生物材料是指以治療或診斷為目的而設(shè)計出的可以與生物系統(tǒng)相交互的物質(zhì)（治療、修復(fù)、替換或增強(qiáng)身體組織功能）。隨著世界人口老齡化日益嚴(yán)重及人類對自身健康關(guān)注度的日益提高，作為再生醫(yī)學(xué)核心之一的生物材料產(chǎn)業(yè)正成長為世界經(jīng)濟(jì)的一個支柱性產(chǎn)業(yè)，年貿(mào)易額復(fù)合增長率達(dá)25%。

生物材料在臨床應(yīng)用中雖然已取得了長足發(fā)展，但是也暴露出很多問題，突出表現(xiàn)在功能性、免疫性和壽命等方面不能很好地滿足臨床的要求。例如，人心瓣膜植入12年后，患者死亡率仍高達(dá)58%；血管支架植入后，血管再狹窄率約為10%；人工關(guān)節(jié)的有效期，老年組為12～15年，中青年組僅為5年。

從生物相容性的角度看，最好的生物材料就是人體自身的組織。因此，來自動物的組織及其衍生材料和生物人工器官成為當(dāng)代生物材料產(chǎn)業(yè)的一個重點，干細(xì)胞研究及組織工程技術(shù)的不斷發(fā)展促進(jìn)了這一領(lǐng)域的不斷革新。生物材料可以充分調(diào)動人體自我康復(fù)的能力，結(jié)合干細(xì)胞及生長因子，再生和重建被損壞的人體組織或器官。以生物材料為基礎(chǔ)，結(jié)合干細(xì)胞與生長因子的再生醫(yī)學(xué)研究已成為生命科學(xué)中新的研究領(lǐng)域。中國科學(xué)院遺傳發(fā)育所戴建武團(tuán)隊通過10余年的不懈努力，在以生物材料為基礎(chǔ)的再生醫(yī)學(xué)研究中已取得了一系列創(chuàng)新性成果。例如，戴建武團(tuán)隊研發(fā)出的能夠引導(dǎo)心肌組織再生的可注射功能性膠原支架材料，在大動物及臨床研究中可以減少心肌壞死面積，促進(jìn)心臟功能恢復(fù)。團(tuán)隊還將功能性膠原支架應(yīng)用于瘢痕化的子宮內(nèi)膜再生臨床研究中，目前已使10余位臨床上被判定為不孕的女性成功妊娠生產(chǎn)，得到了國內(nèi)外的廣泛關(guān)注。2015年1月16日，利用戴建武團(tuán)隊研發(fā)的功能神經(jīng)再生膠原支架材料，全球首例功能神經(jīng)再生膠原支架治療全橫斷脊髓損傷的手術(shù)在天津武警腦科醫(yī)院順利完成，標(biāo)志著我國科學(xué)家在以生物材料為基礎(chǔ)的再生醫(yī)學(xué)技術(shù)治療脊髓損傷的道路上邁出了第一步。

一門新興的交叉領(lǐng)域?qū)W科

再生醫(yī)學(xué)是20世紀(jì)80年代后期逐步興起并發(fā)展起來的學(xué)科。作為一個前沿交叉領(lǐng)域，再生醫(yī)學(xué)應(yīng)用生命科學(xué)、材料科學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、工程學(xué)等學(xué)科的原理和方法，研究和開發(fā)用于替代、修復(fù)、重建或再生人體各種組織器官的理論和技術(shù)。再生醫(yī)學(xué)包含生物材料、干細(xì)胞及生長因子3個重要部分。干細(xì)胞是指人體內(nèi)既能自我更新，又能在適當(dāng)?shù)臈l件下分化為特定的功能細(xì)胞的一類細(xì)胞。生長因子是人體細(xì)胞分泌的一類蛋白分子，在細(xì)胞的增殖、分化等過程中發(fā)揮著重要的作用。再生醫(yī)學(xué)將這三個重要部分有機(jī)結(jié)合在一起，以生物材料作為支架，改善微環(huán)境，促進(jìn)內(nèi)源或移植干細(xì)胞的定植和分化，為缺損的組織器官如脊髓、心肌等的再生修復(fù)提供可能的治療策略。

脊髓是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的重要組成部分，主要功能是傳送腦與外周神經(jīng)系統(tǒng)之間的神經(jīng)信息，同時也是許多簡單反射活動的低級中樞。脊髓損傷多見于交通事故、高空墜落、運(yùn)動性損傷和地震、礦難等自然災(zāi)難中。在地震災(zāi)害中，脊髓損傷的發(fā)病率可高達(dá)10%。在我國，脊髓損傷的患者據(jù)估計有超過200萬人，全國每年新增患者10～14萬。脊髓損傷患者以青壯年為主，高發(fā)年齡段為18～32歲，這些青壯年作為創(chuàng)造社會價值的重要人群，脊髓損傷后其勞動力幾乎完全喪失，且并發(fā)癥治療及康復(fù)的費(fèi)用非常昂貴，給家庭和社會造成沉重的負(fù)擔(dān)。

結(jié)合生物材料、干細(xì)胞及生長因子的再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品為組織器官損傷再生提供修復(fù)策略

脊髓損傷后通常表現(xiàn)為損傷節(jié)段以下的軀體失去感覺與自主運(yùn)動功能，并由此造成了泌尿系統(tǒng)感染、壓瘡、肌肉萎縮、腎功能異常等并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量和壽命。早在公元前1700年的醫(yī)書中，脊髓損傷就被記載為“無法治療的疾病”，而3 700年之后的今天，醫(yī)學(xué)界仍沒有找到有效的治療手段，脊髓損傷后神經(jīng)再生與功能恢復(fù)至今仍是世界醫(yī)學(xué)難題之一。

抑制再生微環(huán)境

為什么脊髓損傷的治療如此之難？脊髓損傷后，由于創(chuàng)傷導(dǎo)致?lián)p傷部位出現(xiàn)缺血、缺氧、水腫等反應(yīng)，進(jìn)而引起神經(jīng)軸突脫髓鞘、膠質(zhì)細(xì)胞增生、神經(jīng)細(xì)胞壞死等，最終在損傷部位形成不利于神經(jīng)再生的微環(huán)境。除了損傷部位神經(jīng)細(xì)胞的凋亡以及神經(jīng)營養(yǎng)因子缺乏導(dǎo)致?lián)p傷區(qū)域的神經(jīng)再生抑制外，損傷部位的多種細(xì)胞活化、增生會在損傷區(qū)周圍形成致密瘢痕組織阻礙神經(jīng)的再生。另外，成人的脊髓神經(jīng)元內(nèi)許多與再生相關(guān)的基因都處于沉默狀態(tài)，再生信號無法激活，這也是中樞神經(jīng)不能再生的主要原因。

正是由于這種損傷部位的微環(huán)境抑制，使得幾千年來人們對脊髓損傷治療的各種嘗試都無疾而終。在干細(xì)胞研究進(jìn)展迅猛的今天，科學(xué)家寄希望于通過干細(xì)胞移植來治療脊髓損傷，但臨床效果并不如人意。例如，成立于1988年的美國StemCells公司曾是人類神經(jīng)干細(xì)胞技術(shù)領(lǐng)域的龍頭企業(yè)，2014年10月，StemCells公司開展HuCNS-SC?（純化的人神經(jīng)干細(xì)胞）治療頸部脊髓損傷II期臨床試驗（稱之為pathway?研究），雖然在研究的前6個月取得了很好的效果，但是12個月后試驗療效下降，2016年5月底該公司宣布中止此試驗。

通過10余年的探索，我們發(fā)現(xiàn)中樞神經(jīng)的再生修復(fù)策略必須包括兩個方面：一是如何獲得大量的神經(jīng)干細(xì)胞，并使其在損傷區(qū)內(nèi)分化形成足夠的神經(jīng)元；二是如何使損傷區(qū)域內(nèi)分化產(chǎn)生的神經(jīng)元相互之間，及其與脊髓兩個斷端之間形成神經(jīng)突觸連接，從而重新搭起神經(jīng)傳遞的橋梁。神經(jīng)干細(xì)胞的體外獲取可以通過兩個途徑得到：一個是通過胚胎干細(xì)胞定向誘導(dǎo)分化為神經(jīng)干細(xì)胞；另一個是體外誘導(dǎo)多種類型的成熟體細(xì)胞分化為神經(jīng)干細(xì)胞。除了神經(jīng)細(xì)胞來源問題，在損傷斷端之間搭建神經(jīng)元中繼橋梁也是一個亟待解決的難題，如果不能使神經(jīng)元在損傷區(qū)內(nèi)成熟并形成突觸連接，那么即使有足夠的神經(jīng)元，也無法實現(xiàn)神經(jīng)功能的恢復(fù)。

脊髓損傷修復(fù)策略

針對以上難題，戴建武團(tuán)隊提出了基于生物材料支架重建脊髓損傷再生微環(huán)境的修復(fù)策略：神經(jīng)支架材料為受損的神經(jīng)再生提供支撐和引導(dǎo)，利用促進(jìn)組織再生的生長因子或干細(xì)胞實現(xiàn)生物材料的功能化，構(gòu)建有利于組織再生的微環(huán)境，從而引導(dǎo)脊髓組織再生。

針對脊髓神經(jīng)纖維縱向有序生長的特性，戴建武團(tuán)隊研發(fā)出了具有自主知識產(chǎn)權(quán)的有序膠原支架材料，可以為神經(jīng)軸突的生長提供支撐，并引導(dǎo)神經(jīng)纖維有序再生。團(tuán)隊研制出的多種蛋白分子可與膠原支架材料相結(jié)合，在損傷局部聚集促進(jìn)內(nèi)源或移植的干細(xì)胞定向分化為神經(jīng)元，同時誘導(dǎo)干細(xì)胞向損傷部位遷移，在支架材料上定植與富集。

成人的脊髓內(nèi)源神經(jīng)干細(xì)胞在正常條件下保持靜息狀態(tài)，在急性脊髓損傷后，它們會響應(yīng)損傷而劇烈激活，但損傷激活的神經(jīng)干細(xì)胞主要分化為星型膠質(zhì)細(xì)胞而幾乎不會分化為神經(jīng)元。戴建武團(tuán)隊在脊髓損傷再生的機(jī)理研究中發(fā)現(xiàn)，結(jié)合特定蛋白分子或干細(xì)胞的功能神經(jīng)膠原支架材料在移植到脊髓損傷部位后，可以有效地引導(dǎo)內(nèi)源或移植的神經(jīng)干細(xì)胞在損傷部位定向分化為神經(jīng)元，促進(jìn)神經(jīng)纖維再髓鞘化及突觸形成，連接損傷的兩個斷端，形成環(huán)路連接，使得神經(jīng)再生并恢復(fù)運(yùn)動功能。

為了驗證功能神經(jīng)膠原支架材料在體內(nèi)的再生效果，戴建武團(tuán)隊探索建立了與人類非常接近的比格犬的全橫斷脊髓損傷模型，并進(jìn)行了多批次共計300余只犬的脊髓損傷動物實驗。自2011年至今，戴建武團(tuán)隊分別與南京、天津、蘇州和長沙等地的多家醫(yī)院進(jìn)行合作，設(shè)計并進(jìn)行了多批次不同損傷部位（T7-T9、T12-L1等）、不同損傷距離（0.5～4厘米）、不同損傷類型（急性及陳舊性）及不同修復(fù)時間窗口（3個月至1年）的成年比格犬極端脊髓全橫斷損傷修復(fù)模型。其中，多批次的比格犬在接受功能生物支架材料移植治療后均表現(xiàn)出明顯改善的行為學(xué)功能，證實支架材料聯(lián)合不同的給藥方式對修復(fù)脊髓損傷具有很好的優(yōu)勢和治療前景。

脊髓損傷治療的希望

面對脊髓損傷這一世界性醫(yī)學(xué)難題，以生物材料和干細(xì)胞為核心的再生醫(yī)學(xué)為脊髓損傷的治療帶來新的希望。戴建武團(tuán)隊按照國家醫(yī)療器械產(chǎn)品規(guī)定完成了神經(jīng)再生膠原支架的標(biāo)準(zhǔn)制定和型式檢測等工作，并完成動物實驗后，與多家醫(yī)院合作，自2015年1月起開展脊髓損傷再生修復(fù)臨床研究，這是國際上首次將功能神經(jīng)膠原支架應(yīng)用于脊髓損傷的臨床研究。研究開展至今，已入組的陳舊性及急性全橫斷脊髓損傷患者共計60余例，其中陳舊性患者中超過50%出現(xiàn)了自主神經(jīng)功能改善或感覺平面擴(kuò)展，部分急性患者在術(shù)后6個月出現(xiàn)運(yùn)動功能改善。希望在不久的將來，會有越來越多的脊髓損傷患者借助再生醫(yī)學(xué)的力量站立，甚至行走。

再生醫(yī)學(xué)為幾千年來被認(rèn)為不能再生的中樞神經(jīng)系統(tǒng)帶來了再生的希望，我們有理由相信，人體內(nèi)所有的器官組織都是可以再生的。如今，再生醫(yī)學(xué)正在為其他組織器官如心臟、肝臟等的損傷修復(fù)提供可能的治療策略。隨著再生醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，不久的將來人們可以在體外完成器官制造，用以替代人體缺損的組織器官。