王震，顧翔

(1揚州友好醫(yī)院內(nèi)一科，揚州225000;2蘇北人民醫(yī)院心內(nèi)科，揚州225000)

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是隨各類異質(zhì)性基礎(chǔ)心臟病發(fā)展而來的臨床綜合征，是心臟疾病的嚴(yán)重階段，發(fā)病率呈持續(xù)增高趨勢。CHF的治療常依賴于限鹽及排鈉利尿劑(如袢利尿劑、醛固酮拮抗劑等)，由此導(dǎo)致的低鈉血癥與治療上對排鈉的需求形成了矛盾。在此背景下，托伐普坦作為新型排水保鈉利尿劑受到了越來越多臨床醫(yī)師的青睞，但由于價格昂貴使臨床應(yīng)用受限。本研究考察了低于說明書起始劑量與常規(guī)劑量的托伐普坦對CHF老年患者的療效影響，以期為臨床提供參考。

1 對象與方法

1．1 研究對象

收集2014年10月至2017年2月在揚州友好醫(yī)院住院治療的CHF伴低鈉血癥的老年患者72例。CHF診斷標(biāo)準(zhǔn)符合2012年歐洲心臟病學(xué)會(European Society of Cardiology，ESC)急性和慢性心力衰竭的診斷與治療指南［1］。入選標(biāo)準(zhǔn):(1)60～80歲;(2)簽署知情同意書;(3)紐約心臟協(xié)會(NewYork Heart Association，NYHA)心功能分級Ⅱ～Ⅳ。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)對托伐普坦過敏;(2)對口渴不敏感或?qū)诳什荒苷７磻?yīng)者;(3)低血容量性低鈉血癥;(4)無尿癥;(5)由高血壓急癥、嚴(yán)重肝腎等重要臟器功能衰竭等疾病導(dǎo)致的急性心力衰竭;(6)凡能增加死亡率的因素，如:梗阻性心肌病、未修補的瓣膜病、縮窄性心包炎、心包填塞、肺栓塞等;(7)精神異常。按隨機數(shù)字表分為3組:對照組，低劑量組和常規(guī)劑量組，每組24例。本研究經(jīng)揚州友好醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)(YZYH2014100)。

1．2 方法

對照組采用抗心力衰竭治療+緩慢靜脈滴注3%氯化鈉(250 ml/d);低劑量組采用抗心力衰竭治療(不含利尿劑)+托伐普坦7．5 mg/d;常規(guī)劑量組采用抗心力衰竭治療(不含利尿劑)+托伐普坦15.0 mg/d。托伐普坦片為浙江大冢制藥有限公司生產(chǎn)，商品名蘇麥卡。抗心力衰竭治療包括:予以洋地黃、利尿劑、血管擴張劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑、β－受體阻滯劑及醛固酮受體拮抗劑等藥物治療。

1．3 觀察指標(biāo)

3組患者分別于入院第1天及治療后第7天早8∶00時，空腹?fàn)顟B(tài)下抽取靜脈血檢測。采用人B型腦鈉肽(human brain natriuretic peptide，hBNP) －32試劑盒(ADR公司，美國)行酶聯(lián)免疫測定血漿腦鈉肽濃度;采用火焰光度法測定血清鈉水平。比較各組治療7 d后的臨床療效、N末端B型腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)水平、血清鈉水平、生活質(zhì)量［明尼蘇達心力衰竭生活質(zhì)量問卷表(Minnesota living with heart failure questionnaire，MLHFQ)評分］、住院時間和不良事件。

1．4 療效評定標(biāo)準(zhǔn)

顯效:治療后患者癥狀體征明顯好轉(zhuǎn)，NYHA心功能等級改善2級。有效:治療后患者癥狀體征好轉(zhuǎn)，NYHA心功能等級改善1級。無效:治療后患者癥狀體征無改善或惡化、死亡。

1．5 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 17．0軟件進行數(shù)據(jù)處理。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用t檢驗。計數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0．05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 基線資料

對照組、低劑量組和常規(guī)劑量組的男女性別比分別為 13∶11、14∶10 和 11∶13，年齡分別為(67.5±5.1)、(68.8±4.0)和(69.5±6.6)歲。3組樣本性別和年齡間的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0．05)。

2．2 各組治療前后觀察指標(biāo)比較

與治療前相比，治療7 d后3組患者的MLHFQ評分、NT-proBNP和血清鈉水平均得到顯著改善，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0．05)。組間比較:與對照組相比，低劑量組和常規(guī)劑量組患者治療后的MLHFQ評分和NT-proBNP水平均顯著降低，而血清鈉水平均顯著增加，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0．05);低劑量組與常規(guī)劑量組相比，各觀察指標(biāo)的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0．05;表1)。

2．3 各組住院時間比較

對照組、低劑量組和常規(guī)劑量組的住院時間分別為(16．25 ±2．38)、(10．25 ±1．87)和(8．58 ±0．94)d。與對照組相比，低劑量組和常規(guī)劑量組的住院時間顯著縮短，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0．05)。

3 討論

在心力衰竭發(fā)生時，由于心排出量減少、外周循環(huán)灌注不足、血漿滲透壓降低，可反饋性引起腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)的激活及血管加壓素的釋放，水鈉重吸收增加，進而發(fā)生高容量、稀釋性低鈉血癥［2，3］。因此，CHF 伴低鈉血癥的治療原則應(yīng)該是以減少患者體內(nèi)水份為主，而不是增加鹽份，且補鹽有加重心力衰竭的危險。常規(guī)抗心力衰竭+緩慢靜脈滴注3%氯化鈉的治療方法存在療效不穩(wěn)定、生活質(zhì)量差、住院時間長及病死率較高等不足之處。

表1 三組患者治療前后觀察指標(biāo)比較Table 1 Comparison of indices among the three groups before and after treatment(n=24±s)

表1 三組患者治療前后觀察指標(biāo)比較Table 1 Comparison of indices among the three groups before and after treatment(n=24±s)

MLHFQ:Minnesota living with heart failure questionnaire;NT-proBNP:N-terminal pro-brain natriuretic peptide．Compared with before treatment，*P ＜0．05;compared with control group，#P ＜0．05，##P ＜0．01

MLHFQ(score)NT-proBNP(pg/ml)Serum sodium(mmol/L)Group Before treatment After treatment Before treatment After treatment Before treatment After treatment Control 45．61 ±3．45 29．25 ±4．56* 3373．5 ±212．6 1038．5 ±170．3* 126．34 ±2．66 131．35 ±2．38*Low-dosage 45．22 ±3．44 24．81 ±4．16*# 3110．1 ±266．7 975．1 ±190．2*# 125．34 ±2．66 136．25 ±1．87*#Normal-dosage 41．12 ±3．67 23．45 ±3．97*# 3368．3 ±244．5 942．2 ±176．5*## 125．36 ±2．53 136．38 ±1．85*#

托伐普坦是一種口服的精氨酸加壓素(arginine vasopressin，AVP)V2受體拮抗劑，可用于治療伴隨CHF、肝硬化、抗利尿激素分泌異常綜合征的高容或等容性低鈉血癥［4］，是惟一獲準(zhǔn)治療該癥的口服選擇性加壓素受體阻滯劑［5］。發(fā)生CHF時，由于AVP過多分泌、交感神經(jīng)等神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活，可導(dǎo)致患者低鈉血癥及水潴留［6］。AVP分為 V1受體和V2受體:V1受體分布于血管平滑肌及心臟;V2受體主要分布在腎臟髓質(zhì)－乳頭區(qū)域［7］。根據(jù)與受體相關(guān)的第二信使不同，V1受體又分為V1a受體和V1b受體。發(fā)生CHF時，AVP與V2受體結(jié)合可引起水潴留及低鈉血癥［8］，而與V1a受體結(jié)合可導(dǎo)致心肌肥厚及心室重構(gòu)［9］。托伐普坦通過利水保鈉，糾正了低鈉血癥，減輕了容量負(fù)荷［10］，改善了臨床癥狀，降低了心室舒張末容積和心室壁的張力［11］，如此可以減少NT-proBNP的分泌，從而減少血漿中BNP的含量。

與治療前相比，治療7 d后3組患者的MLHFQ評分、NT-proBNP和血清鈉水平均得到顯著改善，提示3組抗心力衰竭治療方案均有效。另外，我們還發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，低劑量組和常規(guī)劑量組均可以明顯縮短住院時間并且可以提高患者生活質(zhì)量，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。而且，與低劑量組相比較，常規(guī)劑量組在縮短住院時間、提高患者生活質(zhì)量、升高血清鈉、降低患者NT-proBNP等方面的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。本研究初步證明了低于常規(guī)劑量的托伐普坦在改善患者心功能方而具有一定的作用，使患者臨床癥狀逐步緩解，縮短了住院時間，也減輕了經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，與文獻研究結(jié)果相類似［12］。低劑量托伐普坦能夠取得滿意療效的可能原因如下:(1)老年CHF患者的心肌收縮力減弱，心血管的灌注量明顯減少，肝臟對白蛋白的合成能力降低，影響藥物－蛋白質(zhì)的結(jié)合，從而使游離型藥物增加，藥效增強［13］;(2)老年人肝藥酶合成數(shù)量減少、活性減低，分解、代謝及解毒藥物的能力都會明顯降低，使藥物轉(zhuǎn)化的速度減慢，藥理作用延長;(3)老年人的腎臟組織隨著年齡增長而出現(xiàn)纖維化或部分萎縮，使得藥物排泄減慢［14］。

綜上所述，在常規(guī)抗心力衰竭治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合使用低于常規(guī)劑量的托伐普坦(7．5 mg/d)能夠明顯緩解CHF伴低鈉血癥老年患者的臨床癥狀、提高生活質(zhì)量、縮短住院時間、減輕經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，且安全性良好。本研究局限性在于觀察時間較短、納入樣本量偏少，還需要更大規(guī)模的研究進一步證實。

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