應(yīng)佳周，蘇殿三

1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院麻醉科，上海200127；2.閔行區(qū)中心醫(yī)院麻醉科，上海201100

術(shù)前單次口服米諾環(huán)素可能降低老年患者術(shù)后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率

應(yīng)佳周1,2，蘇殿三1

1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院麻醉科，上海200127；2.閔行區(qū)中心醫(yī)院麻醉科，上海201100

目的探討圍術(shù)期應(yīng)用米諾環(huán)素是否能降低65歲及以上老年患者術(shù)后認(rèn)知功能障礙（postoperative cognitive dysfunction，POCD）的發(fā)生率。方法將80例65歲及以上結(jié)、直腸癌患者隨機分為米諾環(huán)素組和對照組，分別于術(shù)前2h囑患者服用米諾環(huán)素或者安慰劑0.2g，并在術(shù)前1天以及術(shù)后第7天對其進(jìn)行神經(jīng)心理學(xué)測驗。利用術(shù)后認(rèn)知功能的評估結(jié)果確定圍術(shù)期應(yīng)用米諾環(huán)素對老年患者術(shù)后認(rèn)知功能的影響。結(jié)果 米諾環(huán)素組有4例發(fā)生POCD，而對照組有11例發(fā)生POCD，米諾環(huán)素組的發(fā)病率為10%，對照組的發(fā)病率為27.5%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論米諾環(huán)素可能可以降低老年患者術(shù)后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率。

米諾環(huán)素；術(shù)后認(rèn)知功能障礙；老年患者

術(shù)后認(rèn)知功能障礙（postoperative cognitive dysfunction，POCD）是指麻醉及手術(shù)后出現(xiàn)的注意力不能集中、記憶能力下降等認(rèn)知功能改變，嚴(yán)重者還會出現(xiàn)人格改變和社會行為能力下降[1]，甚至還有一部分患者發(fā)展為不可逆的認(rèn)知障礙[2]。POCD多發(fā)生于老年患者，發(fā)病率在20%～30%左右[3]。其發(fā)病機制尚不清楚，但越來越多的研究認(rèn)為外周手術(shù)造成的中樞炎癥是POCD的主要發(fā)病機制[4]。米諾環(huán)素是第2代四環(huán)素類抗生素，由于其親酯結(jié)構(gòu)使其很容易地通過血腦屏障，達(dá)到抑制中樞性炎癥和神經(jīng)保護(hù)的作用[5-7]。Fan等[8]的研究表明，米諾環(huán)素可以改善小鼠缺血缺氧性腦損傷后的學(xué)習(xí)和記憶能力下降。金文杰等[9]研究表明，米諾環(huán)素能改善老年小鼠部分肝切除手術(shù)后的學(xué)習(xí)和記憶能力。然而目前還沒有關(guān)于米諾環(huán)素預(yù)防老年患者POCD的臨床研究。本研究擬在術(shù)前單次應(yīng)用米諾環(huán)素，觀察其是否可以降低老年患者的POCD的發(fā)生率，以期為POCD的防治提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 該研究通過了上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院倫理委員會科研倫理審查。本試驗是一項單中心、隨機、對照、雙盲的臨床研究。選擇 2015年4月—2016年2月在上海市閔行區(qū)中心醫(yī)院擇期行結(jié)、直腸癌根治術(shù)患者共80例，隨機分為實驗組（米諾環(huán)素組）和對照組（安慰劑淀粉粒）。實驗組共40例，年齡65～86歲，平均（74.3±6.9）歲，對照組40例，年齡65～87歲，平均（73.9±6.8）歲。分組后分別于術(shù)前2 h囑患者服用米諾環(huán)素或者安慰劑0.2 g，并分別在術(shù)前1天以及術(shù)后第7天對其進(jìn)行術(shù)后認(rèn)知功能的評估，確定圍術(shù)期應(yīng)用米諾環(huán)素對老年患者早期術(shù)后認(rèn)知功能的影響?；颊呷脒x標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥65歲；ASAI～Ⅱ級；擬行直、結(jié)腸癌根治術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)包括：通過簡易智能精神狀態(tài)檢查（MMSE）檢查＜24分證明存在認(rèn)知功能損傷；神經(jīng)心理疾病史；有腦部疾病者,或有腦部疾病病史；嚴(yán)重的聽力或者視力損害；不能用中文正常交流；紅綠色盲；術(shù)前使用抗膽堿能藥物者；對米諾環(huán)素或者四環(huán)素類過敏者。所有參加本次研究的患者均在研究開始之前簽署知情同意書。

1.2 認(rèn)知功能評估 每個患者在手術(shù)前1天和術(shù)后第7天各進(jìn)行一次神經(jīng)心理學(xué)測試。認(rèn)知功能的測試包括：（1）簡易智能精神狀態(tài)檢查（MMSE）[11]；（2）數(shù)字符號（每個數(shù)字對應(yīng)一個符號，讓患者在規(guī)定的90 s時間內(nèi)寫出最多的隨機分布數(shù)字所對應(yīng)的符號）；（3）數(shù)字廣度（讓患者重復(fù)口述給他的數(shù)字，分順背和逆背兩種）；（4）視覺再現(xiàn)（給患者分別呈現(xiàn)3副復(fù)雜性逐漸增加的幾何圖形，然后移開圖后讓患者盡可能地重新畫出來）；（5）斯特魯色詞轉(zhuǎn)換測驗（分為顏色、文字、顏色復(fù)合文字，要求患者在規(guī)定的45 s時間內(nèi)按要求讀出最多的個數(shù)）；（6）顏色追蹤測試（CTT）[12]（按照數(shù)字順序和一定的顏色轉(zhuǎn)換將對應(yīng)的數(shù)字以最快的速度用線連接起來）。本研究由一位固定醫(yī)師執(zhí)行神經(jīng)心理測驗，以減少不同研究者之間的差異對結(jié)果所造成的影響。

采用計算 Z值的方法評估患者的術(shù)后認(rèn)知功能[10]，這個數(shù)值是由每位患者手術(shù)后每項認(rèn)知功能測試的分?jǐn)?shù)減去手術(shù)前相對應(yīng)的認(rèn)知功能測試的分?jǐn)?shù)的差值再除以相對應(yīng)術(shù)前測試結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)差得到。用X表示術(shù)前認(rèn)知功能測試的結(jié)果，X表示術(shù)后認(rèn)知功能測試的結(jié)果，SD代表術(shù)前認(rèn)知功能測試結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)差。則Z=（X-X）/SD，每位患者各個測試得出的Z值相加得到一個最后的復(fù)合Z值[13]（∑z）。

確定患者有POCD的標(biāo)準(zhǔn)：∑z＜-2或者至少有2個單獨測試的Z＜-2；或者∑z＞2或者至少有2個單獨測試的Z＞2(當(dāng)測試結(jié)果分?jǐn)?shù)增加代表認(rèn)知功能下降)。Z=2作為是否有POCD的分界線，將是因為只有2.5%的正常人在標(biāo)準(zhǔn)測試中會有Z＞2或者＜-2的可能。因此當(dāng)患者有Z＞2或者＜-2時，認(rèn)為患者的認(rèn)知功能有明顯的減退[14]。

1.3 麻醉和手術(shù) 所有參與研究的患者麻醉方式都是硬膜外復(fù)合全麻。患者入手術(shù)室后開放外周靜脈，常規(guī)監(jiān)測 SpO2，ECG和 NIBP，然后在右側(cè)臥位下行T12～L1間隙穿刺，穿刺成功后置入硬膜外導(dǎo)管，并給予負(fù)荷量5 m L 2%鹽酸利多卡因，5 min后測完麻醉平面后常規(guī)進(jìn)行全麻誘導(dǎo)，咪唑安定0.5 mg/kg，丙泊酚2 mg/kg，羅庫溴銨0.6mg/kg，芬太尼0.05g/kg，插管后以阿曲庫銨、七氟醚、瑞芬太尼和丙泊酚維持麻醉深度，并給予間斷硬膜外推注0.375%的左布比卡因輔助鎮(zhèn)痛，根據(jù)術(shù)中患者的血流動力學(xué)反應(yīng)調(diào)整維持藥物的濃度，保持血流動力學(xué)穩(wěn)定。術(shù)中HB＜8 g/dL時輸血，維持HB＞8 g/dL。術(shù)后鎮(zhèn)痛均采用PCIA方式，100mL液體中加入2g/kg舒芬太尼，患者鎮(zhèn)痛不夠則應(yīng)用鹽酸哌替啶進(jìn)行解救，每次肌肉注射50mg。所有這些患者進(jìn)行常規(guī)的圍術(shù)期治療護(hù)理，包括術(shù)前準(zhǔn)備、術(shù)中處理、術(shù)后控制疼痛等。

1.4 數(shù)據(jù)收集 術(shù)前訪視患者，了解患者的既往病史、系統(tǒng)病史、麻醉手術(shù)史、用藥史、教育水平等，記錄手術(shù)時間、出血量、麻醉用藥、患者的生命體征及各種不良事件。手術(shù)后記錄各種并發(fā)癥和出現(xiàn)的不良事件。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 所有數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS22.0進(jìn)行統(tǒng)計分析。呈正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間差異采用 檢驗；計數(shù)資料用頻數(shù)表示，組間差異采用卡方檢驗。＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者入組情況 本實驗中總共有80例在上海市閔行區(qū)中心醫(yī)院擬行結(jié)、直腸癌根治術(shù)的患者參加本次研究，所有患者均在知情同意后順利完成了術(shù)前、術(shù)后測試，無中途退出者，實驗過程中均無藥物不良反應(yīng)及其他不良事件的發(fā)生，因此所有患者的測試結(jié)果均納入統(tǒng)計。

2.2 患者一般情況 2組患者的一般情況以及麻醉和手術(shù)情況包括年齡、性別、身高、體重、受教育程度、手術(shù)時間、出血量、手術(shù)類型和術(shù)后是否使用鎮(zhèn)痛泵，見表1。

2.3 手術(shù)類型及術(shù)中情況 2組患者在硬膜外復(fù)合全麻下行結(jié)、直腸癌手術(shù)，通過控制麻醉深度、容量管理、血管活性藥物的使用等維持術(shù)中患者的生命體征平穩(wěn)，手術(shù)過程順利，隨訪期間未見嚴(yán)重不良事件發(fā)生。

2.4 觀察結(jié)果 實驗組共有4例患者發(fā)生早期POCD（∑Z＜-2），發(fā)病率為 10%；對照組共有 11例發(fā)生POCD，發(fā)病率為27.5%，實驗組POCD發(fā)病率為低于對照組POCD發(fā)病率，卡方檢驗的結(jié)果（=0.042）。

表1 2組患者一般情況的比較

3 討論

本研究是一項單中心、隨機、對照、雙盲的臨床研究。研究結(jié)果顯示實驗組POCD的發(fā)病率為10%，而對照組的發(fā)病率為27.5%，說明術(shù)前單次口服米諾環(huán)素可能可以降低老年患者結(jié)、直腸癌根治術(shù)后POCD的發(fā)病率。

POCD多發(fā)生于老年患者。隨著當(dāng)今人口老齡化的進(jìn)程以及醫(yī)療技術(shù)水平的提高，更多的老年患者需要接受手術(shù)治療。POCD作為老年患者術(shù)后常見的并發(fā)癥，近幾年受到廣泛的關(guān)注和重視。然而由于其發(fā)病機制不明，還沒有有效的防治方法。而本研究結(jié)果顯示米諾環(huán)素能降低接近50%的POCD發(fā)病率。

米諾環(huán)素是第2代半合成的四環(huán)素類抗生素，口服吸收迅速完全。該藥物脂溶性極高，因此可順利透過血腦屏障，在腦組織中達(dá)到較高的血藥濃度[15]，降低了中樞系統(tǒng)炎癥，近年來的研究也說明米諾環(huán)素具有腦保護(hù)作用。POCD的機制并不清楚，但是中樞炎癥被認(rèn)為是主要原因之一，因此米諾環(huán)素能夠降低POCD的發(fā)病率具有理論價值。

本研究顯示老年患者行直、結(jié)腸癌根治手術(shù)后實驗組POCD的發(fā)生率小于對照組。實驗組和對照組的POCD發(fā)病率之所以有差別，可能與POCD的診斷標(biāo)準(zhǔn)、量表的選擇、評估方法以及評估人員有關(guān)系。本研究采用的診斷標(biāo)準(zhǔn)是目前比較公認(rèn)的方法Z值法，在研究中使用了現(xiàn)在廣泛使用并認(rèn)可的6個量表，整個測試在30min內(nèi)完成，具有可操作性，避免了使用單一量表的片面性，應(yīng)該能比較全面的評估患者的認(rèn)知功能水平。研究由固定的研究者進(jìn)行評估，也避免由不同研究者帶來的影響，雙盲設(shè)計的方法也可以避免來自受試者與研究者的偏倚，所以結(jié)果是客觀真實有效的。

此次研究設(shè)計的給藥方式為術(shù)前2 h單次用藥。這主要是和米諾環(huán)素的藥代動力學(xué)有關(guān)，單次口服0.2 g，2～3 h內(nèi)就可達(dá)到血藥峰濃度，消除半衰期長達(dá)16～18 h，單次用藥極大地提高了老年患者的依從性，且能很大程度地降低藥物的不良反應(yīng)。

本研究的局限性在于樣本量偏小，而且手術(shù)種類單一，不夠豐富，并沒有涵蓋絕大多數(shù)大型手術(shù)，因此本研究只能在一定程度上表明米諾環(huán)素對老年患者POCD的發(fā)生有著積極的正向作用，至于對其他類型的手術(shù)是否有預(yù)防與治療作用仍需要在今后的大樣本多中心研究中繼續(xù)驗證。

綜上所述，米諾環(huán)素可能可以降低老年患者術(shù)后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率，為POCD的防治提供了參考。

[1]Ramaiah R,Lam AM.Postoperative cognitive dysfunction in the elderly[J].Anesthesiol Clin,2009,27(3):485-496.

[2]Sau?r AM,Kalkman C,van Dijk D.Postoperative cognitive decline[J].J Anesth,2009,23(2):256-259.

[3]Moller JT,Cluitmans P,Rasmussen LS,Long-term postoperative cognitive dysfunction in the elderly:ISPOCD1 study [J].Lancet,1998,351(9106):857-861.

[4]朱彪,鄭毅雋.老年患者術(shù)后認(rèn)知功能研究——熱點中的困惑 [J].老年醫(yī)學(xué)與保健,2014,20(5):292-295.

[5]Zhu S,Stavrovskaya IG,DrozdaM,M inocycline inhibits cytochrome c release and delays progression of amyotrophic lateral sclerosis in m ice[J].Nature,2002,417(6884):74-78.

[6]Y rj?nheikki J,Kein?nen R,PellikkaM,Tetracyclinesinhibit m icroglial activation and are neuroprotective in global brain ischem ia[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 1998, 95(26): 15769-15774.

[7]ZhangW,NarayananM,Friedlander RM.Additiveneuroprotective effectsofm inocyclinew ith creatine inamousemodel of ALS[J]. Ann Neurol,2003,53(2):267-270.

[8]Fan H,Zheng Y,Xu L,Effectsofm inocyclineon learning and memory of m ice follow ing ischem ic-hypoxic cerebral injuries[J].Neural Regen Res,2012,7(2):114-118.

[9]金文杰,祁濤,封洲,等.米諾環(huán)素抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞活化改善老年小鼠70%肝切除手術(shù)后遠(yuǎn)期學(xué)習(xí)和記憶能力[J].南京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報：自然科學(xué)版,2014,34(5):597-602.

[10]Johnson T,Monk T,Rasmussen LS,Postoperative cognitivedysfunction inm iddle-aged patients[J].Anesthesiology, 2002,96(6):1351-1357.

[11]彭丹濤,許賢豪,劉江紅,等.簡易智能精神狀態(tài)檢查量表檢測老年期癡呆患者的應(yīng)用探討 [J].中國神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志,2005,12(4):187-190.

[12]郭翠萍,席春華,朱幼玲,等.輕度認(rèn)知功能障礙患者的執(zhí)行功能和工作記憶研究 [J].中華神經(jīng)科雜志,2009,42(4): 237-240.

[13]Rasmussen LS,Larsen K,Houx P,The assessment of postoperative cognitive function[J].Acta Anaesthesiol Scand, 2001,45(3):275-289.

[14]Ji MH,Shen JC,Gao R,Early postoperative cognitive dysfunction is associated w ith higher cortisol levels in aged patients follow inghip fracturesurgery[J].J Anesth,2013,27(6): 942-944.

[15]Garrido-Mesa N,Zarzuelo A,Gálvez J.M inocycline:far beyond anantibiotic[J].Br JPharmacol,2013,169(2):337-352.

Preoperative Single Oral Administration of M inocycline in Elderly Patients May Reduce the Incidence of Postoperative Cognitive Dysfunction

Ying Jiazhou1,2,Su Diansan1*
1.Department of Anesthesia,Renji Hospital A ffiliated to Medical School,Shanghai Jiao Tong University,Shanghai,200127;2.Department of Anesthesia,the Central Hospital of M inhang District,Shanghai,201100;P.R.China

Objective To discussthe possibility in reducing the incidenceof postoperativecognitivedysfunction(POCD) in the elderly patients of 65 years old and over by perioperative administration of m inocycline.Methods 80 elderly patients of 65 years old and over w ith colon or rectal cancer were random ly divided into 2 groups:m inocycline group and control group;2 hours before operation,oral administration of minocycline was made to patients in m inocycline group while 0.2g of placebo was given to patients in controlgroup;neuropsychological test wasperformed onallthepatientsinbothgroups1 day beforeoperation and on the 7th day after operation.Results POCD occurred in 4 patients in m inocycline group w ith the incidence of 10%while POCD occurred in 11 patients in control group w ith the incidence of 27.5%;the chi-square test indicated that the difference in the incidence of POCD between the 2 groups was of statistical significance.Conclusions M inocycline may reduce the incidence of POCD in elderly patients.

m inocycline;postoperative cognitive dysfunction(POCD);elderly patient

2016-05-01）

本文編輯：鄧春光

蘇殿三,電子信箱：184872238@qq.com

*Corresponding author:Su Diansan,E-mail:184872238@qq.com