毛 棉，蔣 剛

（四川省腫瘤醫(yī)院藥學(xué)部，四川 成都 610041）

·臨床研究·

不同劑量鈣調(diào)磷酸酶抑制劑聯(lián)合依維莫司用于腎移植受者免疫抑制治療M eta分析

毛 棉，蔣 剛

（四川省腫瘤醫(yī)院藥學(xué)部，四川 成都 610041）

目的 系統(tǒng)評(píng)價(jià)不同劑量鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(CNI)聯(lián)合依維莫司(ERL)用于腎移植術(shù)后免疫抑制治療的有效性和安全性。方法 計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書(shū)館、Embase、SCI、PubMed、VIP、CBM、CNKI和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，納入腎移植術(shù)后使用不同濃度CNI聯(lián)合ERL進(jìn)行免疫抑制治療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。在評(píng)價(jià)納入研究的方法學(xué)質(zhì)量和提取有效數(shù)據(jù)后，采用RevMan 5.0軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 共納入3個(gè)RCT，對(duì)比低、高劑量CNI聯(lián)用ERL發(fā)生的活檢證實(shí)的急性排斥反應(yīng)、患者死亡率，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但可達(dá)到更高的腎小球?yàn)V過(guò)率、更高的肌酐清除率和更低的血清肌酐水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。不同劑量CNI聯(lián)用ERL發(fā)生移植物失功的風(fēng)險(xiǎn)與CNI藥物的種類有關(guān)。不良反應(yīng)的發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。結(jié)論 基于當(dāng)前臨床證據(jù)，低劑量CNI聯(lián)合ERL用于腎移植術(shù)后對(duì)腎臟有一定的保護(hù)作用。

腎移植；依維莫司；鈣調(diào)磷酸酶抑制劑；Meta分析

腎移植是終末期腎臟病的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，可為患者帶來(lái)比透析治療更好的生存質(zhì)量、更高的存活率和更低的治療費(fèi)用[1－2]，但腎移植患者需終身服用免疫抑制劑，避免發(fā)生排斥反應(yīng)，以保持腎臟功能。依維莫司（ERL）為雷帕霉素靶蛋白抑制劑，能預(yù)防器官移植的排斥反應(yīng)，具有腎臟保護(hù)的優(yōu)勢(shì)[3]，2004年歐洲醫(yī)療產(chǎn)品評(píng)價(jià)機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)了依維莫司聯(lián)合低劑量環(huán)孢素用于預(yù)防心臟和腎臟移植的排斥反應(yīng)，2010年美國(guó)食品藥物管理局也批準(zhǔn)了依維莫司預(yù)防心臟和腎臟移植的排斥反應(yīng)。對(duì)于腎移植患者，雖然臨床推薦的免疫維持治療方案為聯(lián)用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（CNI）、抗增殖藥物和激素，但基于鈣調(diào)磷酸酶抑制劑的免疫抑制方案可能導(dǎo)致腎臟毒性、糖尿病、高血壓、血脂異常，最終可能導(dǎo)致慢性移植物腎病，導(dǎo)致移植失敗，故研究者也在探討鈣調(diào)磷酸酶抑制劑減量、激素撤除等方案對(duì)腎移植患者的影響[4]。目前，已有數(shù)項(xiàng)臨床試驗(yàn)[5－6]探尋鈣調(diào)磷酸酶抑制劑聯(lián)用依維莫司在腎移植術(shù)后的免疫抑制作用，結(jié)果表明，依維莫司能有效預(yù)防急性排斥反應(yīng)的發(fā)生，也有數(shù)項(xiàng)臨床試驗(yàn)[7－9]探討聯(lián)用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑時(shí)依維莫司最合適的劑量，以減小不良反應(yīng)，增加患者耐受性。

由于鈣調(diào)磷酸酶抑制劑的腎臟毒性已明確，故研究者開(kāi)始探尋基于依維莫司的免疫抑制方案中，鈣調(diào)磷酸酶抑制劑的減量問(wèn)題，在保證免疫抑制的同時(shí)，減少鈣調(diào)磷酸酶抑制劑的腎臟毒性。因此，本研究中對(duì)不同劑量的鈣調(diào)磷酸酶抑制劑聯(lián)合依維莫司治療腎移植術(shù)后免疫抑制情況進(jìn)行了Meta分析，以比較鈣調(diào)磷酸酶抑制劑的劑量調(diào)整對(duì)于腎移植術(shù)后的療效和安全性的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

研究設(shè)計(jì)：納入隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），語(yǔ)種限定為英文和中文。

研究對(duì)象：納入腎移植受者；排除伴有其他器官聯(lián)合移植者，移植后胃腸道功能障礙影響藥物吸收者，移植前5年有惡性腫瘤史者，孕婦和兒童。

干預(yù)措施：高劑量鈣調(diào)磷酸酶抑制劑＋依維莫司＋其他藥物 vs低劑量鈣調(diào)磷酸酶抑制劑＋依維莫司＋其他藥物。

1.2 文獻(xiàn)檢索與數(shù)據(jù)提取

計(jì)算機(jī)檢索 Cochrane圖書(shū)館、Embase、SCI、PubMed、VIP、CBM、CNKI和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索方式采用醫(yī)學(xué)主題詞表(MeSH)與自由詞聯(lián)合搜索，檢索時(shí)間為建庫(kù)至2015年1月。對(duì)于同一RCT的不同隨訪時(shí)間報(bào)道均納入。

1.3 質(zhì)量評(píng)價(jià)

用RevMan 5.0軟件根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)內(nèi)容包括分配隱藏，隨機(jī)序列產(chǎn)生，盲法，結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性，選擇性報(bào)道研究結(jié)果和其他偏倚。對(duì)每項(xiàng)評(píng)價(jià)條目根據(jù)偏倚度大小分別標(biāo)記為低風(fēng)險(xiǎn)、未知風(fēng)險(xiǎn)和高風(fēng)險(xiǎn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用RevMan5.0軟件進(jìn)行Meta分析。通過(guò) χ2檢驗(yàn)法進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)。P≤0.10，采用隨機(jī)效應(yīng)模型；P＞0.10，采用固定效應(yīng)模型。同時(shí)觀察 I2，I2＞0，無(wú)論 P值大小，均需采用2種效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量合并。謹(jǐn)慎對(duì)待不同效應(yīng)模型得出不同結(jié)論。對(duì)分類變量采用危險(xiǎn)比（RR）、連續(xù)變量采用加權(quán)均數(shù)差（MD）并用95%CI(置信區(qū)間)表示合并效應(yīng)量。必要時(shí)進(jìn)行敏感性分析。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

根據(jù)檢索策略初檢到文獻(xiàn)892篇，對(duì)其中的48篇閱讀全文后進(jìn)行篩選，共納入來(lái)自3個(gè)RCT的4篇報(bào)道[10－13]，納入患者431例。具體納入研究的基本特征及方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)見(jiàn)表1和表2。

表1 納入研究的基本特征

表2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.2 療效指標(biāo)分析結(jié)果

2.2.1 活檢證實(shí)的急性排斥反應(yīng)

共有3個(gè)研究[11－13]報(bào)道了腎移植術(shù)后ERL聯(lián)合不同劑量CNI對(duì)于預(yù)防活檢證實(shí)的急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率。各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（Q＝5.37，P＝0.07），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并效應(yīng)量。Meta分析結(jié)果顯示，基于ERL的CNI高、低劑量組方案發(fā)生活檢證實(shí)的急性排斥反應(yīng)率分別為11.6%和15.7%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR＝0.83，95%CI（0.36，1.89），P＝0.65＞0.05]。詳見(jiàn)圖1。

2.2.2 移植物失功

納入的 3個(gè)研究[11－13]均報(bào)道了移植物失功的情況。各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（Q＝8.73，P＝0.01），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。Meta分析顯示，隨訪期內(nèi)高、低劑量 ERL＋CNI移植物失功的發(fā)生率為4.7%和7.9%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR＝0.55，95%CI（0.07，4.23），P＝0.57＞0.05]。詳見(jiàn)圖2。

探尋異質(zhì)性原因，Chan[11]和 Langer[12]的研究均為ERL聯(lián)用不同劑量TAC，而Nashan[13]研究ERL聯(lián)用不同劑量CsA，故采用亞組分析。對(duì)于ERL聯(lián)用不同劑量TAC，各研究間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（Q＝0.07，P＞0.10），故采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。Meta分析顯示，隨訪期內(nèi)高、低劑量 ERL＋TAC移植物失功的發(fā)生率為1.9%和9.5%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR＝0.20，95%CI（0.06，0.68），P＝0.01＜0.05]。對(duì)于ERL聯(lián)用不同劑量CsA，隨訪期內(nèi)高、低劑量ERL＋CsA移植物失功的發(fā)生率為13.2%和3.4%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR＝3.83，95%CI（0.83，17.63），P＝0.08＞0.05]。詳見(jiàn)圖3。故需謹(jǐn)慎對(duì)待基于ERL的不同劑量CNI的免疫抑制方案發(fā)生移植物失功的結(jié)果。

圖1 腎移植術(shù)后高低劑量ERL＋CNI預(yù)防活檢證實(shí)的急性排斥反應(yīng)的Meta分析

圖2 腎移植術(shù)后高低劑量ERL＋CNI發(fā)生移植物失功的Meta分析

圖3 腎移植術(shù)后高低劑量ERL＋CNI發(fā)生移植物失功的亞組Meta分析

2.2.3 患者死亡

納入的 3個(gè)研究[11－13]均報(bào)道了患者的死亡情況。其中Chan[11]的研究中CNI低、高劑量組均無(wú)一例患者死亡，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（Q＝1.09，P＞0.10），故采用固定效應(yīng)模型來(lái)進(jìn)行合并分析。Meta分析顯示，隨訪期內(nèi)低、高劑量ERL＋CNI患者死亡率為2.3%和1.4%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR＝1.52，95%CI（0.41，5.60），P＝0.53＞0.05]。詳見(jiàn)圖4。

2.2.4 腎小球?yàn)V過(guò)率

2個(gè)研究[11－12]報(bào)道了腎小球?yàn)V過(guò)率。各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（Q＝0.54，P＞0.10），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量合并。Meta分析顯示，隨訪期內(nèi)CNI低劑量組較CNI高劑量組有更高的腎小球?yàn)V過(guò)率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD＝－4.40，95%CI（－8.43，－0.38），P＝0.03＜0.05]。詳見(jiàn)圖5。

圖4 腎移植術(shù)后高低劑量ERL＋CNI患者死亡的Meta分析

圖5 腎移植術(shù)后高低劑量腎小球?yàn)V過(guò)率的Meta分析

圖6 腎移植術(shù)后高低劑量ERL＋CNI肌酐清除率的Meta分析

圖7 腎移植術(shù)后高低劑量ERL＋CNI血清肌酐水平的Meta分析

2.2.5 肌酐清除率

3個(gè)研究[11－13]報(bào)道了肌酐清除率情況。各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（Q＝0.04，P＞0.10），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量合并。Meta分析顯示，基于ERL的CNI低劑量組肌酐清除率更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD＝－5.67，95%CI（－9.92，－1.41），P＝0.009＜0.05]。詳見(jiàn)圖6。

2.2.6 血清肌酐水平

3個(gè)研究[11－13]報(bào)道了血清肌酐水平。各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（Q＝0.40，P＞0.10），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量合并。Meta分析顯示，基于ERL的CNI低劑量組較CNI高劑量組血清肌酐水平更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD＝13.60，95%CI（3.05，24.16），P＝0.01＜0.05]。詳見(jiàn)圖7。

2.3 安全性指標(biāo)分析結(jié)果

對(duì)納入文獻(xiàn)的不良反應(yīng)進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)，結(jié)果見(jiàn)表3?？梢?jiàn)，高劑量鈣調(diào)磷酸酶抑制劑＋依維莫司對(duì)比低劑量鈣調(diào)磷酸酶抑制劑＋依維莫司，低劑量鈣調(diào)磷酸酶抑制劑發(fā)生中斷治療率、貧血、淋巴囊腫的風(fēng)險(xiǎn)更低，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而全身感染、尿路感染、腹瀉和外周水腫的發(fā)生率相似，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表3 依維莫司＋高低劑量CNI發(fā)生不良反應(yīng)的Meta分析

3 討論

腎移植術(shù)后的免疫抑制方案常包括作用明確的CNI，但CNI導(dǎo)致的不良反應(yīng)眾多，因此可聯(lián)用依維莫司以減小CNI的用量，降低CNI對(duì)腎臟毒性，以減少不良反應(yīng)的發(fā)生。依維莫司通過(guò)與胞漿免疫蛋白FK結(jié)合蛋白12形成復(fù)合物，能可逆地抑制雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物1[14]，可抑制生長(zhǎng)因子介導(dǎo)的T細(xì)胞和B細(xì)胞的增殖和分化。Meta分析顯示，不同劑量CNI聯(lián)合ERL的免疫抑制方案在隨訪期內(nèi)發(fā)生活檢證實(shí)的急性排斥反應(yīng)、患者死亡的發(fā)生率相似。在隨訪期內(nèi)，發(fā)生移植物失功的風(fēng)險(xiǎn)與CNI藥物的種類有關(guān)，高劑量TAC聯(lián)用ERL發(fā)生移植物失功風(fēng)險(xiǎn)更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而低劑量CsA聯(lián)用ERL發(fā)生移植物失功的風(fēng)險(xiǎn)更低，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。低劑量CNI聯(lián)合ERL相比高劑量CNI聯(lián)合ERL能達(dá)到更高的腎小球?yàn)V過(guò)率，更高的肌酐清除率和更低的血清肌酐水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本研究共納入3個(gè)研究，共431例患者，樣本總體質(zhì)量較高，但研究仍存在異質(zhì)性。Nashan等[13]的研究采用不同劑量CsA聯(lián)合ERL，而隨著TAC等在腎移植術(shù)后的廣泛使用，Langer等[12]、Chan等[11]的研究均采用不同劑量TAC聯(lián)合ERL。Chan、Langer和Nashan的隨訪時(shí)間分別為6，12，36個(gè)月，可見(jiàn)，隨訪時(shí)間不同，對(duì)于移植物長(zhǎng)期功能的隨訪有一定影響。

本研究結(jié)果顯示，低劑量CNI聯(lián)用ERL治療后患者腎臟功能更好，但需注意低劑量TAC可能導(dǎo)致更高的移植物失功。在基于鈣調(diào)磷酸酶抑制劑聯(lián)用依維莫司的免疫抑制方案中，當(dāng)依維莫司達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度時(shí)，醫(yī)師根據(jù)患者個(gè)體化情況，對(duì)鈣調(diào)磷酸酶抑制劑的用量進(jìn)行調(diào)整，并通過(guò)監(jiān)測(cè)血藥濃度，探索最佳的用藥策略，從而保證移植患者的長(zhǎng)期人腎存活率，提高患者生活質(zhì)量。

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M eta－Analysis of Different Doses of Calcineurin Inhibitors Com bined w ith Everolim us for Treating Renal Transp lantation Recipients in Imm unosuppression

Mao Mian，Jiang Gang
（Department of Pharmacy，Sichuan Cancer Hospital，Chengdu，Sichuan，China 610041）

Ob jective To evaluate the safety and efficacy of Everolimus(ERI)combined with different doses of Calcineurin Inhibitors (CNI)for renal transplantation recipients in immunosuppression.M ethods The datas were searched Embase，PubMed，Science Citation Index，Cochrane Library，CNKI，Wanfang Data，Chinese Biomedical Database disc，VIP information，the randomized controlled trials(RCTs) based on the inclusion criteria by using different dose of CNI combined with ERI after renal transplantation，then we assessed methodological quality，extracted data and the studies were meta－analyzed by using RevMan 5.0 software.Resu lts 3 RCTs were eligible.The Meta－analysis indicated that：after renal transplantation，compared with CNI high－dose group，the biopsy－proven acute rejection and mortality of CNI low－dose group were not statistically significant（P＞0.05）；glomerular filtration rate，serum creatinine levels and creatinine clearance rate were statistically significant（P＜0.05）.Risks of graft loss were related with the type of CNIs.The adverse reactions were not statistically significant（P＞0.05）.Conclusion Based on the evidence，the low－dose CNI combined with ERI improved kidney function after renal transplantation.

renal transplantation；Everlimus；calcineurin inhibitor；Meta－analysis

R969.4；R979.5

A

1006－4931(2017)08－0035－05

2016－10－01；

2017－01－15)

10.3969／j.issn.1006－4931.2017.08.010

毛棉(1988－)，女，回族，碩士研究生，藥師，研究方向?yàn)榕R床藥學(xué)，(電話)028－8542311(電子信箱)maokefei 0703＠163.com。

蔣剛(19 66－)，男，漢族，大學(xué)本科，主任藥師，研究方向?yàn)獒t(yī)院藥學(xué)，(電話)02 8－85 42 03 11(電子信箱)j i an g3 79＠1 39.c om。