翁小紅，王三南，尚爾寧，唐 蓮

（江蘇省蘇州市立醫(yī)院，江蘇 蘇州 215002）

·臨床研究·

不同口服劑量氟康唑預(yù)防新生兒重癥監(jiān)護室高危患兒真菌感染臨床觀察

翁小紅，王三南，尚爾寧，唐 蓮

（江蘇省蘇州市立醫(yī)院，江蘇 蘇州 215002）

目的 對比氟康唑2種常用劑量預(yù)防新生兒重癥監(jiān)護室（NICU）高?；純赫婢腥镜男Ч７椒?選擇2014年4月至2015年10月醫(yī)院NICU應(yīng)用氟康唑預(yù)防真菌感染的患兒125例，隨機分為A組和B組。A組患兒（56例）每次予預(yù)防劑量3 mg／kg、每周2次，B組患兒（69例）每次予預(yù)防劑量6mg／kg、隔日1次，療程均為4周，比較高危因素、真菌感染及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 預(yù)防用藥后真菌感染率，A組患兒為 5.36%，B組患兒為 4.35%，兩組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；轉(zhuǎn)氨酶升高發(fā)生率，A組患兒為10.71%，B組患兒為18.84%，兩組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論 NICU高?；純盒┝?、低頻次使用氟康唑能有效預(yù)防真菌感染，且未出現(xiàn)耐藥，不良反應(yīng)少見且輕微，安全性高，但尚需更全面的研究進一步證實。

口服；氟康唑；預(yù)防；新生兒重癥監(jiān)護室；高危患兒；真菌感染；劑量選擇

近年來，新生兒真菌感染（fungal infection）的發(fā)病率呈上升趨勢，已成為新生兒重癥監(jiān)護室（NICU）院內(nèi)感染的重要原因，直接威脅新生兒的生命健康。由于新生兒真菌感染臨床表現(xiàn)不典型，早期診斷非常困難，如延誤治療病死率又很高。因此，許多NICU將預(yù)防性使用氟康唑作為防治新生兒真菌感染的重要手段[1－3]。但預(yù)防性用藥不同于治療性用藥，為預(yù)防耐藥，需嚴格篩選預(yù)防性使用對象、控制預(yù)防性使用劑量以及嚴密監(jiān)測藥品不良反應(yīng)等。筆者前期已對蘇州市立醫(yī)院NICU內(nèi)患兒發(fā)生真菌感染／定植可能的危險因素進行了Logistic單因素和多因素分析并繪制ROC曲線，結(jié)果顯示，該院新生兒真菌感染／定植與侵襲性操作、廣譜抗生素的使用密切相關(guān)，孕周小于32周、極低出生體質(zhì)量兒真菌感染／定植的發(fā)生率明顯增加。本研究中主要納入該院2014年4月至2015年10月收住NICU，符合上述預(yù)防用藥指征，使用氟康唑進行預(yù)防用藥的高危患兒，研究氟康唑兩種常用預(yù)防劑量（3 mg／kg、每周2次，以及6mg／kg、隔日1次）的有效性和安全性，以進一步評估NICU使用小劑量氟康唑預(yù)防新生兒真菌感染的合理性，為NICU制訂真菌防治政策提供一定參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：廣譜抗生素應(yīng)用超過7 d[4]；醫(yī)源性侵入性操作 2次以上[5]；留置針保留 7 d以上[6]；胎齡小于32周[7]；體質(zhì)量小于1 500 g[8]。符合以上任一條件即可納入。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準，患兒家長均同意并自愿簽署知情同意書。

排除標準：近期使用過抗真菌藥物；合并心、肝、腎或造血系統(tǒng)等功能障礙。

病例選擇與分組：選取2014年4月至2015年10月收住蘇州市立醫(yī)院新生兒重癥監(jiān)護室，符合氟康唑預(yù)防用藥指征，擬口服氟康唑預(yù)防真菌感染的高?；純?25例，其中A組患兒56例，體質(zhì)量490～3 800 g，胎齡26～39周；B組患兒69例，體質(zhì)量850～4 800 g，胎齡27～40周。兩組患兒一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患兒一般資料比較

1.2 方法

患兒入院后均予原發(fā)病治療及其他支持治療，在此基礎(chǔ)上，口服氟康唑片（揚子江藥業(yè)集團有限公司，國藥準字 H 19990151，規(guī)格為每片50 mg）預(yù)防真菌感染。A組患兒每次給予預(yù)防劑量3mg／kg，每周2次；B組患兒每次給予預(yù)防劑量 6 mg／kg，隔日 1次。療程均為4周。治療過程中密切觀察患兒的臨床表現(xiàn)和不良反應(yīng)，并監(jiān)測血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能及行真菌學(xué)檢查。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS22.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析。計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用 t檢驗；計數(shù)資料的比較采用 χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 高危因素

患兒高危因素包括使用廣譜抗生素，氣管插管機械通氣，經(jīng)外周靜脈穿刺中心靜脈置管（PICC置管），體質(zhì)量低于1 500 g及胎齡低于32周。兩組患兒高危因素比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），詳見表2。

2.2 真菌感染情況

預(yù)防用藥后，兩組患兒均未出現(xiàn)真菌定植，但各出現(xiàn)3例真菌血癥，真菌感染率A組為5.36%（3／56），B組為4.35%（3／69），組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.793＞0.05）。醫(yī)院獲得性感染診斷標準參照中華人民共和國衛(wèi)生部制訂的《醫(yī)院感染診斷標準（試行）》[9]。6例真菌學(xué)檢查陽性病例均感染白色念珠菌，藥物敏感性試驗結(jié)果顯示對 5－氟尿嘧啶（5－FU）、兩性霉素B、氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑敏感，無耐藥株，經(jīng)靜脈抗真菌治療后痊愈。

2.3 不良反應(yīng)

結(jié)果見表3至表5。兩組患兒治療過程中未出現(xiàn)嘔吐、腹瀉、皮疹等不良反應(yīng)。監(jiān)測血常規(guī)及腎功能未見明顯異常，兩組比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。肝功能主要考察肝酶和膽紅素的變化，用藥后，A組轉(zhuǎn)氨酶升高發(fā)生率為10.71%（6／56），B組為18.84%（13／69），兩組比較有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05），但因升高未超過正常上限值2倍，未予特殊處理。

3 討論

過去10多年來，隨著對早產(chǎn)兒這一免疫力低下群體的充分認識和新生兒監(jiān)護室加強護理的深入開展，早產(chǎn)兒感染的重點由治療轉(zhuǎn)向了預(yù)防。1998年，Kicklighter等[10]第一次對極低出生體質(zhì)量兒（VLBW）預(yù)防性使用氟康唑，并進行隨機對照臨床研究（RCT），之后，國內(nèi)外有許多相關(guān)研究報道，對預(yù)防性使用氟康唑有了新的認識[11]。張金萍等[12]對新生兒預(yù)防性使用氟康唑的效果及安全性進行Meta分析，最終納入5篇RCT文獻，結(jié)果顯示，預(yù)防性應(yīng)用氟康唑可明顯降低新生兒的真菌定植率（從48%降至11%，RR值為0.32）；明顯降低真菌感染率（從15%降至6%，RR值為0.44）；病死率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（RR值為0.68），未增加肝臟和膽紅素等不良反應(yīng)，對念珠菌的最低抑菌濃度也無影響，但預(yù)防性使用氟康唑可能增加耐藥性。Meta分析中，5篇RCT文獻預(yù)防性使用氟康唑的給藥方案不同，包括小劑量低頻次（每次3mg／kg，每周2次）和更高劑量給藥頻次（每次6 mg／kg，隔日 1次）。Kaufman等[13]研究發(fā)現(xiàn)，氟康唑以預(yù)防劑量每周給藥2次，能減少高危早產(chǎn)兒的念珠菌菌落形成，推測小劑量低頻率使用氟康唑會延遲或防止對真菌耐藥。

表2 兩組患兒高危因素比較[例（%）]

表3 兩組患兒用藥前后血常規(guī)比較（±s）

表3 兩組患兒用藥前后血常規(guī)比較（±s）

注：WBC為白細胞，PLT為血小板。

組別A組（n＝56）B組（n＝69）t值P值WBC（×109個／L） PLT（×109個／L）預(yù)防初12.0±6.3 12.4±11.8 0.270 0.068預(yù)防4周后9.9±4.4 9.8±3.6 0.197 0.258預(yù)防初191.7±126.2 234.8±129.4 1.871 0.713預(yù)防4周后241.9±125.4 313.5±127.0 3.153 0.950

表4 兩組患兒用藥前后腎功能比較（±s）

表4 兩組患兒用藥前后腎功能比較（±s）

注：BUN為尿素氮，Cr為肌酐。

組別A組（n＝56）B組（n＝69）t值P值預(yù)防初4.2±2.8 3.7±2.2 1.049 0.161 BUN（mmol／L） Cr（m L／min）預(yù)防4周后2.3±1.1 2.5±1.3 1.030 0.197預(yù)防初48.5±17.5 45.0±17.6 1.098 0.770預(yù)防4周后34.7±12.1 30.5±9.5 2.158 0.431

表5 兩組患兒用藥前后肝功能比較（±s）

表5 兩組患兒用藥前后肝功能比較（±s）

注：TBIL為總膽紅素，ALT為丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，AST為天門冬酸氨基轉(zhuǎn)移酶。

TBIL（μmol／L） ALT（U／L） AST（U／L）組別A組（n＝56）B組（n＝69）t值P值預(yù)防初85.2±69.0 98.1±74.4 0.999 0.642預(yù)防4周后69.5±47.6 61.9±40.5 0.964 0.081預(yù)防初12.2±7.0 18.5±16.6 2.644 0.109預(yù)防4周后14.2±11.9 24.5±24.2 2.898 0.001預(yù)防初41.8±31.3 48.5±49.5 0.868 0.072預(yù)防4周后30.0±16.0 40.2±23.7 2.729 0.009

本研究結(jié)果顯示，預(yù)防用藥后，兩組患兒均未出現(xiàn)真菌定植；出現(xiàn)菌血癥的比例，兩組間無統(tǒng)計學(xué)差異；各出現(xiàn)3例真菌血癥，提示2種劑量氟康唑的預(yù)防效果可能相當。真菌定植是極低出生體質(zhì)量兒真菌感染的最高危因素。Huang等[14]研究發(fā)現(xiàn)，4.8%～10%極低出生體質(zhì)量兒出生時有真菌定植，4周后定植率可達64%。可見，氟康唑預(yù)防用藥可明顯減少真菌的定植，從而減少真菌血癥發(fā)生的概率。本研究中培養(yǎng)出6例真菌，均為白色念珠菌，無耐藥菌株，因此，選用氟康唑預(yù)防真菌感染適宜。

口服氟康唑常見的不良反應(yīng)有皮疹、惡心、嘔吐、腹瀉、腹脹等，少數(shù)有丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高，極少數(shù)發(fā)生嚴重肝損傷及肝內(nèi)膽汁淤積[15]。本研究中未發(fā)現(xiàn)患兒在口服氟康唑過程中出現(xiàn)嘔吐、皮疹等，監(jiān)測血常規(guī)及腎功能未見異常。有少量臨床樣本轉(zhuǎn)氨酶水平超過50 U／L，但均未超過正常上限值的2倍，提示使用氟康唑預(yù)防真菌感染可能會造成輕微肝損傷。另一方面，Manzoni等[16]的研究發(fā)現(xiàn)，使用氟康唑后肝功能短暫異常，但很快會恢復(fù)正常，膽紅素水平無明顯差異。本研究中，兩組患兒用藥前轉(zhuǎn)氨酶水平無明顯差異，用藥后，A組轉(zhuǎn)氨酶升高發(fā)生率低于B組（P＜0.05），提示轉(zhuǎn)氨酶水平升高可能與用藥劑量大有關(guān)。

結(jié)合國內(nèi)外文獻可知，NICU內(nèi)小劑量、低頻次使用氟康唑能有效降低高危患兒真菌感染的發(fā)生率，而未見明顯不良反應(yīng)，是較合適的選擇。但本研究樣本量仍偏小，且考察時間短，不能證實2種預(yù)防劑量對耐藥菌的遠期影響。因此，還需更全面的研究以為臨床治療提供更積極、有效的參考依據(jù)。

NICU內(nèi)高?；純盒蟹颠蝾A(yù)防用藥可明顯降低真菌定植率，但是否應(yīng)用此策略，要參考醫(yī)院NICU真菌感染的發(fā)生率，如極低出生體質(zhì)量兒比例大，真菌感染率高，可考慮預(yù)防用藥，但要盡量嚴格掌握指征，納入真正高危的極低出生體質(zhì)量早產(chǎn)兒，應(yīng)盡可能減少耐藥發(fā)生。使用氟康唑預(yù)防用藥后2～3年，應(yīng)監(jiān)測真菌感染的菌譜，隨訪真菌感染率及耐藥菌的發(fā)生率，隨時調(diào)整用藥策略。

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Different O ral Dose of Fluconazole in Preventing High－Risk Children Patients w ith Fungal Infection in Neconatal Intensive Care Unit

Weng Xiaohong，Wang Sannan，Shang Erning，Tang Lian
（Municipal Hospital of Suzhou，Suzhou，Jiangsu，China 215002）

Objective To evaluate the effect of prophylaxis administration of fluconazole by oral with two frequently－used doses in preventing fungal infection in NICU.M ethods 125 patients used Fluconazole to prevent fungal infection from April 2014 to October 2015 in NICU of our hospital were selected and divided into group A（n＝56）and group B（n＝69）according to different dosage，group A：3 mg／kg，twice a week，group B：6 mg／kg，once two days，for 4 weeks，collect related information for statistical analysis.Resu lts After preventive medication，the fungal infection rate of group A was 5.36%，and the group B was 4.35%，the differences had no statistical significance（P＞0.05）；group A with 10.71% incidence of transaminase eleations，group B with 18.84% incidence of transaminase eleations，it had statistically difference（P＜0.05）.Conclusion In NICU for high－risk children patients using small doses，low frequency of fluconazole to prevent fungal infection，is a more appropriate choice.

oral；Fluconazole；prophylaxis；neonatal intensive care unit（NICU）；high－risk children patients；fungal infection；dose selection

R969.4；R978.5

A

1006－4931(2017)08－0029－04

2016－11－24；

2017－01－10)

10.3969／j.issn.1006－4931.2017.08.008

2 0 1 3年蘇州市科技發(fā)展計劃指導(dǎo)性項目[SYSD2 0 1 3 1 4 7]。

翁小紅（1973－），女，大學(xué)本科，副主任藥師，研究方向為小兒用藥安全，（電子信箱）weng＿xh＠sina.com。