中華醫(yī)學會心血管病學分會基礎研究學組，中華醫(yī)學會心血管病學分會介入心臟病學組，中華醫(yī)學會心血管病學分會女性心臟健康學組，中華醫(yī)學會心血管病學分會動脈粥樣硬化和冠心病學組

指南與共識

冠狀動脈微血管疾病診斷和治療的中國專家共識

中華醫(yī)學會心血管病學分會基礎研究學組，中華醫(yī)學會心血管病學分會介入心臟病學組，中華醫(yī)學會心血管病學分會女性心臟健康學組，中華醫(yī)學會心血管病學分會動脈粥樣硬化和冠心病學組

1 背景

近年來，隨著循證醫(yī)學和介入性心臟病學的迅速發(fā)展，冠狀動脈微血管疾?。╟oronary microvascular disease， CMVD）的臨床意義日益受到人們的高度重視。雖然在醫(yī)學文獻中出現(xiàn)CMVD的報道已有43年的歷史，但有關此病的診斷和治療建議一直未寫入國際心血管病指南。2013年，歐洲心臟病學會穩(wěn)定性冠狀動脈疾病治療指南中正式將此病列入冠心病的臨床類型，并提出了初步的診斷和治療建議[1]。但迄今為止，國際上尚無專門針對CMVD的指南或共識，我國臨床醫(yī)師對于此病的病因、發(fā)病機制、臨床分型、診斷、治療和預后等諸方面的認識仍有很多誤區(qū)。鑒于此，2015年3月，中華醫(yī)學會心血管病學分會組織基礎研究學組、介入心臟病學組、女性心臟健康學組以及動脈粥樣硬化和冠心病學組的專家，著手編寫本共識。專家組在廣泛搜集國內外文獻的基礎上，經過分工撰寫、集體討論、反復修改并認真征求10余位在CMVD領域具有較深造詣的資深專家的意見，最終完成了本文的定稿。盡管如此，專家組認為，CMVD是一個較新的研究領域，相關臨床證據(jù)明顯不足，本共識的內容仍然是粗略和初步的，希望本共識和建議對于該領域更加深入的基礎和臨床研究，能夠起到引領和推動作用。

2 CMVD的定義和流行病學

CMVD是指在多種致病因素的作用下，冠狀前小動脈和小動脈的結構和（或）功能異常所致的勞力性心絞痛或心肌缺血客觀證據(jù)的臨床綜合征。1973年，Kemp HG首次將此病命名為X綜合征（syndrome X），1985年，Cannon RO將此病命名為微血管性心絞痛（microvascular angina）， 2007年，Camici PG將此病命名為微血管功能異常（microvascular dysfunction）， 2013年歐洲心臟病學會穩(wěn)定性冠狀動脈疾病治療指南中正式將此病命名為微血管功能異常[1]。本專家組認為，微血管功能異常一詞未能涵蓋本病的微血管結構異常，因此建議命名為CMVD。

目前尚無大樣本人群的CMVD的流行病學資料。以往小樣本的臨床研究顯示，在具有心肌缺血癥狀但冠狀動脈造影顯示非阻塞性病變的患者中，CMVD的發(fā)生率約為45%～60%。2012年歐洲一項包括11 223例穩(wěn)定型心絞痛患者的7.5年隨訪研究顯示，入院時近1/3的男性和2/3的女性患者冠狀動脈造影未發(fā)現(xiàn)阻塞性冠狀動脈疾病，但無論在男性或女性，冠狀動脈造影顯示正常和非阻塞性冠狀動脈病變患者的主要心血管事件和全因死亡率顯著高于對照人群[2]，研究者推測，CMVD可能是導致這些患者不良預后的重要原因。2014年發(fā)表的一項研究發(fā)現(xiàn)，在無冠心病病史和無正電子發(fā)射型計算機斷層顯像（positron emission computed tomography，PET）心肌灌注顯像異常的405例男性和813例女性患者中，以PET測量的冠狀動脈血流儲備（coronary flow reserve， CFR）<2作為判定標準， CMVD的發(fā)生率男性為51%，女性為54%， 且CFR<2是不良心血管事件的獨立預測因素[3]。因此， CMVD的檢出和治療具有十分重要的臨床意義。

3 CMVD的病理生理學

3.1 冠狀動脈微血管的結構和功能: 冠狀動脈包括三個節(jié)段：（1）心外膜下冠狀動脈：血管內徑0.5 mm～5 mm，主要功能是擔負血流傳導。（2）前小動脈：血管內徑約為0.1 mm～0.5 mm，主要功能是當心外膜冠狀動脈灌注壓或血流量發(fā)生改變時，通過血管舒縮穩(wěn)定冠狀小動脈的壓力，其中近端前小動脈對于壓力的變化敏感而遠端前小動脈對于流量的變化敏感。（3）小動脈：血管內徑< 0.1 mm，主要功能是根據(jù)心肌代謝的需求調節(jié)血管張力和血流量。前小動脈和小動脈構成了冠狀動脈微血管[4]。

3.2 CFR: 1974年Gould KL首次提出CFR的概念，CFR是指冠狀動脈接近最大程度擴張時，冠狀動脈血流量（coronary blood flow，CBF）或心肌血流量（myocardial blood flow，MBF）與靜息狀態(tài)下相應指標的比值，是測量整個冠狀動脈系統(tǒng)儲備功能的整體指標。CFR的大小受到4個因素的影響：靜息狀態(tài)的冠狀動脈血流量（靜息狀態(tài)血流量增大可使CFR降低）、單位體積心肌內阻力血管的橫截面積（管壁增厚可使CFR降低）、冠狀動脈血管外的壓力（室壁張力增加可使CFR降低）和冠狀動脈灌注壓（血壓下降可使CFR降低）[5]。

3.3 冠狀動脈微血管的結構異常: 冠狀動脈微血管結構異常常見于肥厚型心肌病和高血壓病，表現(xiàn)為室壁間小動脈由于平滑肌細胞肥厚和膠原沉積所致的中膜肥厚，常伴有內膜增厚，從而導致小動脈管腔面積的輕度縮小。

3.4 冠狀動脈微血管的功能異常：（1）內皮細胞依賴性血管舒張異常：常見于糖尿病、肥胖、吸煙以及其他心血管疾病危險因素攜帶者，主要機制是一氧化氮（NO）的產生和釋放異常。（2）內皮細胞非依賴性血管舒張異常：主要機制是血管活性物質通過刺激血管平滑肌細胞膜受體和細胞內信號通路而產生的血管舒張異常。（3）微血管縮窄：某些血管活性物質可導致微血管彌漫性縮窄和心肌缺血而對心外膜冠狀動脈無影響。（4）微血管栓塞：冠狀動脈微循環(huán)的血管內栓塞可由斑塊碎片、微栓子或嗜中性粒細胞-血小板聚集物所產生。（5）血管外機制：可見于左心室舒張壓明顯升高的疾病如左心室肥厚、左心室纖維化等，以及可直接降低冠狀動脈舒張壓的疾病如主動脈瓣狹窄、冠狀動脈重度狹窄、前小動脈縮窄、低血壓等。

4 CMVD的診斷技術

4.1 評價冠狀動脈微血管功能的血管活性藥物：冠狀動脈微血管功能常通過檢測冠狀動脈微血管對血管擴張劑的反應來評估，常用的測量指標是冠狀動脈微血管呈最大限度擴張時的冠狀動脈血流量與基礎狀態(tài)下冠狀動脈血流量的比值。血管擴張劑包括內皮非依賴性血管擴張劑（主要作用于血管平滑肌細胞）及內皮依賴性血管擴張劑（主要作用于血管內皮細胞）。臨床上常用的冠狀動脈舒張劑:

腺苷：腺苷是最常用的檢測冠狀動脈微血管功能的非內皮依賴性舒張血管的藥物，靜脈注射劑量140 μg/（kg·min），冠狀動脈內注射劑量2～16 μg/（kg·min），注射時間1.5～6.0 min。常見的不良反應有房室傳導阻滯或竇房阻滯導致的心動過緩及支氣管痙攣。腺苷的半衰期很短，僅為10 s，不良反應可很快消失[6]。

雙嘧達莫：此藥通過抑制腺苷降解而發(fā)揮作用，故藥理作用類似于腺苷。靜脈注射劑量0.56～0.84 mg/kg。應用腺苷或雙嘧達莫后CFR<2.5提示冠狀動脈微血管舒張功能異常[7]，臨床上推薦CFR<2.0作為判斷微血管功能障礙的臨界值[8]。

乙酰膽堿：是最常用的檢測內皮依賴性冠狀動脈微血管功能的舒張血管的藥物，但需要冠狀動脈內注射。乙酰膽堿具有雙重作用：（1）通過刺激內皮細胞釋放NO擴張血管。（2）通過結合毒蕈堿樣乙酰膽堿受體刺激平滑肌細胞收縮血管。在內皮功能正常的情況下，乙酰膽堿的血管擴張作用占主導地位，但如出現(xiàn)內皮功能異常，乙酰膽堿的血管收縮作用占有優(yōu)勢，從而可導致血管痙攣。2010年日本循環(huán)器學會和2013年歐洲心臟病學會推薦的乙酰膽堿注射方法是：將乙酰膽堿溶于5 ml 37℃的生理鹽水中，通過導管冠狀動脈內劑量遞增式注射，每次注射時間應長于20 s，兩次注射間隔5 min。左冠狀動脈內注射劑量分別為20、50、100 μg，右冠狀動脈內注射劑量分別為20、 50 μg[1，9]。我國學者的研究表明，采用10、30、60 μg的冠狀動脈內注射乙酰膽堿遞增劑量，每次間隔3 min，可滿足診斷需要亦可減少并發(fā)癥[10]。每次注射乙酰膽堿1 min后，應立即進行冠狀動脈造影，利用定量造影法測量冠狀動脈直徑以明確有無心外膜下冠狀動脈痙攣，同時觀察心絞痛癥狀和心電圖變化。如注射后未見心外膜下冠狀動脈痙攣但出現(xiàn)心絞痛癥狀和缺血型ST-T改變，可診斷為CMVD，同時應立即冠狀動脈內注射硝酸甘油或尼可地爾以對抗冠狀動脈微血管痙攣。

4.2 評價冠狀動脈微血管功能的無創(chuàng)傷性技術

4.2.1 經胸超聲冠狀動脈血流顯像（transthoracic Doppler echocardiography，TTDE）：利用這一技術可測量心外膜冠狀動脈血流速度，后者與CBF正相關[11]。應用現(xiàn)代的彩色多普勒技術，可在＞90%患者中清晰顯示左前降支（LAD）遠端的血流，如靜脈注射聲學造影劑，LAD血流顯像成功率接近100%[12]。后降支血流顯像的成功率為54%～86%，左旋支血流顯像的成功率則更低。在記錄到靜息狀態(tài)下LAD舒張期流速后，靜脈注射腺苷或雙嘧達莫，測量冠狀動脈最大充血狀態(tài)下的LAD舒張期流速，然后可計算得出CFR，即冠狀動脈充血狀態(tài)下舒張期峰值或平均流速與冠狀動脈靜息狀態(tài)下相應測值的比值。研究發(fā)現(xiàn)，TTDE的 CFR測值與冠狀動脈內多普勒測量的CFR具有良好的一致性。在確診和疑診的冠心病患者中，TTDE測量的LAD的CFR >2.17時提示預后良好[13]。

TTDE評價冠狀動脈微血管功能的優(yōu)點為無創(chuàng)、省時、可床旁檢查、花費較低和可重復測量等，但有其限制性：僅在評價LAD的微血管功能時具有較好的可靠性，并非所有患者都能獲得滿意的超聲窗，超聲醫(yī)生必須具有操作經驗。

4.2.2 單光子發(fā)射計算機斷層成像術（single-photon emission computed tomography，SPECT）：這一技術利用201鉈或99m鍀標記的示蹤劑，記錄靜息和負荷狀態(tài)下心肌中的放射活性，進而可發(fā)現(xiàn)兩種狀態(tài)下的節(jié)段性心肌灌注減低、灌注缺損或灌注再分布征象，在心外膜下冠狀動脈無明顯狹窄的情況下，有助于診斷CMVD所致的心肌缺血。這一技術的優(yōu)點是有較高的診斷敏感性和陰性預測價值，其缺點是無法定量測定CFR、空間分辨率低和放射性損傷。

4.2.3 PET：這一技術采用靜脈注射的放射性核素標記的示蹤劑，可連續(xù)監(jiān)測血液循環(huán)及心肌中的放射活性，通過記錄心肌攝取核素動態(tài)變化的左心室腔和心肌的時間-放射活性曲線，可準確計算出每克心肌每分鐘單位體積的血流量[MBF，ml/（min· g）]。心肌負荷增加時心肌耗氧量增加，MBF會增加3～4倍，在冠狀動脈微循環(huán)功能異常時，MBF不能隨需求而增加，出現(xiàn)供求失衡，從而導致心肌缺血。使用血管擴張劑使冠狀動脈充分擴張狀態(tài)下的MBF與測定靜息狀態(tài)下MBF的比值即為CFR。心外膜冠狀動脈的明顯狹窄可導致CFR下降，但如冠狀動脈造影未見明顯狹窄，CFR減少則反映了冠狀動脈微循環(huán)功能異常。研究結果顯示，在冠心病患者中，如CFR<2則10年內主要不良心血管事件發(fā)生率和心血管死亡率增加[14]。新一代的3D PET成像提供了更高的空間分辨率，降低了輻射劑量[15]。

PET的優(yōu)點是可測量靜息和充血狀態(tài)下的MBF，能對整個心臟及局部心肌的微血管功能狀態(tài)進行評價。其限制性是：耗時、花費高、技術要求高、不能反復測量、空間分辨率低以及放射性損傷[16]。

4.2.4 心臟磁共振成像（cardiovascular magnetic resonance，CMR）：這一技術通過心肌與血池信號對比或者注射順磁性造影劑引起的信號強度改變來評價冠心病確診或疑診患者的心肌缺血和微血管阻塞狀況。

在T1加權像中，正常心肌顯示隨釓造影劑首過信號強度均勻上升，如存在微循環(huán)障礙，缺血部位信號強度上升速度較鄰近心肌節(jié)段延遲，從而表現(xiàn)為肉眼可見的相對低信號區(qū)域，也可以通過繪制感興趣區(qū)域的強度曲線，測量靜息及充血狀態(tài)的MBF[ml/（min· g）][17]。

腺苷負荷狀態(tài)下的CMR心肌灌注成像，對于已知或可疑冠心病的患者具有較好的診斷價值[18]。在心肌梗死患者，CMR可以有效鑒別再灌注后冠狀動脈微血管阻塞（coronary microvascular obstruction，CMVO），表現(xiàn)為兩種形式：在T1加權像中，釓造影劑注入后滯留在梗死區(qū)域，形成與正常洗脫造影劑的存活心肌之間的信號對比以及高信號梗死心肌中的低信號區(qū)域；在部分患者，微血管完整性遭到破壞，血紅蛋白進入心肌內引起T2弛豫時間的縮短，形成T2加權像明亮區(qū)域中的低信號區(qū)域[19]。

CMR的優(yōu)點是空間分辨率較高、無離子輻射危險、無信號衰減、可同時檢測心肌功能、組織形態(tài)、心肌水腫和心肌灌注，能準確評價心內膜及心外膜下的心肌灌注、冠狀動脈阻力及舒張期充盈時間，已逐漸成為無創(chuàng)評價心肌病變的金標準。這一技術的主要限制性是釓造影劑在腎功能不全患者中引起的不良反應。

4.3 評價冠狀動脈微血管功能的創(chuàng)傷性技術

4.3.1 選擇性冠狀動脈造影：這一方法可從心外膜冠狀動脈顯影速度和心肌顯影速度兩個方面評價冠狀動脈微血管功能。心外膜冠狀動脈顯影速度的評價指標包括兩種方法：（1）心肌梗死溶栓治療臨床試驗（TIMI）血流分級：TIMI（0～3級）廣泛地用于評價心外膜下冠脈血流的通暢狀態(tài)，但僅為半定量分析指標[20]。（2）TIMI血流計幀法 （TIMI frame count，TFC）：TFC測量從冠狀動脈開始顯影至標準化的遠端標記顯影所需的幀數(shù)，雖然克服了TIMI血流分級半定量分析的缺點，但仍不能直接反映微血管的血流狀態(tài)[21]。

心肌顯影速度的評價指標包括三種方法：（1）TIMI心肌顯影分級（TIMI myocardial blush grading，TMBG）：分析造影劑進入心肌組織后心肌出現(xiàn)毛玻璃樣顯影的持續(xù)時間，據(jù)此分為0～3級，可作為反映冠狀動脈微循環(huán)灌注狀態(tài)的半定量指標[22]。（2）心肌顯影密度分級（myocardial blush grade，MBG）：分析造影劑進入心肌組織后心肌顯影密度的改變，然后分為0～3級，可作為反映冠狀動脈微循環(huán)灌注狀態(tài)的半定量指標[23]。（3） TIMI心肌灌注幀數(shù)（TMPFC）：我國學者提出的這一指標，系測量從造影劑進入心肌至排空所需的幀數(shù)，可定量評價經皮冠狀動脈介入術（PCI）后即刻心肌的再灌注水平[24]。研究表明，TMPFC延長可預測PCI后MRI釓顯像所定義的微血管阻塞[25]。

選擇性冠狀動脈造影技術的優(yōu)點是在PCI后可對微血管功能即刻評價，技術可行，分析簡便，但這些基于血流顯影速度的指標均受到冠狀動脈灌注壓和心率的影響，且不能反映冠狀動脈血流儲備。

4.3.2 溫度稀釋法：這一技術基于Fick法原理，將已知溫度和注射速率的冷鹽水由導管注入冠狀靜脈竇，在導管下游測量血液的溫度，血液溫度下降的幅度表明示蹤劑稀釋的程度，與CBF成正比，由此可推算CBF。由溫度稀釋曲線可記錄到生理鹽水離開指引導管至導絲傳感器的時間，即平均傳導時間（mean transit time，T）， T值與CBF成反比，記錄基線狀態(tài)和充血狀態(tài)時的T值之比即為CFR（T基礎/ T充血）[26]。研究證實了溫度稀釋法與冠狀動脈內多普勒測量的CFR具有良好的相關性。

冠狀動脈微血管阻力指數(shù)（index of microvascular resistance，IMR）是近年來提出的評價冠狀動脈狹窄病變遠端微血管功能的新指標，IMR定義為冠狀動脈充血狀態(tài)下狹窄病變遠端的壓力Pd除以1/T，即壓力與流量的比值，Pd和T可用帶有溫度感受器的壓力導絲來測量。對比研究表明，目前臨床上所廣泛采用的評價冠狀動脈狹窄病變功能意義的血流儲備分數(shù)（fractional flow reserve， FFR）受到狹窄病變本身及其遠端側枝循環(huán)和微血管阻力的影響，而IMR可特異性地評價狹窄病變遠端的微血管功能，可準確預測急性心肌梗死再灌注治療后的心肌組織灌注水平、心室重構及心功能的恢復[27，28]，但IMR測值與心血管事件的關系尚不明了，需要大樣本和多中心的隨訪研究來確定IMR的合理界限值。

溫度稀釋法的主要限制性有：Pd和T測值受到壓力、溫度、鹽水注射劑量和速度、鹽水與血液混合不勻等因素的影響，因而測值有一定變異。

4.3.3 冠狀動脈內多普勒血流導絲：冠狀動脈內多普勒血流導絲技術是評價冠狀動脈微血管功能的可靠方法。這一技術應用多普勒血流速度描記儀及其配套的多普勒導絲，經動脈插管至冠狀動脈遠端，記錄血流頻譜，然后冠狀動脈內注入腺苷，測量充血狀態(tài)下的冠狀動脈血流速度[29]。計算充血狀態(tài)和基礎狀態(tài)的舒張期冠狀動脈血流速度即可得出CFR。聯(lián)合應用壓力導絲，還可得出冠狀動脈微血管阻力（coronary microvascular resistance， CMR），計算方法為：CMR=Pd/DFV，其中Pd為冠狀動脈遠端的壓力，DFV為冠狀動脈舒張期血流速度。CMR的臨床價值和限制性同IMR。

冠狀動脈內多普勒血流導絲技術的主要優(yōu)點是可準確地測量各條冠狀動脈內的血流速度、CFR和CMR，其缺點是血流速度受到導絲在管腔中的位置、管腔中的流速分布、注射血管擴張劑后管腔面積的變化等因素的影響。

臨床研究表明，在上述評價冠狀動脈微血管功能的技術中，PET或冠狀動脈內多普勒測量的CFR以及冠狀動脈內注射乙酰膽堿的激發(fā)試驗可預測CMVD患者的心血管事件，二者結合可全面評價冠狀動脈微血管功能，其他技術和指標與CMVD心血管事件的關系尚不明了，有待進一步研究。

臨床上常用的冠狀動脈微血管功能評價的技術比較見表1[30]。

表1 冠狀動脈微血管功能評價的技術比較[30]

【專家建議一】

（1）在臨床疑診CMVD的患者，在排除心外膜下冠狀動脈狹窄和痙攣病變后，應首先采用靜脈注射腺苷或雙嘧達莫的方法并選用TTDE、CMR或PET等無創(chuàng)性影像技術測量CFR，目前PET是測量CFR的無創(chuàng)性技術金標準。（2）在上述患者中，如無創(chuàng)性技術測量的CFR ≥ 2.0，可在冠狀動脈注射腺苷前后，采用冠狀動脈內多普勒血流導絲技術測量CFR和CMR，目前冠狀動脈內多普勒血流導絲是測量CFR的創(chuàng)傷性技術金標準。（3）如臨床疑診CMVD但冠狀動脈內多普勒血流測量的CFR≥2.0， 應選擇冠狀動脈內注射乙酰膽堿的方法，如心外膜下冠狀動脈無痙攣但出現(xiàn)心絞痛癥狀和缺血型ST-T改變，可診斷為CMVD，同時應立即冠狀動脈內注射硝酸甘油或尼可地爾對抗冠狀動脈微血管的痙攣。

5 CMVD的分類和臨床表現(xiàn)

按照CMVD的不同病因，本專家組將CMVD分為以下3種類型：不合并阻塞性冠狀動脈疾病的CMVD、合并阻塞性冠狀動脈疾病的CMVD以及其他類型的CMVD。

5.1 不合并阻塞性冠狀動脈疾病的CMVD

危險因素：此類CMVD又稱為原發(fā)性微血管心絞痛，常伴有動脈粥樣硬化的多種危險因素如糖尿病、高血壓、高脂血癥、吸煙、慢性炎癥等，這些危險因素可通過內皮細胞依賴性和非依賴性機制導致微血管功能異常，表現(xiàn)為冠狀動脈CFR降低和微血管收縮[31]。女性圍絕經期雌激素缺乏是女性微血管病變的主要發(fā)病機制之一。類似于一般冠心病心絞痛的分類，原發(fā)性微血管心絞痛可分為穩(wěn)定型和不穩(wěn)定型兩個類型。

5.1.1 原發(fā)性穩(wěn)定型微血管心絞痛：（1）定義：原發(fā)性穩(wěn)定型微血管心絞痛是指臨床表現(xiàn)為勞力性穩(wěn)定型心絞痛并伴有冠狀動脈微血管功能異常的實驗室證據(jù)，同時排除心外膜下阻塞性冠狀動脈病變或其他心血管疾病的綜合征。（2）臨床表現(xiàn)：主要癥狀是勞力相關的胸痛發(fā)作，很難與嚴重冠狀動脈狹窄患者的胸痛癥狀相區(qū)分，但以下特點提示CMVD的可能性：①女性多見，約占CMVD患者的56%～79%[32]，多數(shù)發(fā)生在絕經期后；②胸痛絕大多數(shù)系勞力誘發(fā)，單純表現(xiàn)為靜息性胸痛的冠狀動脈微血管病患者較少；③單次胸痛持續(xù)時間較長，半數(shù)以上超過10 min，停止運動后胸痛癥狀仍持續(xù)數(shù)分鐘；④胸痛發(fā)作時含服硝酸甘油效果不佳甚至惡化。（3）診斷：原發(fā)性微血管穩(wěn)定型心絞痛的診斷需要具備以下幾點：①主要或僅由勞力誘發(fā)的典型心絞痛癥狀，胸痛持續(xù)時間常大于10 min，硝酸甘油治療效果不佳；②具有如下至少一項心肌缺血的客觀證據(jù)但負荷超聲心動圖檢查無節(jié)段性室壁運動異常：自發(fā)或勞力誘發(fā)的典型胸痛伴隨心電圖ST段壓低、心肌負荷SPECT示可逆性的心肌灌注缺損、多普勒超聲或CMR檢查發(fā)現(xiàn)負荷相關的CFR減低（<2.0）、CMR或PET檢查發(fā)現(xiàn)有心肌缺血的代謝性證據(jù)；③冠狀動脈造影正常、接近正常、管壁不規(guī)則或小于20%以下的管腔狹窄；④如臨床高度疑診CMVD但CFR≥ 2.0，可在嚴密監(jiān)護下冠狀動脈內注射乙酰膽堿進行激發(fā)試驗，如心外膜下冠狀動脈無痙攣但出現(xiàn)心絞痛癥狀和心電圖缺血型ST-T改變可確診CMVD；⑤排除非心原性胸痛和其他心臟疾病如變異性心絞痛、心肌病、心肌炎或瓣膜病。（4）預后：雖然以往小樣本的臨床研究顯示CMVD患者的預后良好[33]，但近年大樣本人群的長期隨訪研究證明，CMVD患者的主要心血管事件和全因死亡率顯著高于對照人群，表明這些患者的早期診斷和正確治療具有重要的臨床意義。

[專家建議二】

原發(fā)性穩(wěn)定型微血管心絞痛的建議診斷標準：（1）典型勞力性心絞痛癥狀但硝酸甘油療效不佳。（2）靜息或負荷狀態(tài)下心肌缺血的客觀證據(jù)（ST段壓低、心肌灌注缺損或心肌代謝產物增多）但無節(jié)段性室壁運動異常。（3）無創(chuàng)或創(chuàng)傷性影像技術測量的CFR< 2.0。（4）冠狀動脈造影或冠狀動脈計算機斷層攝影檢查無明顯心外膜下冠狀動脈狹窄（<20%）。（5）排除非心原性胸痛和其他心臟疾病。此5點為診斷原發(fā)性穩(wěn)定型微血管心絞痛的必備條件。如其他條件均具備但影像技術測量的CFR≥ 2.0，可行冠狀動脈內注射乙酰膽堿的激發(fā)試驗，如心外膜下冠狀動脈無痙攣但出現(xiàn)心絞痛癥狀和心電圖缺血型ST-T改變，可確診原發(fā)性穩(wěn)定型微血管心絞痛。

5.1.2 原發(fā)性不穩(wěn)定型微血管心絞痛：（1）定義: 原發(fā)性不穩(wěn)定型微血管心絞痛是指臨床表現(xiàn)為不穩(wěn)定型心絞痛或非ST段抬高型急性心肌梗死并伴有冠狀動脈微血管功能異常的實驗室證據(jù)，同時排除心外膜下阻塞性和痙攣性冠狀動脈病變、一過性冠狀動脈血栓形成、心肌病變或其他心血管疾病的綜合征。（2）臨床表現(xiàn)：主要臨床表現(xiàn)為反復發(fā)生的胸痛，常出現(xiàn)在靜息狀態(tài)，相當一部分患者可于凌晨痛醒，亦可表現(xiàn)為輕度體力活動后的胸痛，但誘發(fā)心絞痛的體力活動閾值不恒定，胸痛持續(xù)時間可長達1～2 h，含服硝酸甘油無效。胸痛發(fā)作時或Holter監(jiān)測可記錄到心電圖缺血型ST-T改變并呈動態(tài)演變。5%～10%非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征患者雖有急性胸痛但冠狀動脈造影正?；蚪咏＃曰颊哌@一比例可高達30%[34]，微血管心絞痛是導致這些患者癥狀的重要原因。（3）診斷：患者有典型的不穩(wěn)定性心絞痛或非ST段抬高型急性心肌梗死的癥狀，但硝酸甘油療效不佳，心電圖出現(xiàn)缺血型ST-T改變并呈現(xiàn)動態(tài)演變，可伴有血清肌鈣蛋白水平輕度升高，冠狀動脈造影正?；蚪咏?，乙酰膽堿激發(fā)試驗心外膜下冠狀動脈無痙攣但出現(xiàn)典型心絞痛和心電圖缺血型ST-T改變，排除冠狀動脈一過性血栓形成或急性心肌炎，可以診斷原發(fā)性不穩(wěn)定型微血管心絞痛。（4）預后：回顧性研究顯示，非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征患者合并冠狀動脈正?；蚪咏Ｕ撸?年隨訪中死亡/心肌梗死和再次住院率分別是1.2%和8.4%，但其中原發(fā)性不穩(wěn)定型微血管心絞痛所占的比例不明，因此此病的長期預后尚不明了。

【專家建議三】

原發(fā)性不穩(wěn)定型微血管心絞痛的建議診斷標準：（1）患者有典型不穩(wěn)定性心絞痛或非ST段抬高型急性心肌梗死癥狀但硝酸甘油療效不佳。（2）心電圖缺血型ST-T改變并呈動態(tài)演變，血清肌鈣蛋白水平可有輕度升高。（3）冠狀動脈造影檢查無明顯心外膜下冠狀動脈狹窄。（4）冠狀動脈內注射腺苷或靜脈注射雙嘧達莫測量CFR < 2.0。（5）排除冠狀動脈痙攣、一過性血栓形成和急性心肌炎。此5點為診斷原發(fā)性不穩(wěn)定型微血管心絞痛的必備條件。如其他條件均具備但影像技術測量的CFR≥ 2.0，可行冠狀動脈內注射乙酰膽堿的激發(fā)試驗，如心外膜下冠狀動脈無痙攣但出現(xiàn)心絞痛癥狀和心電圖缺血型ST-T改變，可確診原發(fā)性不穩(wěn)定型微血管心絞痛。

5.2 合并阻塞性冠狀動脈疾病的CMVD

5.2.1 穩(wěn)定型心絞痛: 當CMVD和心外膜下阻塞性冠狀動脈病變共同導致穩(wěn)定型心絞痛時，臨床表現(xiàn)為：（1）心絞痛發(fā)作時間較長，誘發(fā)心絞痛的體力活動閾值變異較大，含服硝酸甘油無效。（2）心絞痛發(fā)作程度重于冠狀動脈狹窄程度所預期的癥狀。（3）在成功的PCI后早期負荷試驗仍呈陽性，提示存在CMVD，而晚期負荷試驗陽性常提示存在再狹窄病變。（4）在PCI解除心外膜冠狀動脈狹窄病變后，如CFR<2.0或冠狀動脈內乙酰膽堿激發(fā)試驗后心外膜下冠狀動脈無痙攣但出現(xiàn)典型心絞痛和心電圖缺血型ST-T改變，可確診合并存在的CMVD[35]。

5.2.2 急性冠狀動脈綜合征：近年研究發(fā)現(xiàn)破裂斑塊遠端的微血管出現(xiàn)縮窄而非擴張，可能是由于斑塊破裂后激活血小板，導致微栓塞或釋放縮血管、促炎和促黏附因子，使微血管阻力升高，而抗血小板藥物可改善微血管灌注[36]。因此，CMVD可能參與了急性冠狀動脈綜合征的發(fā)病機制。

5.2.3 急診PCI后CMVD: 在接受直接PCI治療的ST段抬高型急性心肌梗死患者中，如術后心外膜下冠狀動脈再通但心肌再灌注未恢復，這種現(xiàn)象稱為“無復流”（no-reflow）或CMVO，取決于不同的檢測技術和人群， CMVO的發(fā)生率為5%～50%。發(fā)生CMVO的急診PCI患者預后較差，表現(xiàn)為心肌梗死早期并發(fā)癥、左心室重構、晚期心力衰竭住院率和死亡率的升高[37]。下列情況提示存在CMVO：（1）PCI后TIMI血流分級0～2級。（2）PCI后TMPG 0～2級。（3）術后90 min心電圖ST段上抬幅度的回降<50%。（4）出院前SPECT顯示心肌局部無灌注區(qū)，MRI顯像顯示釓首次通過灌注缺損或釓延遲顯像增強。此外，在因急性冠狀動脈綜合征或大隱靜脈旁路移植術后再狹窄而接受PCI治療的患者中，受壓斑塊的粥樣物質流向遠端可引起微栓塞和小范圍心肌壞死。研究表明，在成功的PCI后心肌壞死標記物輕度升高的患者心血管事件的發(fā)生率顯著升高。

【專家建議四】

（1）在阻塞性冠狀動脈病變所導致穩(wěn)定型心絞痛的患者，如心絞痛發(fā)作時間較長、發(fā)作程度較重、誘發(fā)心絞痛的體力活動閾值變異較大且舌下含服硝酸甘油無效，應考慮到合并CMVD的可能性。（2）在PCI治療解除心外膜冠狀動脈狹窄病變后，如注射腺苷或雙嘧達莫后測量的CFR<2.0或冠狀動脈內注射乙酰膽堿后心外膜下冠狀動脈無痙攣但出現(xiàn)典型心絞痛和心電圖缺血型ST-T改變，可診斷合并阻塞性冠狀動脈病變的CMVD。（3）在接受直接或擇期PCI后的患者，如TIMI血流分級<3級和（或）TMPG <3級，應考慮CMVO的可能性。（4）PCI后出院前SPECT顯像顯示心肌局部無灌注區(qū)或MRI顯像顯示心肌灌注缺損或釓延遲顯像增強，可診斷為CMVO。

5.3 其他類型的CMVD

近年研究表明，在應激性心肌?。═akotsubo心肌病）、肥厚型心肌病、擴張型心肌病、心肌炎、主動脈瓣狹窄、Anderson-Fabry病、心肌淀粉樣變性的患者中，存在著CMVD的臨床表現(xiàn)和實驗室證據(jù)，提示CMVD參與了這些疾病的發(fā)病機制，但CMVD與這些心肌和瓣膜疾病的預后關系尚不明了，目前亦缺乏針對這些CMVD的特異性的治療方法。

6 CMVD的治療

目前，文獻中尚無以CMVD為研究對象并以心血管事件為觀察終點的大樣本隨機臨床試驗，因此何種治療能夠降低CMVD的心血管事件率尚不明了。盡管如此，文獻中已有以CMVD為研究對象并以冠狀動脈微血管功能為終點的小樣本隨機臨床研究或非隨機觀察研究[38]，本專家組將依據(jù)這些小樣本的替代終點研究初步推薦可能獲益的治療方法。

6.1 不合并阻塞性冠狀動脈疾病的CMVD治療

6.1.1 原發(fā)性穩(wěn)定型微血管心絞痛的治療：（1）危險因素的控制：高血壓患者首選血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素受體阻滯劑（ARB）治療，奈比洛爾和卡維地洛也可改善冠狀動脈微血管功能[39]。高膽固醇血癥患者建議應用他汀類調脂藥物，口服降糖藥或應用胰島素控制血糖可改善冠狀動脈微血管內皮功能。肥胖患者還可通過減輕體重改善CFR[40]。（2）抗心肌缺血的經典藥物：一線治療藥物是β-受體阻滯劑或非二氫吡啶類鈣離子拮抗劑，若效果欠佳可聯(lián)合應用上述兩種藥物，若不能耐受β-受體阻滯劑可應用伊伐布雷定替代[41]。β-受體阻滯劑在交感興奮性增強的患者中效果較好[42]。鈣離子拮抗劑對以微血管痙攣為主的心絞痛療效好，而增加CBF的效果較差。硝酸酯類藥物對合并存在心外膜下冠狀動脈狹窄和痙攣的患者效果好，但對單純的CMVD含服硝酸甘油療效較差。（3）抗心肌缺血的其他藥物：尼可地爾是三磷酸腺苷（ATP）敏感性鉀通道開放劑，在結構上屬于硝酸鹽類，可有效擴張心外膜下冠狀動脈和冠狀小動脈，隨機和安慰劑對照的臨床試驗顯示尼可地爾可改善心絞痛癥狀和心電圖運動試驗結果，因此尼可地爾應作為冠狀動脈微血管心絞痛的首選推薦藥物[43]。在小樣本的CMVD患者的臨床研究中，晚期鈉通道阻滯劑雷諾嗪可顯著改善心絞痛癥狀和左心室舒張功能、增加經胸超聲或冠狀動脈內多普勒測量的CFR[44，45]。初步的臨床研究顯示，竇房結起搏電流阻滯劑伊伐布雷定具有改善冠狀動脈微血管心絞痛癥狀的作用。在高脂血癥以及炎性活性和氧化應激水平增加的患者，他汀類藥物治療可改善血管內皮功能和心肌缺血癥狀。此外，ACEI可改善CMVD患者的心絞痛癥狀。

6.1.2 原發(fā)性不穩(wěn)定型微血管心絞痛的治療：初步研究證實，T型鈣離子通道阻滯劑咪貝拉地爾（mibefradil）可改善原發(fā)性不穩(wěn)定型微血管心絞痛患者的心絞痛癥狀和冠狀動脈微血管功能，可作為一線治療[46]。在少數(shù)微血管痙攣所致ST段上抬和心絞痛（微血管“變異型心絞痛”）的患者，Rho激酶抑制劑法舒地爾（fasudil）可抑制乙酰膽堿誘發(fā)的微血管痙攣，減少心絞痛發(fā)作。

【專家建議五】

（1）對于原發(fā)性穩(wěn)定型微血管心絞痛的治療，首先應控制動脈粥樣硬化的危險因素，然后可選用β-受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑、尼可地爾、伊伐布雷定、雷諾嗪和ACEI控制心絞痛癥狀。（2）對于原發(fā)性不穩(wěn)定型微血管心絞痛的治療，可選用咪貝拉地爾和法舒地爾治療。（3）需要開展大樣本、隨機、雙盲、以心血管事件為觀察終點的臨床研究，以明確原發(fā)性CMVD的最佳治療方法。

6.2 合并阻塞性冠狀動脈疾病的CMVD的治療

ST段抬高型急性心肌梗死合并CMVO的預防和治療：（1）術前預防：積極控制高膽固醇血癥和高血糖可能有助于減輕此類患者的CMVO病變程度。應避免影響缺血預處理的有害物質如磺脲類藥物和高濃度酒精。研究發(fā)現(xiàn)，與二甲雙胍相比，磺脲類藥物與心血管事件的發(fā)生明顯相關，這可能與磺脲類藥物對缺血預處理有抑制作用有關[47]。一些機械方法已用于預防PCI后的遠端栓塞，包括介入治療過程中的遠端閉塞球囊、遠端濾網(wǎng)以及血栓抽吸，雖然已有的隨機臨床研究未能證明這些方法減低心血管事件的療效，但在接受直接PCI治療的ST段抬高型急性心肌梗死患者，如冠狀動脈血栓負荷較重，血栓抽吸術可能有助于改善心肌微循環(huán)和再灌注[48]。在大隱靜脈橋血管介入術中應用遠端和近端保護裝置可顯著降低圍手術期心肌梗死的發(fā)生率[49，50]。（2）藥物治療：①血小板糖蛋白IIb/IIIa受體拮抗劑：已有的隨機臨床試驗和匯總分析研究證實，在血栓負荷較大的ST段抬高型急性心肌梗死而接受直接PCI的患者，冠狀動脈內使用血小板糖蛋白IIb/IIIa受體拮抗劑，可能通過改善CMVO而減小梗死面積、改善心肌灌注、減少再梗死率和死亡率[51]， 因而目前的歐美指南已推薦在高危的急性心肌梗死患者中使用血小板糖蛋白IIb/IIIa受體拮抗劑；②腺苷：隨機臨床研究顯示，ST段抬高型急性心肌梗死早期（<3～4 h）患者冠狀動脈內大劑量使用腺苷可改善CMVO，但近期匯總分析顯示，與安慰劑相比，腺苷未能降低患者的遠期死亡風險[52]，故仍需大規(guī)模研究進一步證實其臨床獲益；③鈣通道阻滯劑：非隨機的觀察性研究表明，ST段抬高型急性心肌梗死合并CMVO的患者，冠狀動脈內使用維拉帕米或地爾硫可改善TIMI血流，但對于長期預后的影響尚不明確；④尼可地爾：在小樣本的ST段抬高型急性心肌梗死患者的臨床試驗中，尼可地爾可改善CBF、局部室壁運動和梗死區(qū)大小，減少無復流現(xiàn)象的發(fā)生[53]，但對于患者長期預后的影響尚不明了；⑤硝普鈉：研究表明，冠狀動脈內注射硝普鈉可顯著擴張冠狀動脈微血管，改善心肌微循環(huán)[54]；⑥山莨菪堿：我國學者的研究表明[55，56]，冠狀動脈內注射山莨菪堿可增加冠狀動脈血流，改善心肌灌注，有效逆轉冠狀動脈無復流現(xiàn)象。冠狀動脈內聯(lián)合應用地爾硫和山莨菪堿可進一步改善心肌灌注，減少低血壓及緩慢性心律失常的發(fā)生[57]；⑦前列地爾：研究提示，直接PCI前應用前列地爾，可顯著降低TFC，增加TMBG，減少慢血流現(xiàn)象的發(fā)生，改善心功能[58]；⑧曲美他嗪：研究顯示，血管再通前30 min口服負荷量曲美他嗪可顯著降低術后血清肌鈣蛋白水平[59]，但這一作用還需更多的臨床研究加以證實；⑨綜合療法：我國學者的研究表明，在接受直接PCI治療的ST段抬高型急性心肌梗死患者中，術前口服大劑量阿托伐他汀、術中使用血栓抽吸、血小板糖蛋白IIb/IIIa受體拮抗劑和冠狀動脈注射腺苷，可顯著降低無復流的發(fā)生率和術后6個月心血管事件的發(fā)生率[60]；⑩中藥治療：我國學者的研究表明， ST段抬高型急性心肌梗死患者直接PCI前服用負荷劑量的通心絡可顯著減少術中無復流的發(fā)生率和術后6個月心肌梗死面積，但對術后心血管事件無明顯影響[61]。（3）缺血適應：缺血預適應（ischemic preconditioning）是指在冠狀動脈病變支架置入術前，首先使用球囊多次、短時阻塞冠狀動脈，造成短暫性心肌缺血，誘導機體對PCI后缺血再灌注損傷的保護作用。缺血后適應（ischemic postconditioning）是指在冠狀動脈支架置入術后，在梗死相關動脈使用球囊多次反復阻塞冠狀動脈，造成短暫性心肌缺血，進而誘導機體對PCI后缺血再灌注損傷的保護作用。遠隔缺血預處理（remote ischemic preconditioning）是指在ST段抬高型急性心肌梗死患者中，利用袖帶在上肢多次充氣和放氣，導致上肢短暫缺血，局部產生心肌缺血保護物質，從而增加心肌存活的作用。初步臨床研究表明，這三種缺血適應方法均可有效改善心肌灌注、減少心肌梗死標志物的釋放、縮小梗死區(qū)面積，但這些療法對于臨床長期預后的影響尚不明確。

【專家建議六】

（1）在接受直接PCI治療的ST段抬高型急性心肌梗死患者，如冠狀動脈血栓負荷較重可使用血栓抽吸術；在大隱靜脈橋血管介入術中可使用遠端和近端保護裝置，以減少無復流的發(fā)生。（2）在接受直接PCI治療的ST段抬高型急性心肌梗死患者，術前或術中應用血小板糖蛋白IIb/IIIa受體拮抗劑、腺苷、尼可地爾、維拉帕米、地爾硫、硝普鈉、山莨菪堿、前列地爾、曲美他嗪、通心絡等藥物可降低CMVO的發(fā)生率。（3）在接受直接PCI治療的ST段抬高型急性心肌梗死患者，可采用缺血預適應、后適應或遠隔預適應改善心肌灌注。（4） 應開展隨機臨床研究進一步檢驗上述療法對于直接PCI后患者長期預后的影響。

撰寫專家：張運 陳韻岱 傅向華 陳文強 李丹丹 谷新順季曉平 劉昱琪 李偉 黃東

審閱專家：高潤霖 霍勇 葛均波 韓雅玲 沈衛(wèi)峰 高煒楊躍進 呂樹錚 何奔 向定成 周玉杰 張抒揚 袁祖貽

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2016-11-28)

（編輯：寧田海）

張運 Email:zhangyun@sdu.edu.cn

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1000-3614(2017）05-0421-10

10.3969/j.issn.1000-3614.2017.05.003