張曉雨 商洪才

摘要 復(fù)方中藥作為傳統(tǒng)中醫(yī)藥走向國(guó)際的名片，遲遲得不到國(guó)際社會(huì)的廣泛認(rèn)可與接受，20年來(lái)中藥國(guó)際化尚未取得實(shí)質(zhì)性進(jìn)展，如何推動(dòng)復(fù)方中藥國(guó)際化是大家一直關(guān)心和探討的問(wèn)題。本文從遴選名方驗(yàn)方，提升質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，展示臨床證據(jù)，解析毒效機(jī)制，聯(lián)合產(chǎn)學(xué)研資，優(yōu)選戰(zhàn)略路徑提出多方面思考，隨著更多的中藥復(fù)方制劑大品種走出國(guó)門，我們有理由相信復(fù)方中藥終會(huì)以國(guó)內(nèi)外臨床和市場(chǎng)的良好口碑贏得國(guó)際認(rèn)可。

關(guān)鍵詞 復(fù)方中藥；中成藥；國(guó)際化

Abstract As a name card of traditional Chinese medicine stepping onto the global stage， Chinese herbal compound （CHC） is hardly recognized and accepted internationally in the past 20 years. The promotion of CHC into international market has become a great concern. This article offered solutions from six aspects：developing new patent medicine based on classic formula and empirical formula， promoting drug quality standards， presenting clinical evidence， dissecting the mechanism of adverse effects and therapeutic efficacy， building alliances that combine the resources of medical research institutions and pharmaceutical enterprises， as well as optimizing strategic route. With increasing commonly used kinds of CHC going global， CHC is believed to be recognized and accepted worldwide through its clinical efficacy abroad and at home and its reputation in market.

Key Words Chinese herbal compound， Chinese patent medicine， International development

中圖分類號(hào)：R2-03文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2017.06.015

隨著針灸、拔罐、太極拳等中醫(yī)非藥物療法逐漸得到國(guó)際接受與認(rèn)可[1-2]，極大提高了世界對(duì)中醫(yī)的認(rèn)識(shí)程度。復(fù)方中藥作為中醫(yī)特色優(yōu)勢(shì)資源，卻遲遲得不到國(guó)際社會(huì)的廣泛認(rèn)可與接受，20年來(lái)中藥國(guó)際化尚未取得實(shí)質(zhì)性進(jìn)展，很大一部分原因在于西方國(guó)家對(duì)復(fù)方中藥作用機(jī)制不理解以及對(duì)其有效性、安全性的疑慮。國(guó)務(wù)院非常重視中醫(yī)藥國(guó)際發(fā)展問(wèn)題，在《中醫(yī)藥發(fā)展戰(zhàn)略規(guī)劃綱要（2016-2030年）》明確提出要“培育一批具有國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力的名方大藥”。如何推動(dòng)復(fù)方中藥走向世界一直是大家關(guān)心和探討的問(wèn)題。

1 為何發(fā)展中藥復(fù)方制劑？

1.1 合理性 中藥復(fù)方制劑具有特別服用、儲(chǔ)存和攜帶方便的特點(diǎn)，組方應(yīng)用上繼承了中醫(yī)理論特色，可以說(shuō)是對(duì)臨床應(yīng)用有效復(fù)方中藥的進(jìn)一步開(kāi)發(fā)。有觀點(diǎn)認(rèn)為中成藥，尤其是中藥復(fù)方制劑是對(duì)中醫(yī)個(gè)體化論治精髓的背棄。中藥復(fù)方制劑的開(kāi)發(fā)無(wú)法替代中藥方劑的靈活辨證與精準(zhǔn)用藥，其意義在于拓展了中藥方劑的應(yīng)用形式，并且作為傳統(tǒng)中醫(yī)藥走向世界的一種名片[3]，通過(guò)機(jī)制研究闡明，臨床療效展示讓世界更多的認(rèn)識(shí)中醫(yī)，理解中醫(yī)，接受中醫(yī)。

1.2 實(shí)用性 目前國(guó)內(nèi)中成藥應(yīng)用普遍，市場(chǎng)份額大，中康CMH預(yù)計(jì)2016年五大終端中成藥市場(chǎng)規(guī)模3 635億元[4]，2017年版國(guó)家醫(yī)保目錄中成藥類共有1 238個(gè)，較2009年版增加了206個(gè)，充分說(shuō)明了中成藥良好的臨床療效獲得認(rèn)可?；仡?011-2015年中藥新藥上市申請(qǐng)，83%為復(fù)方制劑[5]，中藥復(fù)方制劑在中成藥產(chǎn)品中占主要地位，并逐漸形成了一批深受醫(yī)患信任的優(yōu)良中藥復(fù)方制劑大品種。毋庸置疑，讓更多優(yōu)秀的中藥復(fù)方制劑走出國(guó)門也是中醫(yī)對(duì)世界的貢獻(xiàn)。

2 中成藥國(guó)際化現(xiàn)狀

隨著全球?qū)μ烊恢参锼幍慕邮芏忍岣?，近年?lái)我國(guó)中成藥出口貿(mào)易金額呈逐年上升趨勢(shì)，但其主要以保健品和食品添加劑的形式出售[3]，中藥類產(chǎn)品的國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)依舊主要靠中藥材、飲片及提取物等原料藥拉動(dòng)，日本、韓國(guó)、新加坡等國(guó)依靠專利、技術(shù)、管理及藥品質(zhì)量搶占中成藥市場(chǎng)，我國(guó)中成藥國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力處于不利地位[6]。此外，發(fā)達(dá)國(guó)家設(shè)置了一系列技術(shù)貿(mào)易壁壘，強(qiáng)制實(shí)施中醫(yī)藥相關(guān)技術(shù)法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)及評(píng)定程序等，對(duì)中成藥國(guó)際化道路造成極大障礙[7]。顯然，以西醫(yī)學(xué)的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)價(jià)中藥復(fù)方制劑是不合理的，但不能否認(rèn)中藥復(fù)方制劑確實(shí)存在臨床證據(jù)不清、質(zhì)量控制差等問(wèn)題。因此，當(dāng)前形勢(shì)下如何從自身做起，優(yōu)選有效方藥，提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，適應(yīng)國(guó)際規(guī)則，對(duì)提高我國(guó)中成藥產(chǎn)業(yè)的國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力更具現(xiàn)實(shí)意義。

3 中藥復(fù)方制劑的國(guó)際化發(fā)展策略

3.1 遴選名方驗(yàn)方

不同于西醫(yī)化學(xué)合成藥物的創(chuàng)制從實(shí)驗(yàn)室研發(fā)開(kāi)始，中藥復(fù)方制劑的開(kāi)發(fā)主要來(lái)源于臨床實(shí)踐的總結(jié)，許多中醫(yī)大家基于中醫(yī)傳統(tǒng)理論，在長(zhǎng)期臨證實(shí)踐中體悟出一些具有針對(duì)性的，行之有效的基本方藥，并且對(duì)這些方藥的適應(yīng)癥、用法及用量等都已形成一整套較為成熟的認(rèn)識(shí)，為中藥復(fù)方制劑的進(jìn)一步開(kāi)發(fā)提供了人用經(jīng)驗(yàn)支持，其中許多已形成院內(nèi)制劑，在臨床推廣使用，成為中藥復(fù)方制劑研發(fā)的重要來(lái)源[8]。

豐富的中醫(yī)藥古籍是中成藥開(kāi)發(fā)的偉大寶庫(kù)，其中有許多經(jīng)典成方以及尚待挖掘的方藥，如國(guó)家十三五規(guī)劃中“重大新藥創(chuàng)制”“經(jīng)典名方”項(xiàng)目，對(duì)經(jīng)典名方的藥效基礎(chǔ)、質(zhì)量控制等共性問(wèn)題進(jìn)行研究，并建立相應(yīng)關(guān)鍵技術(shù)，對(duì)經(jīng)典名方進(jìn)行二次研究與開(kāi)發(fā)。與此相應(yīng)，民間驗(yàn)方也是非常有價(jià)值的開(kāi)發(fā)資源，有許多行之有效的專病專方，如何在可靠人用經(jīng)驗(yàn)基礎(chǔ)上，通過(guò)臨床研究進(jìn)一步明確藥品的臨床定位與價(jià)值還需要深入探討[5]?？傊?，以名方驗(yàn)方為復(fù)方中藥新藥開(kāi)發(fā)的主要來(lái)源是臨床療效的重要保證。雖然我國(guó)許多中醫(yī)經(jīng)典名方被他國(guó)搶先注冊(cè)了專利，我們?cè)趯?duì)經(jīng)方組分配伍規(guī)律研究上開(kāi)發(fā)具有疾病針對(duì)性的有效方劑，也是維護(hù)產(chǎn)權(quán)、提高國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力的途徑之一。

3.2 提升質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 質(zhì)量穩(wěn)定可控是復(fù)方中藥療效穩(wěn)定可靠的重要前提。在保證藥物原材料質(zhì)量上，需要控制重金屬含量、農(nóng)藥殘留等；在檢測(cè)成品上不僅關(guān)注個(gè)別指標(biāo)性成分，還需應(yīng)用創(chuàng)造性方法對(duì)主要功效成分進(jìn)行整合分析控制[9]；在生產(chǎn)過(guò)程中，對(duì)藥物提取工藝、制劑技術(shù)等進(jìn)行全程質(zhì)量監(jiān)測(cè)，如運(yùn)用公認(rèn)的指紋圖譜技術(shù)考察制藥工藝參數(shù)波動(dòng)對(duì)中藥產(chǎn)品穩(wěn)定性影響[10]，注意中成藥中所有可測(cè)成分含量穩(wěn)定，在品質(zhì)控制方面實(shí)施全程自動(dòng)化數(shù)字監(jiān)控等。標(biāo)準(zhǔn)體系建設(shè)上，不僅要建立能被國(guó)際認(rèn)可的標(biāo)準(zhǔn)體系，還要積極主導(dǎo)制定符合中醫(yī)理念的中醫(yī)藥領(lǐng)域相關(guān)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，如我國(guó)主導(dǎo)制定了中藥編碼規(guī)則ISO國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)[11]，為我國(guó)中藥走向國(guó)際市場(chǎng)提供了標(biāo)準(zhǔn)化支撐體系。

3.3 展示臨床證據(jù)

需要積極開(kāi)展中成藥上市后再評(píng)價(jià)研究，尤其關(guān)注中藥治療確有優(yōu)勢(shì)以及西藥尚無(wú)有效治療方法的領(lǐng)域[12]。除了提供療效證據(jù)，還要密切監(jiān)測(cè)藥物不良反應(yīng)，許多復(fù)方中藥不良反應(yīng)是由臨床不合理用藥造成的，包括不能準(zhǔn)確辨證應(yīng)用，因此需要開(kāi)展大規(guī)模真實(shí)世界臨床研究為用藥決策提供充分依據(jù)。臨床研究中還應(yīng)當(dāng)重點(diǎn)關(guān)注藥物相互作用問(wèn)題，尤其是國(guó)際社會(huì)比較關(guān)注的中西藥物聯(lián)合作用問(wèn)題[13]，可采用藥物流行病學(xué)研究方法，評(píng)估中西藥物聯(lián)用的風(fēng)險(xiǎn)獲益。此外，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）2016年發(fā)布的《植物藥研制指南》（Botanical Drug Development Guidance for Industry），對(duì)Ⅲ期臨床研究提出確保療效一致性證據(jù)建議，如進(jìn)行不同批次間效應(yīng)分析或多劑量效應(yīng)分析[14]，在臨床研究設(shè)計(jì)方面可以考慮。

規(guī)范的臨床研究設(shè)計(jì)、實(shí)施及報(bào)告是獲得受國(guó)際認(rèn)可的高質(zhì)量臨床證據(jù)的前提。中藥復(fù)方臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與報(bào)告目前已有相應(yīng)規(guī)范可以參照，如中醫(yī)臨床試驗(yàn)報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)（CONSORT for TCM）、中醫(yī)藥干預(yù)性試驗(yàn)方案標(biāo)準(zhǔn)（SPIRIT for TCM）等。對(duì)于設(shè)計(jì)合理、實(shí)施嚴(yán)謹(jǐn)、結(jié)果可信的研究，可以進(jìn)一步形成一定程度的推薦意見(jiàn)，納入到臨床指南中，直接指導(dǎo)臨床用藥，利于在更大范圍進(jìn)行推廣使用，為走向國(guó)際市場(chǎng)提供更多依據(jù)。

3.4 解析毒效機(jī)制 復(fù)方中藥較中藥單體在毒效機(jī)制研究上更為復(fù)雜。中醫(yī)“毒”的概念與現(xiàn)代毒理學(xué)概念并不完全一致，中醫(yī)上“毒”與“效”都是藥物作用的基本特性[15]，單味中藥有毒并不意味著復(fù)方中藥有毒，而復(fù)方中藥功效偏性使用不當(dāng)，也會(huì)產(chǎn)生不良反應(yīng)對(duì)人體造成危害；藥效特點(diǎn)上，復(fù)方中藥通過(guò)多途徑、多靶點(diǎn)起效，藥物間不同配比也會(huì)導(dǎo)致藥效的改變，因此闡釋“量-效-毒”關(guān)系與機(jī)制是中藥復(fù)方制劑研究中的核心內(nèi)容。目前已有學(xué)者探索采用整合分析思路，結(jié)合藥代動(dòng)力學(xué)、藥理學(xué)及系統(tǒng)生物學(xué)方法解析藥物在體內(nèi)生物學(xué)效應(yīng)及作用機(jī)制，闡明復(fù)方中藥毒與效的科學(xué)內(nèi)涵[9]。陳竺院士等研究復(fù)方黃黛片治療急性早幼粒性白血病療效基礎(chǔ)[16]，從分子水平闡明了砷劑與各組分聯(lián)用增效減毒的機(jī)制。解析毒效機(jī)制的最終目的還是要得到毒效穩(wěn)定可控、機(jī)制明確的有效復(fù)方組分。

3.5 聯(lián)合產(chǎn)學(xué)研資 產(chǎn)學(xué)研平臺(tái)的搭建在行業(yè)內(nèi)發(fā)揮著示范帶頭作用，如企業(yè)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的建立、現(xiàn)代中藥國(guó)際化產(chǎn)學(xué)研聯(lián)盟及各地產(chǎn)學(xué)研合作中心的成立。產(chǎn)學(xué)研結(jié)合有利于復(fù)方中藥制劑從藥品研發(fā)、原材料篩選加工、制藥工藝、質(zhì)量控制、毒效機(jī)制、臨床安全性與有效性評(píng)價(jià)等進(jìn)行多方面、一體化、系統(tǒng)性研究，用現(xiàn)代語(yǔ)言、先進(jìn)方法將復(fù)方中藥作用機(jī)制講清，同時(shí)聯(lián)合還包括與國(guó)外研究專家與機(jī)構(gòu)合作，利用其先進(jìn)技術(shù)及國(guó)際認(rèn)可度更能增強(qiáng)研究的說(shuō)服力。

3.6 選好戰(zhàn)略路徑

由于美國(guó)FDA要求所有申請(qǐng)上市的藥品必須完成所有階段臨床試驗(yàn)，需要大量的時(shí)間、資金投入，因此，以膽寧片為例，提出繞開(kāi)美國(guó)，從打開(kāi)英聯(lián)邦、歐盟、俄羅斯等國(guó)家和地區(qū)市場(chǎng)入手。但也有如復(fù)方丹參滴丸、桂枝茯苓膠囊、康萊特注射液、扶正化瘀片等中藥大品牌目前已完成或正在進(jìn)行美國(guó)本土的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。故應(yīng)當(dāng)根據(jù)各自實(shí)際情況，制定相應(yīng)的“出國(guó)路徑”，積極開(kāi)展國(guó)際合作，建立包括共同研發(fā)、合資、市場(chǎng)營(yíng)銷在內(nèi)的中藥國(guó)際戰(zhàn)略聯(lián)盟[17]，亦有與國(guó)外企業(yè)合作申請(qǐng)中成藥在國(guó)外注冊(cè)的成功案例可以借鑒。

中西方對(duì)藥品理念的差異也在很大程度上制約著復(fù)方中藥走向世界，很多西方國(guó)家只承認(rèn)作用靶標(biāo)明確的單一化合物[18]。但隨著人們逐漸意識(shí)到單成分藥物治療模式易產(chǎn)生耐藥性，藥物疊加應(yīng)用也會(huì)使不良反應(yīng)疊加，以及單成分藥物在治療慢性多系統(tǒng)性疾病上具有很明顯的局限性[19]，故轉(zhuǎn)而開(kāi)發(fā)藥物成分劑量明確的多效藥片[20]。中醫(yī)中藥具有整體化辨證治療的先天優(yōu)勢(shì)，中藥復(fù)方配伍既可以作用于多系統(tǒng)、多靶點(diǎn)，又能夠達(dá)到增效減毒的效果，應(yīng)當(dāng)借此發(fā)力，從各層面積極體現(xiàn)中醫(yī)藥優(yōu)勢(shì)理念協(xié)助中藥復(fù)方制劑的推廣。通過(guò)以上多方面努力，打開(kāi)國(guó)際市場(chǎng)大門，我們有理由相信復(fù)方中藥終會(huì)以國(guó)內(nèi)外臨床和市場(chǎng)的良好口碑贏得國(guó)際認(rèn)可。

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（2017-05-10收稿 責(zé)任編輯：徐穎）