摘要 本文檢索近十年中成藥上市后進行的臨床研究，尤其是在SCI雜志上發(fā)表的高質(zhì)量臨床研究，回顧目前注冊中成藥中進行上市后再評價現(xiàn)狀及與國際接軌的情況。列出目前中成藥進入國際市場存在的問題，并以FDA、加拿大及歐盟對于植物藥及草藥的注冊要求來詳細陳述，指出中成藥上市后再評價的必要性及未來的發(fā)展趨勢。

關(guān)鍵詞 中成藥；上市后再評價；注冊制度

Abstract This study has reviewed the post market clinical trials of Proprietary Chinese Medicine， especially those which have published high quality SCI papers to assess the current situation and challenges faced in this area. At the same time， we also listed the registration differences between Food and Drug Administration （FDA）， European Medicine Agency and Health Canada. This study further analyzed the necessity and trend of post marketing evaluation of Proprietary Chinese Medicines.

Key Words Proprietary Chinese Medicines； Post marketing evaluation； Registration regulations

中圖分類號：R2-03文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2017.06.003

藥品上市后再評價是根據(jù)醫(yī)藥學的最新水平，從藥理學，藥劑學，臨床醫(yī)學，藥物流行病學，藥物經(jīng)濟學及藥物政策等方面，對已批準上市的藥品在社會人群中的療效，不良反應，用藥方案，穩(wěn)定性及費用等是否符合安全，有效，經(jīng)濟的合理用藥原則做出科學評價和估計[1]。近10年來，針對中藥，主要是中成藥的上市后再評價逐步引起學界和業(yè)界的關(guān)注，有關(guān)中成藥的安全性、有效性的疑慮不時見諸媒體，對現(xiàn)有中成藥品種全面進行上市后再評價成為公眾和制藥企業(yè)的共同心聲。而與此同時，2015年開始的藥物臨床數(shù)據(jù)核查風暴仍在震懾整個醫(yī)藥行業(yè)，許多正在申請中的中成藥悄然落幕。一方面中成藥在上市前的臨床研究納入的試驗病例較少，研究時間偏短，人群范圍相對較窄，用藥條件控制苛刻，療效及安全性指標局限，使得中藥上市前的有效性和安全性評價內(nèi)容并不充分[2]。這些都直接阻礙了中成藥精確定位適應證及展示真正的療效，尤其是尋求進入海外市場時，需要進行植物藥（Botanical Drug）或者天然健康產(chǎn)品（Natural Health Products）等注冊，均面臨著困境。本文將就中成藥上市后進行的臨床研究現(xiàn)狀做一回顧，指出研究設(shè)計中存在的問題，并展望未來中成藥上市后在評價的發(fā)展趨勢。

1 中成藥上市后再評價的現(xiàn)狀與問題

作者檢索英文數(shù)據(jù)庫The Cochrane Library，MEDLINE （OVID），EMBASE，中文數(shù)據(jù)庫CNKI、萬方數(shù)據(jù)庫近十年中成藥上市后的臨床文獻，發(fā)現(xiàn)中成藥上市后在評價的臨床研究發(fā)表的質(zhì)量不高，且重復研究及與其他藥物合并研究為主。以幾個中成藥口服藥大品種為例，復方丹參滴丸上市后臨床報告為2 076個，而上市后再評價的臨床研究僅為85個，其中大部分是聯(lián)合用藥及擴大適應證的研究，且樣本量絕大部分在60～200之間，其中高質(zhì)量的SCI文章有四篇；通心絡(luò)膠囊上市后臨床報告為1 529個，上市后再評價的臨床研究為62個，其中Cochrane review 1篇，高質(zhì)量臨床研究論文是與針刺同用，難以評估療效；麝香保心丸上市后臨床報告為1 257個，其中臨床研究43個，1篇SCI的系統(tǒng)綜述，4篇SCI臨床研究文章；這些情況與國際上進行的上市后臨床研究（IV期臨床），如FDA要求的為數(shù)千人以上的研究相去甚遠，而且適應證的擴大也五花八門，且大多為聯(lián)合用藥（其他西藥或者其他中成藥等）[3-4]。綜合我們的檢索結(jié)果和比較國際上市后再評價的臨床研究要求，目前，中成藥上市后再評價存在的主要問題為以下4個方面。

1.1 缺乏大樣本、多中心、設(shè)計良好的臨床研究 以銷售市值超過十個億的中成藥大品種為例，大量的研究都是單個中心，且樣本量少，這樣做既浪費了大量的臨床資源，又得不到有力的臨床療效證據(jù)[5]。若是能夠有高質(zhì)量的臨床研究方案，明確的納入和排除標準，統(tǒng)一的評價指標，具體的內(nèi)容可以參考目前國際上通行的臨床研究方案的設(shè)計和報告標準，“規(guī)范臨床研究方案內(nèi)容”（Standard Protocol Items：Recommendations for Interventional Trials 2013，SPIRIT 2013）[6-7]，是由加拿大多倫多大學陳安文博士領(lǐng)導的由115位臨床研究相關(guān)專家組成的SPIRIT工作小組，自2007年開始，通過多次會議和調(diào)研，經(jīng)過反復修改，就臨床研究設(shè)計的基本條目內(nèi)容反復討論后形成的一份聲明，說明了臨床研究方案報告條目的內(nèi)容和要求，旨在提高臨床研究設(shè)計的質(zhì)量。而自2013年該規(guī)范出版以來，中醫(yī)藥上市后再評價臨床研究方案也逐步開始采納SPIRIT2013的標準[8]。

1.2 適應證以西醫(yī)病名為主，且病種多樣不規(guī)范 粗略總結(jié)上述3個中成藥大品牌的臨床觀察研究或隨機對照研究的適應證，列舉如下表。見表1。

從上表可以看出，大部分的臨床研究沒有考慮中醫(yī)診斷及證候的因素，“證候”是中醫(yī)藥干預手段的基石[9]，但是目前中藥的療效評價指標依然套用的是化學藥品的療效評價體系，即以理化指標或問卷、量表為主要療效指標，“證候”相關(guān)療效指標有的僅會作為次要療效指標進行評估，甚至有些直接省略，這不僅導致忽略了中藥臨床作用優(yōu)勢，并且將導致中醫(yī)藥特色的丟失[10-11]。從加拿大天然健康產(chǎn)品注冊的要求也提到作為傳統(tǒng)中醫(yī)理論下開發(fā)的中成藥，如遵循傳統(tǒng)功效申請，可以用中醫(yī)術(shù)語描述天然健康產(chǎn)品的功效和主治[12]。而適應證太多，“包治百病”卻缺乏詳細的界定和臨床證據(jù)，使得中成藥在海外注冊時受到挑戰(zhàn)，往往需要重新補做高質(zhì)量的臨床研究。另外，很多研究都是與一個具有活性的中藥或西藥聯(lián)合使用來與另一個藥物進行對照研究，在療效評價和安全性評價上難以剔除。

1.3 缺乏中成藥質(zhì)量控制的數(shù)據(jù)

無論是美國FDA還是加拿大衛(wèi)生局，乃至香港衛(wèi)生署，他們對于中成藥注冊的質(zhì)量控制均有非常嚴格的要求。FDA的《植物藥研制指南》明確要求對多種成分組成的復方制劑進行多批次的一致性質(zhì)控[13]?！吨参锼幯兄浦改稀?015修訂稿新增的新藥上市申請（New Drug Application，NDA）部分，針對臨床相關(guān)問題，重點提出“確保療效一致性的證據(jù)”的問題[9]。為確保治療的一致性，植物藥產(chǎn)品的質(zhì)量控制應考慮以下3個方面：1）植物原料的控制；2）通過化學測試和生產(chǎn)控制的質(zhì)量控制；3）生物測定和臨床資料。申請人應提供上述3個質(zhì)量控制方面的綜合評估，以證明上市銷售的不同批次植物藥同臨床研究用藥具有相同的臨床治療效果，也即具有藥效的一致性[13]。

2006年，美國FDA批準了Veregen作為第一個以綠茶混合物為有效成分的植物新處方藥在美國上市，F(xiàn)DA的評審意見中指出：“植物藥治療作用可能是多種活性成分的共同作用，且這些活性組分并非完全知曉，在這種情況下，如何選擇質(zhì)控的化學組分，并且對多少化學組分進行質(zhì)控是另一個值得深思的問題”[14]。這是對我國中成藥質(zhì)量控制體系的一個重要提示，即應選擇合適且恰當?shù)幕瘜W組分進行中藥的質(zhì)控。2012年FDA批準的口服植物藥Fulyzaq，也是單方制劑，成分來源單一，成分分析及定性、定量檢測比較穩(wěn)定[15]。而我國目前上市后再評價的臨床研究中，從文獻來看，大多回避中成藥質(zhì)量控制這一塊?？上驳氖?，2016年12月中成藥產(chǎn)品膽寧片，獲得加拿大衛(wèi)生部天然藥品和非處方藥局的上市許可證，成為第一個“功能主治”被歐美國家政府認可的復方中藥[16]。膽寧片本身在國內(nèi)是率先建立起中藥“指紋”圖譜庫，用“全成分”來進行分析的拳頭產(chǎn)品。并且為了弄清一味中藥究竟是哪一成分起效，開展了體內(nèi)代謝研究，引入蛋白質(zhì)組為主的系統(tǒng)生物學方法，深入研究了該中藥的作用機制[17]。并且在上市后進行多中心的隨機雙盲及陽性對照的臨床研究[18]。這一切的前期國內(nèi)的研究成果，直接搬到加拿大天然藥物注冊處申請，不用另行再做質(zhì)控研究。

2 未來上市后再評價的要點與趨勢

FDA藥品評價和研究中心（Center for Drug Evaluation and Research，CDER）于2015年8月17日在網(wǎng)上發(fā)布了修訂版的《植物藥研發(fā)工業(yè)指南》（Botanical Drug Development Guidance for Industry），這是指南正式公開生效11年后的首次更新[13]。隨著復方丹參滴丸、扶正化瘀片、血脂康膠囊、桂枝茯苓丸等陸續(xù)在美國開始臨床II、III期的臨床研究，為新藥注冊做準備，膽寧片、樂脈顆粒等在加拿大的成功注冊，再次印證只要國內(nèi)的上市后再評價質(zhì)量高，證據(jù)充分，是不需要投入大量的人力和物力重新再補充研究數(shù)據(jù)的。

雖然至今沒有一個中成藥在美國以植物藥注冊成功，但復方丹參滴丸完成臨床III期研究[19]，麝香保心丸大規(guī)模隨機、雙盲、多中心、安慰劑2 700例臨床研究進入收官階段[20]。這些均為未來的上市注冊打下良好基礎(chǔ)。FDA針對植物藥的特點，將臨床研究分為2個階段，并將初期臨床前的技術(shù)要求適當降低標準，這是FDA對植物藥審批采取務實和靈活態(tài)度的一個縮影，極大地降低了新藥研究前期風險。所以在設(shè)計臨床研究方案時，應該有前期的先導研究（Pilot Study）作為支撐，而先導研究的所有主要指標，如納入、排除標準，主要、次要療效指標等。在療效的評價指標方面，必須要做好充分的文獻研究和前期臨床研究，舉例來說，復方丹參滴丸在國內(nèi)的療效評價指標是心絞痛緩解時間和緩解率，但是通過多個臨床研究的Meta分析[21-23]發(fā)現(xiàn)目前的研究質(zhì)量不高影響了證據(jù)的級別。所以在美國申請臨床試驗時，將最大耐受時間變化作為主要療效指標，以每周心絞痛的發(fā)作次數(shù)、每周硝酸甘油服用量、運動耐量試驗中出現(xiàn)ST段下降的時間、運動耐量試驗中出現(xiàn)心絞痛時間、生命質(zhì)量評分以及生化標記物B型利鈉肽等作為次要療效指標[24]。

對于藥物的質(zhì)量，要從源頭抓起。以膽寧片為例，藥材的質(zhì)量標準、中間產(chǎn)物及最后成品，均需有跟蹤的主要指標，且批次之間的差異控制在很小的范圍內(nèi)。研究團隊對3種大黃、4種郁金進行了深入研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，《中華人民共和國藥典》記載的3種大黃中，藥用大黃的保肝利膽效果最好，安全性最高；而4種郁金中，無論是姜黃素的含量，還是利膽作用，都以古代《本草綱目》記載的黃絲郁金為最優(yōu)[25]。在這些研究的基礎(chǔ)上，為每一味藥都建立了質(zhì)量控制點和指標成分定量控制區(qū)間，從源頭上確保膽寧片質(zhì)量的穩(wěn)定可控，比如各種成分的控制區(qū)間不但有下限，還有上限，達到了歐美國家對天然藥品的質(zhì)量控制要求。

在適應證選擇上，必須要選擇現(xiàn)有西藥無效或者療效不佳，或者治療不良反應大的病種或癥狀，同時要把中醫(yī)的適應證說清楚，能夠讓沒有中醫(yī)背景的審核人員清晰了解[26]。如樂脈顆粒在《中國藥典》的功能主治為“行氣活血、化瘀通脈。用于氣滯血瘀所致的頭疼、眩暈、胸痛、心悸、冠心病心絞痛、多發(fā)性腦梗死見上述證候者。”在加拿大注冊天然健康產(chǎn)品的功能主治則精確定位為“用于氣滯血瘀所致的頭疼、眩暈、胸痛、心悸[27]。

綜上所述，我們相信未來在中成藥上市后再評價的臨床設(shè)計、質(zhì)量控制及適應證把握上與國際上植物藥的注冊要求相結(jié)合，將會既有利于藥物走向海外市場，同時對于該藥的產(chǎn)業(yè)升級及節(jié)約開發(fā)研究成本起到十分重要的作用。

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（2017-05-10收稿 責任編輯：徐穎）