“Introduced myself to mother again today.(今天我再一次向媽媽介紹了我自己)”這是2014年英國6個(gè)單詞微小說比賽的獲獎(jiǎng)作品之一。短短的6個(gè)字飽含了阿爾茨海默病給患者及其家人帶來的無盡的痛苦和無奈，也反映了阿爾茨海默病臨床治療所面臨的巨大挑戰(zhàn)。

阿爾茨海默病治療現(xiàn)狀

阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，以下簡稱“AD”）是一類在老年人群中高發(fā)的神經(jīng)退行性疾病，俗稱老年癡呆。AD患者主要臨床表現(xiàn)為學(xué)習(xí)和記憶能力的丟失、認(rèn)知功能障礙以及語言和視空間功能障礙，病程晚期會(huì)發(fā)展為人格改變、行為異常，并最終導(dǎo)致癡呆和死亡。AD的主要病理改變?yōu)槟X內(nèi)β-淀粉樣蛋白斑（又稱為老年斑）和神經(jīng)纖維纏結(jié)，以及由它們引起的神經(jīng)元退行性病變、死亡以及神經(jīng)突觸的丟失。在中國，65歲以上老年人中阿爾茨海默病的患病率約為4%，隨著社會(huì)老齡化進(jìn)程的加劇，神經(jīng)退行性疾病正越來越多地影響著老年人的健康和生活質(zhì)量，并對社會(huì)和患者家庭造成了沉重的負(fù)擔(dān)。

遺憾的是，科學(xué)家對這種復(fù)雜疾病的病因仍不十分了解，使得針對該疾病的預(yù)防和治療也收效甚微。目前，臨床上對AD的治療主要依賴于藥物,然而，現(xiàn)有的用于AD治療的藥物不僅種類少，副作用大，而且只能緩解或減輕癥狀，不能阻止病情的發(fā)展，更無法治愈AD。據(jù)統(tǒng)計(jì)，從2002年至今，針對AD的新藥研發(fā)失敗率為99.6%，遠(yuǎn)高于癌癥新藥研發(fā)81%的失敗率。2016年11月，美國禮來公司宣布，被寄予厚望的AD藥物Solanezumab臨床3期試驗(yàn)失??；2017年2月，美國默沙東公司宣布終止AD藥物Verubecestat的臨床3期試驗(yàn)；同樣遭遇失敗的還有丹麥靈北制藥公司的5-HT6受體拮抗劑Idalopirdine。

國際阿爾茨海默病協(xié)會(huì)于2015年9月發(fā)布的《2015年全球阿爾茨海默癥報(bào)告》顯示，僅2015年一年，就有約1 000萬阿爾茨海默病新增病例，相當(dāng)于每分鐘約有19人患病。

干細(xì)胞替代療法帶來新希望

AD新藥研發(fā)領(lǐng)域的接連失敗督促著人們?nèi)で笮碌闹委煵呗?。近年來，干?xì)胞研究領(lǐng)域取得了重大突破，體外獲得各種神經(jīng)干細(xì)胞成為可能。這種情況下，科學(xué)家開始試圖利用干細(xì)胞來源的神經(jīng)元替代患者大腦內(nèi)病變的神經(jīng)元，這種細(xì)胞替代療法為AD的治療提供了新的希望。

乙酰膽堿能神經(jīng)元（BFCNs）在大腦認(rèn)知功能中的作用

2006年，日本科學(xué)家山中伸彌（Shinya Yamanaka）和他的學(xué)生高橋和利(Kazutoshi Takahashi)利用重編程的方法成功地將小鼠皮膚細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槎酀撃芨杉?xì)胞，稱為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（Induced Pluripotent Cells，iPS細(xì)胞）。隨后，他們又成功地得到了人的iPS細(xì)胞。理論上，胚胎干細(xì)胞和iPS細(xì)胞可以分化生成人體所需的各種供體細(xì)胞，在基于細(xì)胞替代療法的再生醫(yī)學(xué)方面有巨大的應(yīng)用前景。神經(jīng)退行性疾病的干細(xì)胞治療，主要是指把人的胚胎細(xì)胞或iPS細(xì)胞定向分化為患者所需的神經(jīng)干細(xì)胞，并把這些神經(jīng)干細(xì)胞通過手術(shù)移植到患者的患病腦區(qū)，外源神經(jīng)干細(xì)胞分化后產(chǎn)生新的健康神經(jīng)元，取代患者自身丟失、死亡的神經(jīng)元，從而修復(fù)患者的神經(jīng)系統(tǒng)。

干細(xì)胞替代療法可有效改善AD

帕金森病是僅次于阿爾茨海默病的第二大神經(jīng)退行性疾病。目前，在所有的神經(jīng)退行性疾病中，針對帕金森病的干細(xì)胞治療開展最早，研究也最為深入和廣泛。早在1979年，就有實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)向帕金森病模型大鼠的腦內(nèi)移植胎鼠的中腦組織可以有效改善大鼠的癥狀。2015年，美國哈佛醫(yī)學(xué)院依·薩克森(Ole Isacson)教授和我國首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院的陳志國教授先后發(fā)表了誘導(dǎo)多能干細(xì)胞自體移植帕金森模型猴的相關(guān)研究成果，這些都為帕金森病的干細(xì)胞治療的臨床應(yīng)用提供了可靠的依據(jù)。

盡管干細(xì)胞替代療法在阿爾茨海默病的治療中具有迫切的需求，但是與帕金森病相比，針對阿爾茨海默病的干細(xì)胞研究還十分有限。近10年來，美國、韓國、日本和中國的多個(gè)實(shí)驗(yàn)室陸續(xù)嘗試將各種類型的干細(xì)胞，包括成體神經(jīng)干細(xì)胞、胚胎干細(xì)胞分化而來的神經(jīng)前體細(xì)胞、臍帶血和骨髓來源的間充質(zhì)干細(xì)胞以及星形膠質(zhì)細(xì)胞等，移植入AD模型鼠腦內(nèi)進(jìn)行干細(xì)胞治療AD的探索。這些研究發(fā)現(xiàn)，移植的干細(xì)胞可以通過清除腦內(nèi)β-淀粉樣蛋白沉積或釋放神經(jīng)營養(yǎng)因子，來部分改善模型小鼠的AD癥狀。

位于基底前腦的乙酰膽堿能神經(jīng)元（Basal Forebrain Cholinergic Neurons，BFCNs）可以投射到大腦的海馬和皮層，并組成神經(jīng)環(huán)路，在大腦認(rèn)知功能包括學(xué)習(xí)、記憶和注意力方面都發(fā)揮著不可或缺的作用。一系列研究表明，AD患者BFCNs的丟失和功能障礙，引起神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿釋放的減少及代謝異常，這是導(dǎo)致AD患者認(rèn)知功能減退的重要原因。因此，BFCNs可能具有改善AD患者認(rèn)知功能的潛能。2015年，筆者所在實(shí)驗(yàn)室成功地將小鼠和人的胚胎干細(xì)胞誘導(dǎo)分化為BFCNs，該研究成果發(fā)表在了國際期刊《干細(xì)胞報(bào)告》（Stem Cell Reports）上。分化過程中得到的BFCNs前體細(xì)胞移植到AD模型小鼠的基底前腦后，可以分化為成熟的、有功能的膽堿能神經(jīng)元，并整合到小鼠自身基底前腦的膽堿能投射環(huán)路當(dāng)中，提高腦內(nèi)乙酰膽堿水平，顯著改善模型小鼠的認(rèn)知功能。

值得注意的是，與帕金森病是由單一類型神經(jīng)元（多巴胺能神經(jīng)元）在腦內(nèi)特定區(qū)域（黑質(zhì)紋狀體）的變性丟失所造成的不同，阿爾茨海默病患者腦內(nèi)的神經(jīng)元死亡和突觸丟失隨病程的發(fā)展廣泛分布于大腦的各個(gè)區(qū)域，包括基底前腦、大腦皮層和海馬。由于這些丟失的神經(jīng)元的特性、類型和功能各有不同，所以阿爾茨海默病的干細(xì)胞治療更為復(fù)雜。干細(xì)胞替代療法是一種主要針對局部區(qū)域的治療手段，因此，科學(xué)界對干細(xì)胞替代療法是否適用于AD還存在一定的爭議。目前，針對AD干細(xì)胞治療的研究才剛剛起步，離臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用還有很長的一段路要走。

干細(xì)胞替代療法的挑戰(zhàn)和應(yīng)用前景

總體上，我國對在臨床上開展干細(xì)胞治療尤其是神經(jīng)退行性疾病的干細(xì)胞治療的調(diào)控和推動(dòng)保持了科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膽B(tài)度。2015年8月，國家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)、食品藥品監(jiān)督管理總局聯(lián)合發(fā)布了《干細(xì)胞臨床研究管理辦法（試行）》和《干細(xì)胞制劑質(zhì)量控制及臨床前研究指導(dǎo)原則（試行）》，規(guī)范干細(xì)胞臨床研究的機(jī)構(gòu)資質(zhì)和條件，明令禁止醫(yī)療機(jī)構(gòu)發(fā)布干細(xì)胞臨床研究廣告或向受試患者收取費(fèi)用，并且限定多項(xiàng)措施保護(hù)患者的權(quán)益。2016年，國際干細(xì)胞研究學(xué)會(huì)（ISSCR）發(fā)布了最新版本的《干細(xì)胞研究與臨床轉(zhuǎn)化指南》，提出適合移植的干細(xì)胞必須滿足以下條件：

1.能在體內(nèi)長期存活并分化出目的亞型的神經(jīng)元；

2.不具成瘤性，在移植入腦內(nèi)1～2個(gè)月后不應(yīng)繼續(xù)增殖；

3.植入的干細(xì)胞分化的神經(jīng)元能整合到患者腦內(nèi)的受損神經(jīng)環(huán)路并改善患者的臨床癥狀；

4.干細(xì)胞和其他藥物一樣，需要通過臨床標(biāo)準(zhǔn)化體系生產(chǎn)，通過嚴(yán)格質(zhì)控才能作為移植供體細(xì)胞，用來治療患者。

盡管自體iPS細(xì)胞分化的神經(jīng)干細(xì)胞作為移植細(xì)胞在理論上能避免或減少免疫排斥反應(yīng)，也更符合倫理，但存在諸多潛在問題。第一，患者特異性的iPS細(xì)胞的建立和分化過程非常復(fù)雜，iPS細(xì)胞基因組要進(jìn)行全面分析以確保細(xì)胞未攜帶致癌或其他不利的基因突變，這些需要耗費(fèi)患者大量的時(shí)間和金錢。第二，由于患者特異性的iPS細(xì)胞和患者的遺傳背景一致，是否可以作為細(xì)胞治療的最佳供體細(xì)胞還有待商榷。因此，更現(xiàn)實(shí)的做法是建立滿足各類組織相容性抗原匹配要求的來自健康人的iPS細(xì)胞庫，提供標(biāo)準(zhǔn)化的干細(xì)胞產(chǎn)品。

干細(xì)胞替代療法的發(fā)展方向應(yīng)該是和其他藥物或療法結(jié)合以達(dá)到最佳的治療效果。具體到阿爾茨海默病，患者腦內(nèi)存在神經(jīng)炎癥反應(yīng)、毒性的Aβ寡聚體的不斷產(chǎn)生、神經(jīng)纖維的纏結(jié)、免疫細(xì)胞的攻擊等，都可能對移植入患者腦內(nèi)的干細(xì)胞產(chǎn)生不利的影響。因此，在干細(xì)胞治療的同時(shí)，輔以改善患者腦內(nèi)環(huán)境的藥物，可能會(huì)產(chǎn)生更為顯著的治療效果。

2016年，國家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)、食品藥品監(jiān)督管理總局公布了首批干細(xì)胞臨床研究機(jī)構(gòu)，開放注冊臨床研究，啟動(dòng)首批干細(xì)胞與轉(zhuǎn)化研究重大研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目。2017年4月11日，由中國科學(xué)院周琪院士主導(dǎo)的“人胚胎干細(xì)胞來源的神經(jīng)前體細(xì)胞治療帕金森病”在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院正式啟動(dòng)，成為國內(nèi)首批國家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)批準(zhǔn)的干細(xì)胞治療帕金森病的臨床研究項(xiàng)目。

未來，干細(xì)胞替代療法在神經(jīng)退行性疾病臨床上的成功應(yīng)用，需要科學(xué)家深刻理解各種神經(jīng)退行性疾病的致病機(jī)理，深入研究干細(xì)胞在腦內(nèi)發(fā)揮功能的具體機(jī)制，詳細(xì)闡明干細(xì)胞移植入腦內(nèi)后可能引起的慢性炎癥反應(yīng)和免疫排斥反應(yīng)，制定與完善臨床級干細(xì)胞產(chǎn)品細(xì)化標(biāo)準(zhǔn)。相信經(jīng)過基礎(chǔ)和臨床科學(xué)家的不懈努力和緊密合作，干細(xì)胞替代療法在包括AD在內(nèi)的神經(jīng)退行性疾病的治療方面一定會(huì)迎來光明的前景。