陳杰，范作鵬，梁姍，仇麗霞，聶巍，楊海霞，林偉，張晶，胡中杰

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院丙肝與中毒肝病科，北京100069)

隨著年齡的增長，老年人肝臟功能逐漸退化，肝臟的酶活性也隨之降低，而心、腦血管等慢性疾病的患病率增高，需要長年服用各類藥物［1］。老年人對(duì)膳食添加劑及中草藥制劑的使用量也較多，更易發(fā)生藥物性肝損傷(drug-induced fiver injury，DILI)［2，3］。我們分析了首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院老年DILI患者的臨床資料，對(duì)致肝損害藥物的種類、臨床特點(diǎn)及療效作一總結(jié)。

1 對(duì)象與方法

1．1 研究對(duì)象

回顧性分析2011年1月至2013年12月期間在我院住院治療的DILI患者528例的臨床資料。DILI診斷采用2015年中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)《DILI診治指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)［4，5］，采用 Roussel Uclaf因果關(guān)系評(píng)價(jià)法(Roussel Uclaf causality assessment method，RUCAM)量表進(jìn)行因果關(guān)系評(píng)分，評(píng)分≥6分的患者納入本研究。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、戊型肝炎病毒、巨細(xì)胞病毒、EB病毒、或艾滋病病毒等感染;(2)自身免疫性、遺傳代謝性、脂肪性或酒精性肝病;(3)惡性腫瘤;(4)吸毒。按年齡分為兩組:老年組(＞60歲，n=132)和非老年組(≤60歲，n=396)。

1．2 方法

搜集患者人口學(xué)特征、基礎(chǔ)疾病、用藥種類、主要癥狀和體征、實(shí)驗(yàn)室檢查、并發(fā)癥、轉(zhuǎn)歸等信息。依據(jù)國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織理事會(huì)(Council for International Organizations of Medical Sciences，CIOMS)建立的判斷標(biāo)準(zhǔn)［5］和病程分別對(duì)DILI進(jìn)行分型。慢性DILI定義為:DILI發(fā)生6個(gè)月后，血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase，AST)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)及總膽紅素(total bilirubin，TBIL)仍持續(xù)異常，或存在門靜脈高壓或慢性肝損傷的影像學(xué)和組織學(xué)證據(jù)。

療效判斷標(biāo)準(zhǔn):(1)治愈:臨床癥狀、體征完全消失或明顯改善，膽紅素、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、γ－谷氨酰轉(zhuǎn)移酶、堿性磷酸酶等肝功能指標(biāo)降至正常范圍;(2)好轉(zhuǎn):臨床癥狀好轉(zhuǎn)，肝功能指標(biāo)較前下降，并低于正常上限的2倍以下;(3)未愈:癥狀體征無改善，肝功能指標(biāo)改善不明顯或病情加重，其中自動(dòng)出院病例判斷為無效;(4)死亡:住院期間死亡［6］。總有效率=(治愈例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù))/總例數(shù)。

1．3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用Epidata軟件建立數(shù)據(jù)庫［7］，采用SPSS16.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0．05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 一般情況

老年組中女性患者比例顯著低于非老年組(58.3%vs73．4%)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0．05)。兩組患者其他指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，詳見表1。

2．2 兩組患者致DILI藥物情況比較

老年組和非老年組中，由中草藥(含中成藥)引起DILI者分別為61例(46.2%)和194例(49.0%)，由化學(xué)藥物引起 DILI者分別為48例(36.4%)和131例(33.1%)，由中草藥(含中成藥)和化學(xué)藥物同時(shí)使用引起 DILI者分別為11例(8.3%)和36例(9.1%)，兩組比較，引起 DILI的用藥情況間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)?；瘜W(xué)藥物具體應(yīng)用情況如表2所示。

2．3 臨床癥狀和體征

老年組患者惡心的發(fā)生率顯著低于非老年組(30．3%vs41．9%)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0．05;表3)。

表1 兩組患者一般情況比較Table 1 Comparison of baseline data between two groups

表2 兩組患者致DILI的化學(xué)藥物情況比較Table 2 Comparison of chemical drugs that caused DILI between two groups ［n(%)］

2．4 兩組患者治療前生化指標(biāo)比較

老年組患者的總蛋白(total protein，TP)和白蛋白(albumin，ALB)顯著低于中青年組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0．05;表4)。

2．5 兩組患者臨床轉(zhuǎn)歸比較

老年組和非老年組中，治愈者分別為17例(12.9%)和40例(10.1%)，好轉(zhuǎn)者分別為104例(78.8%)和344例(86.9%)，未愈者分別為5例(3.8%)和 10例(2.5%)，死亡者分別為 6例(4.5%)和2例(0.5%)。老年組患者的治療總有效率顯著低于非老年組(91.7%vs 97.0%)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

3 討論

DILI的易感性隨年齡增長而增加。有相關(guān)研究證實(shí)老年人在應(yīng)用異煙肼、利福平、阿莫西林、克拉維酸鉀等藥物時(shí)，發(fā)生DILI的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)高于中青年人，因此在 DILI的防治中尤其要重視老年 DILI［8，9］。既往研究認(rèn)為，DILI的女性發(fā)病率高于男性，本研究病例中的老年女性患者也多于男性(女/男:77/55)，但與非老年組患者比較(女/男:276/120)，老年組女性患者所占比例顯著降低(P＜0．05)，提示隨著年齡的增加，男性發(fā)生DILI的風(fēng)險(xiǎn)可能增加。

在本次調(diào)查的病例中，由于中草藥(含中成藥)引起的急性DILI占46．2%，是導(dǎo)致老年人DILI的最重要原因，與國內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道基本相符［10］。這與傳統(tǒng)上對(duì)中草藥(含中成藥)的錯(cuò)誤認(rèn)識(shí)有關(guān)，既往認(rèn)為中草藥(含中成藥)安全性較好、毒副作用少，這種認(rèn)識(shí)增加了引起DILI的風(fēng)險(xiǎn)，我們認(rèn)為在使用中草藥時(shí)，應(yīng)重視對(duì)肝功能的監(jiān)測與定期隨訪［11］。本研究顯示，在化學(xué)藥物中，由非甾體類抗炎藥的應(yīng)用導(dǎo)致DILI者最多，國外相關(guān)研究也認(rèn)為非甾體抗炎藥是導(dǎo)致急性 DILI的最常見藥物［12，13］。因此建議老年人應(yīng)嚴(yán)格按醫(yī)囑用藥，切勿憑自身經(jīng)驗(yàn)濫用非甾體類抗炎藥。

表3 兩組患者臨床癥狀和體征比較Table 3 Comparison of the clinical symptoms and signs between two groups ［n(%)］

表4 兩組患者治療前生化指標(biāo)比較Table 4 Comparison of biochemical parameters before treatment between two groups(±s)

表4 兩組患者治療前生化指標(biāo)比較Table 4 Comparison of biochemical parameters before treatment between two groups(±s)

ALT:alanine aminotransferase;AST:aspartate aminotransferase;TBIL:total bilirubin;DBIL:direct bilirubin;GGT:gamma-glutamyl transpeptidase;ALP:alkaline phosphatase;CHOL:cholesterol;CHE:cholinesterase;TP:total protein;ALB:albumin;PT:prothrombin time

value ALT(U/L)Item Aged group(n=132) Non-aged group(n=396) t P 661．8 ±640．8 783．7 ±727．1 －1．717 0．087 AST(U/L) 583．6 ±992．9 538．3 ±550．3 0．656 0．512 TBIL(μmol/L) 159．9 ±152．3 157．3 ±157．3 0．746 0．864 DBIL(μmol/L) 76．8 ±71．4 77．5 ±75．6 －0．094 0．925 GGT(U/L) 279．4 ±196．6 241．1 ±253．1 1．584 0．114 ALP(U/L) 182．6 ±120．8 186．1 ±165．9 －0．222 0．825 CHOL(mmol/L) 5．2 ±4．8 5．1 ±5．0 0．169 0．866 CHE(U/L) 5755．1 ±5130．8 6111．9 ±6983．9 －0．538 0．591 TP(g/L) 62．8 ±7．6 64．6 ±8．5 －2．082 0．038 ALB(g/L) 35．9 ±4．6 38．0 ±5．2 －3．950 0．000 PT(s)14．0 ±7．5 13．2 ±5．1 1．346 0．179

老年人DILI往往起病隱匿，臨床表現(xiàn)缺乏特異性。本組研究結(jié)果顯示，老年人DILI的常見臨床表現(xiàn)依次為:皮膚鞏膜黃染(80．3%)、尿黃(74．0%)、乏力(69．7%)和食欲減退(69．7%)，與非老年組患者的各表現(xiàn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0．05)。本研究結(jié)果表明，老年患者入院時(shí)的TP和ALB更低，這可能與老年人身體機(jī)能下降、肝臟合成功能減退有關(guān)。

兩組患者絕大部分預(yù)后良好，但老年組患者的治療總有效率顯著低于非老年組(91.7%vs 97.0%)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0．05)。老年人肝臟多存在退行性改變，肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞數(shù)量減少、體積縮小，從而使老年人肝臟合成蛋白的能力下降。加之老年患者往往合并多種慢性疾病，發(fā)生肝損傷后恢復(fù)困難，故而臨床治療效果較中青年患者差［14，15］。

總之，臨床醫(yī)師在用藥前應(yīng)嚴(yán)格掌握用藥指征，結(jié)合患者的年齡和基礎(chǔ)疾病，慎重選擇藥物，避免濫用。在老年人藥物治療期間還應(yīng)密切監(jiān)控肝功能，及時(shí)調(diào)整治療方案和處理不良反應(yīng)，避免 DILI發(fā)生。

［1］張穎，張贛生，保志軍，等．中國老年人急性藥物性肝損傷879例臨床薈萃分析［J］．中華老年多器官疾病雜志，2013，12(6):434 －437．DOI:10．3724/SP．J．1264．2013．00108．Zhang Y，Zhang GS，Bao ZJ，et al．Acute drug-induced liver injury in 879 elderly Chinese:a meta-analysis［J］．Chin J Mult Organ Dis Elderly，2013，12(6):434 － 437．DOI:10．3724/SP．J．1264．2013．00108．

［2］馬婷婷，范鷹，張一娜，等．他汀類降脂藥致肝損害的診斷研究進(jìn)展［J］．中華老年多器官疾病雜志，2016，15(9):717 －720．DOI:10．11915/j．issn．1671-5403．2016．09．171．Ma TT，F(xiàn)an Y，Zhang YN，et al．Advances in diagnosis of statininduced liver injury［J］．Chin J Mult Organ Dis Elderly，2016，15(9):717 － 720．DOI:10．11915/j．issn．1671-5403．2016．09．171．

［3］European Association for the Study of the Liver．EASL clinical practice guidelines:management of cholestatic liver diseases［J］．J Hepatol，2009，51(2):237 － 267．DOI:10．1016/j．jhep．2009．04．009．

［4］Danan G，Beniehou C．Causality assessment of adverse reactions to drugs—Ⅰ．A novel method based on the conclusions of international consensus meetings:application to drug-induced liver injuries［J］．J Clin Epidemiol，1993，46(11):1323 － 1330．DOI:10．1016/0895-4356(93)90101-6．

［5］中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)藥物性肝病學(xué)組．藥物性肝損傷診治指南［J］．中華肝臟病雜志，2015，23(11):810－820．DOI:10．3760/cma．j．issn．1007-3418．2015．11．004．Group of Drug-induced Liver Diseases，Chines Society of Hepatology，CMA．Diagnosis and treatment guideline on drug-induced liver injury［J］．Chin J Hepatol，2015，23(11):810 － 820．DOI:10．3760/cma．j．issn．1007-3418．2015．11．004．

［6］任張青，王進(jìn)海，李浩，等．藥物性肝損傷臨床特征及預(yù)后多學(xué)科專家共識(shí)［J］．世界華人消化雜志，2016，24(8):1257 －1263．DOI:10．11569/wcjd．v24．i8．1257．Ren ZQ，Wang JH，Li H，et al．Multidisciplinary expert consensus on clinical features and prognosis of drug-induced liver injury［J］．World Chin JDigestol，2016，24(8):1257 － 1263．DOI:10．11569/wcjd．v24．i8．1257．

［7］范作鵬，聶巍，梁珊，等．北京地區(qū)藥物性肝衰竭臨床特點(diǎn)分析［J］．北京醫(yī)學(xué)，2015，37(9):846－849．DOI:10．15932/j．0253-9713．2015．9．009．Fan ZF，Nie W，Liang S，et al．Clinical characteristics of patients with drug-induced liver failure in Beijing［J］．Beijing Med J，2015，37(9):846 － 849．DOI:10．15932/j．0253-9713．2015．9．009．

［8］Fountain FF，Tolley E，Chrisman CR，et al．Isoniazid hepatotoxicity associated with treatment of latent tuberculosis infection:a 7-year evaluation from a public health tuberculosis clinic［J］．Chest，2005，128(1):116 －123．DOI:10．1378/chest．128．1．116．

［9］Lucena MI，Andrade Pd，Kaplowitz N，et al．Determinants of theclinical expression of amoxicillin-clavulanate hepatotoxicity:a prospective series from Spain［J］．Hepatology，2006，44(4):850 －856．DOI:10．1002/hep．21324．

［10］范振平，張義敏，劉毅，等．老年藥物性肝損傷139例臨床分析［J］．中華老年多器官疾病雜志，2012，11(9):678－681．DOI:10．3724/SP．J．1264．2012．00172．Fan ZP，Zhang YM，Liu Y，et al．Drug-induced liver injury:clinical analysis of 139 elderly cases［J］．Chin J Mult Organ Dis Elderly，2012，11(9):678 －681．DOI:10．3724/SP．J．1264．2012．00172．

［11］明雅南，劉曉琳，茅益民．藥物性肝損傷發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展［J］．實(shí)用肝臟病雜志，2014，17(6):657－660．DOI:10．3969/j．issn．1672-5069．2014．06．027．Ming YN，Liu XL，Mao YM．The pathogenesis of drug-induced liver injury(DILI) ［J］．J Pract Hepatol，2014，17(6):657 －660．DOI:10．3969/j．issn．1672-5069．2014．06．027．

［12］Andrade RJ，Lucena MI，Kaplowitz N，et al．Outcome of acute idiosyncratic drug-induced liver injury:long-term follow-up in a hepatotoxicity registry ［J］． Hepatology， 2006， 44(6):1581 －1588．DOI:10．1002/hep．21424．

［13］Bjornsson ES，Bergmann OM，Hjornsson HK，et al．Incidence，presentation，and outcomes in patients with drug-induced liver injury in the general population of Iceland［J］．Gastroenterology，2013，144(7):1419 －1425．DOI:10．1053/j．gastro．2013．02．006．

［14］Katarey D，Verma S．Drug-induced liver injury［J］．Clin Med(Lond)，2016，16(Suppl 6):s104－s109．DOI:10．7861/clinmedicine．16-6-s104．

［15］陳杰，梁珊，范作鵬，等．慢性藥物性膽汁淤積性肝病34例臨床特點(diǎn)分析［J］．疑難病雜志，2017，16(4):400－402，406．DOI:10．3969/j．issn．1671-6450．2017．04．020．Chen J，Liang S，F(xiàn)an ZP，et al．The clinical characteristics of patients with chronic drug induced cholesteric liver disease［J］．Chin JDiffic Compl Cas，2017，16(4):400－402，406．DOI:10．3969/j．issn．1671-6450．2017．04．020．