎn)進(jìn)行分析并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，旨在提高對(duì)其的認(rèn)識(shí)水平。

1 材料與方法

1.1 臨床資料 患者男性，66歲，甲狀腺癌根治術(shù)后5年，發(fā)現(xiàn)左側(cè)頸部腫物2個(gè)月入院。5年前于外院行雙側(cè)甲狀腺癌根治+頸淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)后病理檢查示：雙側(cè)甲狀腺乳頭狀癌伴雙頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(T4aN1bM0，ⅣA期)，術(shù)后行2療程同位素治療(劑量共約300 mCi)。體檢：左下頸觸及一腫物，大小3 cm×2 cm，質(zhì)硬，活動(dòng)度差，輕壓痛；聲音嘶啞，無氣促、無吞咽及呼吸困難。頸部平掃+增強(qiáng)CT示：左下頸見新增團(tuán)塊影，最大截面大小5.5 cm×5.2 cm，邊緣模糊，累及局部氣管及頸部血管，腫物界限不清，向上縱隔延伸，下界達(dá)胸骨后水平；影像學(xué)證據(jù)顯示未發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶。術(shù)中見縱隔內(nèi)腫物大小5 cm×3 cm，邊界不清，質(zhì)脆易出血，與氣管及食管緊密粘連，自胸廓入口處向上與頸部腫物連為一體；切除頸部、縱隔內(nèi)腫物及完整分離侵犯氣管處腫物，并切除部分氣管環(huán)、行氣管造瘺。術(shù)后隨訪11周，平掃CT示左側(cè)前上縱隔內(nèi)見腫塊影，大小3.3 cm×3.1 cm，考慮復(fù)發(fā)；左下肺結(jié)節(jié)影，大小1.2 cm×1.1 cm，考慮轉(zhuǎn)移。

1.2 方法 標(biāo)本經(jīng)10%中性福爾馬林固定，常規(guī)脫水、石蠟包埋、切片，行HE和免疫組化染色，另取福爾馬林固定的標(biāo)本做透射電鏡檢查。免疫組化染色采用EliVision兩步法，DAB顯色，所用一抗包括CD68、PGM1、CD10、CD13、vimentin、Ki-67、p53、TG、TTF-1、CT、EMA、CEA、CK、CK19、CK7、CK17、Syn、CgA、CD56、p63、S-100、CD1a、CD123、CD207、CD21、CD35、Caldesmon、actin、Calponin、SMA、desmin、MyoD1、Myogenin、CD34、CD117、PAX-8、CD14、溶菌酶及CD163，均購(gòu)自福州邁新公司。

2 結(jié)果

2.1 眼觀 帶骨不規(guī)則組織數(shù)塊，總大小10.5 cm×7.5 cm×5.5 cm，切面見多個(gè)結(jié)節(jié)，灰褐、灰黃色，質(zhì)中，部分結(jié)節(jié)融合，界欠清。

2.2 鏡檢 腫瘤呈多結(jié)節(jié)狀，結(jié)節(jié)之間為厚薄不一的纖維結(jié)締組織間隔，侵犯氣管軟骨；腫瘤由分界清楚的兩種成分組成，10%區(qū)域?yàn)榧谞钕贋V泡型乳頭狀癌，另外90%區(qū)域?yàn)楹衅乒羌?xì)胞樣巨細(xì)胞的間葉腫瘤成分。后者由大量的圓形或卵圓形腫瘤性單核細(xì)胞和均勻散在分布的破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞混合組成，兩類腫瘤細(xì)胞胞核形態(tài)相似；腫瘤性單核細(xì)胞輕度異型，未見奇形怪狀的單核和多核瘤巨細(xì)胞，核分裂象15/10 HFP；間質(zhì)血管豐富，未見明顯壞死及化生性骨。送檢組織中未見甲狀腺組織及淋巴結(jié)(圖1、2)。

2.3 免疫表型 (1)乳頭狀癌細(xì)胞TG及CK均強(qiáng)陽性，含破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞的腫瘤成分TG及CK均陰性(圖3)。(2)含破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞的腫瘤區(qū)域：破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞表達(dá)vimentin、CD13、CD68(圖4)及PGM1，腫瘤性單核細(xì)胞表達(dá)vimentin、CD13(圖5)、CD10、Ki-67(10%～40%)(圖6)及p53(約50%)，腫瘤組織中反應(yīng)性巨噬細(xì)胞表達(dá)CD14、溶菌酶及CD163(圖7)；破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞、腫瘤性單核細(xì)胞及反應(yīng)性巨噬細(xì)胞均不表達(dá)TG、TTF-1、CT、EMA、CEA、CK、CK19、CK7、CK17、Syn、CgA、CD56、p63、S-100、CD1a、CD123、CD207、CD21、CD35、Caldesmon、actin、Calponin、SMA、desmin、MyoD1、Myogenin、CD34、CD117、PAX-8。

2.4 電鏡檢查 瘤細(xì)胞彌漫分布，以橢圓形、多邊形細(xì)胞為主，缺乏間質(zhì)成分，未見細(xì)胞間連接及張力絲。瘤細(xì)胞異型明顯，胞質(zhì)少，胞質(zhì)內(nèi)見較多線粒體，線粒體呈圓形、橢圓形、桿狀，可見粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及少量脂滴，未見膠質(zhì)小滴、溶酶體及肌絲。胞核橢圓形、不規(guī)則形，核膜清楚，核仁明顯(圖8)。

2.5 病理診斷 伴惡性GCT-ST成分的甲狀腺乳頭狀癌。

3 討論

GCT-ST較為少見，WHO(2013)腫瘤分類將其定義為[7]：原發(fā)于軟組織，其臨床和組織學(xué)表現(xiàn)類似于骨的巨細(xì)胞腫瘤。根據(jù)單個(gè)核瘤細(xì)胞的不典型性、多形性以及核分裂象，將GCT-ST分為低級(jí)別(良性，低度惡性潛能)和高級(jí)別(惡性)兩大類；高級(jí)別GCT-ST易復(fù)發(fā)，轉(zhuǎn)移常發(fā)生于肺[8-9]。OGCT-ATC極為罕見，組織學(xué)特點(diǎn)為彌漫分布未分化癌細(xì)胞中散在分布破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞，免疫組化染色癌細(xì)胞表達(dá)上皮性標(biāo)志物，超微結(jié)構(gòu)有上皮分化結(jié)構(gòu)；形態(tài)學(xué)上需與軟組織巨細(xì)胞腫瘤鑒別[1-5]。

本例患者原有甲狀腺乳頭狀癌伴頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，雙側(cè)甲狀腺癌根治+頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)術(shù)后，行2療程同位素治療。術(shù)后5年腫瘤復(fù)發(fā)，腫瘤組織中含有典型的甲狀腺乳頭狀癌結(jié)構(gòu)，因此符合甲狀腺乳頭狀癌復(fù)發(fā)。但本次復(fù)發(fā)腫瘤組織中主要為含破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞的間葉腫瘤成分，為了解屬于腫瘤轉(zhuǎn)化為OGCT-ATC，還是伴有GCT-ST復(fù)發(fā)，作者做了大量的免疫組化染色以及透射電鏡檢查。結(jié)果顯示，本例腫瘤中含破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞的間葉腫瘤成分的免疫組化特點(diǎn)與GCT-ST類似：(1)破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞CD68、PGM1呈強(qiáng)陽性，而腫瘤性單核細(xì)胞CD68、PGM1呈陰性；這種表達(dá)方式與GCT-ST一致[6-8]。(2)破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞和腫瘤性單核細(xì)胞均不表達(dá)甲狀腺標(biāo)志物、各種上皮標(biāo)志物、肌源性標(biāo)志物、神經(jīng)或神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物，而顯示vimentin強(qiáng)表達(dá)；電鏡下腫瘤細(xì)胞無上皮分化的超微結(jié)構(gòu)，也無其他肌源性或神經(jīng)源性腫瘤分化的超微結(jié)構(gòu)特點(diǎn)；因此可以排除甲狀腺未分化癌或其他類型的間葉性腫瘤。免疫組化染色結(jié)果和電鏡觀察均支持GCT-ST的診斷。而腫瘤較大，生長(zhǎng)迅速，復(fù)發(fā)快及肺轉(zhuǎn)移，且Ki-67及p53指數(shù)均偏高，這些特征均支持惡性診斷。

①②③④⑤⑥⑦⑧

圖1 甲狀腺濾泡型乳頭狀癌與軟組織巨細(xì)胞腫瘤于軟骨旁浸潤(rùn)生長(zhǎng)，兩腫瘤區(qū)域分界尚清 圖2 軟組織巨細(xì)胞腫瘤由腫瘤性單核細(xì)胞和破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞構(gòu)成 圖3 乳頭狀癌細(xì)胞CK胞質(zhì)強(qiáng)陽性，軟組織巨細(xì)胞腫瘤陰性，EliVision兩步法 圖4 軟組織巨細(xì)胞腫瘤中破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞CD68胞質(zhì)強(qiáng)陽性，但腫瘤性單核細(xì)胞陰性，EliVision兩步法 圖5 軟組織巨細(xì)胞腫瘤中破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞胞膜CD13強(qiáng)陽性，但腫瘤性單核細(xì)胞弱陽性，EliVision兩步法 圖6 軟組織巨細(xì)胞腫瘤中部分腫瘤性單核細(xì)胞核Ki-67陽性(10%陽性)，但破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞陰性，EliVision兩步法 圖7 軟組織巨細(xì)胞腫瘤中腫瘤性單核細(xì)胞和破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞CD163均陰性，但腫瘤組織中反應(yīng)性巨噬細(xì)胞CD163陽性，EliVision兩步法 圖8 福爾馬林固定標(biāo)本做透射電鏡檢查，組織結(jié)構(gòu)較模糊。軟組織巨細(xì)胞腫瘤中腫瘤性單核細(xì)胞和破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞均缺乏細(xì)胞連接及張力絲

由于GCT-ST中破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞表達(dá)CD68和PGM1，有學(xué)者認(rèn)為這些破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞可能并非腫瘤細(xì)胞，而是單核/組織細(xì)胞譜系中的反應(yīng)性細(xì)胞，由巨噬細(xì)胞通過細(xì)胞融合機(jī)制形成[3,10]。然而，目前的研究和本例實(shí)驗(yàn)結(jié)果均不支持這一觀點(diǎn)。首先，形態(tài)學(xué)上破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞的細(xì)胞核與腫瘤性單核細(xì)胞十分相似，而與反應(yīng)性巨噬細(xì)胞差別很大；而且巨細(xì)胞在腫瘤中的分布非常均勻，這也不同于反應(yīng)性巨噬細(xì)胞不均勻的分布特點(diǎn)。此外，免疫組化染色結(jié)果顯示破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞不表達(dá)CD14、溶菌酶及CD163組織細(xì)胞標(biāo)志物，與腫瘤組織中內(nèi)對(duì)照陽性的組織細(xì)胞形成強(qiáng)烈反差，因此也不支持破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞是腫瘤組織中反應(yīng)性巨噬細(xì)胞的觀點(diǎn)。

GCT-ST中破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞與腫瘤性單核細(xì)胞的關(guān)系十分令人費(fèi)解。雖然破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞的核與腫瘤性單核細(xì)胞的核在形態(tài)學(xué)十分相似，但下列免疫組化表達(dá)卻顯著不同：(1)CD13是破骨細(xì)胞免疫標(biāo)志物，本例破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞膜呈CD13強(qiáng)表達(dá)()，表明其具有破骨細(xì)胞分化特點(diǎn)[11]；腫瘤性單核細(xì)胞CD13表達(dá)較弱()，提示兩種細(xì)胞可能處于不同階段。(2)腫瘤性單核細(xì)胞呈CD10強(qiáng)表達(dá)，顯示其具有幼稚成纖維細(xì)胞的分化特點(diǎn)；而破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞CD10陰性。(3)腫瘤性單核細(xì)胞Ki-67和p53陽性指數(shù)偏高，顯示其增生活躍的特點(diǎn)；而破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞均陰性。(2)和(3)說明破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞缺乏增殖活性，可能是腫瘤性單核細(xì)胞的“終老細(xì)胞”；腫瘤中巨細(xì)胞數(shù)量越多，患者預(yù)后相對(duì)較好這一臨床現(xiàn)象似乎支持這一假說[10,12]。

GCT-ST的發(fā)病原因尚不清楚，個(gè)案報(bào)道顯示發(fā)生于創(chuàng)傷后及長(zhǎng)期免疫抑制治療的患者，有學(xué)者就此提出慢性炎癥和組織修復(fù)可能是誘發(fā)GCT-ST的因素之一[9,13-14]。甲狀腺乳頭狀癌術(shù)后放療后繼發(fā)GCT-ST已有個(gè)案報(bào)道[6]，本例患者就有甲狀腺癌根治術(shù)后加用同位素治療史，因此放療是否能誘發(fā)GCT-ST也值得深入探討。

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1南京軍區(qū)福州總醫(yī)院病理科，福州 3500252福建醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院病理科，泉州 362000

陳少華，男，醫(yī)師。E-mail: 771839918@qq.com 鄭智勇，男，教授，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，通訊作者。 E-mail: 768203566@qq.com

時(shí)間：2017-4-17 18:19

http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1073.R.20170417.1819.021.html

R 736.1

A

1001-7399(2017)04-0442-03

10.13315/j.cnki.cjcep.2017.04.021

接受日期：2016-12-15