胡 會(huì)楊永臣張 泓張 婷肖詠梅

上海市兒童醫(yī)院 上海交通大學(xué)附屬兒童醫(yī)院1.消化科， 2.檢驗(yàn)科（上海 200062）

Alagille 綜合征合并肝細(xì)胞癌1例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

胡 會(huì)1楊永臣2張 泓2張 婷1肖詠梅1

上海市兒童醫(yī)院 上海交通大學(xué)附屬兒童醫(yī)院1.消化科， 2.檢驗(yàn)科（上海 200062）

目的探討兒童Alagille綜合征合并肝細(xì)胞癌的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查、治療及預(yù)后。方法分析1例Alagille 綜合征合并肝細(xì)胞癌患兒的臨床表現(xiàn)、輔助檢查、診斷，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果患兒，女，6歲，因反復(fù)皮膚黃染入院，曾有心臟手術(shù)史。入院后查體有特殊面容（前額突出、眼眶深陷、尖下頜、鼻前端肥大）。血生化提示存在肝內(nèi)膽汁淤積，甲胎蛋白升高；影像學(xué)腹部B超示肝內(nèi)彌漫性多發(fā)實(shí)性占位，肝臟磁共振提示肝大，肝臟多發(fā)占位。Jagged 1基因檢測(cè)為c.1205delC，雜合型。結(jié)論兒童期Alagllie綜合征合并肝細(xì)胞癌極為罕見(jiàn)，早期診斷和長(zhǎng)期隨訪對(duì)治療及預(yù)后具有積極意義。

Alagille綜合征； 肝細(xì)胞癌； 兒童

Alagille綜合征又稱肝動(dòng)脈發(fā)育不良或綜合征性小葉間膽管缺乏，以組織學(xué)小葉間膽管減少或缺乏為最重要病理特征的一種少見(jiàn)、累及多系統(tǒng)的常染色體顯性遺傳性疾病，是嬰兒期膽汁淤積的重要病因之一。Alagille綜合征在1969年由Alagille等首次報(bào)道，國(guó)外報(bào)道發(fā)病率約為1/70 000[1]。Alagille綜合征涉及到肝臟、心臟、骨骼、眼睛及腎臟的病變，伴有特殊面容。97%的患者因位于染色體20p12的jagged 1基因突變或缺失引起，與Notch 2基因有關(guān)的病例不足1%[2]。肝組織活檢和分子基因檢測(cè)為確診Alagille綜合征提供了直接證據(jù)。長(zhǎng)期肝內(nèi)膽汁淤積會(huì)導(dǎo)致膽汁性肝纖維化。少數(shù)關(guān)于Alagille綜合征合并肝細(xì)胞結(jié)節(jié)性病變的病例已被報(bào)道，關(guān)于Alagille綜合征合并肝細(xì)胞癌國(guó)內(nèi)尚未見(jiàn)報(bào)道。現(xiàn)將上海市兒童醫(yī)院2014年診斷的1例Alagille綜合征合并肝細(xì)胞癌的病例報(bào)告如下，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)。

1 臨床資料

患兒，女，6歲，因反復(fù)皮膚黃染6年余入院?；純合礕1P1，足月剖宮產(chǎn)（羊水少），出生體質(zhì)量2 350 g，Apgar評(píng)分10分。生后3～5天發(fā)現(xiàn)患兒皮膚鞏膜黃染，并呈進(jìn)行性加重，期間伴有大便顏色變淺及尿色加深，一直于當(dāng)?shù)卦\所予以中藥治療（具體不詳），患兒黃疸反復(fù)并逐漸出現(xiàn)瘙癢，伴有身高、體質(zhì)量增加緩慢。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院心臟超聲提示：房間隔缺損、室間隔缺損、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉、主動(dòng)脈弓及降主動(dòng)脈稍細(xì)、右肺動(dòng)脈狹窄。3歲時(shí)于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行房間隔缺損、室間隔缺損修補(bǔ)術(shù)，動(dòng)脈導(dǎo)管未閉糾治術(shù)。住院期間查肝功能提示總膽紅素 232 μmol/L，直接膽紅素 199.2 μmol/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 85 U/L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶76 U/L，予以熊去氧膽酸口服，黃疸稍有消退，后家屬堅(jiān)持予以中藥治療（具體不詳），效果不佳，期間間歇血膽紅素升高，以直接膽紅素為主，遂來(lái)我院。患兒父母體健，否認(rèn)近親結(jié)婚及家族性遺傳病史。入院查體：體溫37.4℃，身高 93 cm，體質(zhì)量 13.8 kg，身高、體質(zhì)量均低于同年齡、同性別兒童2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差；面容特殊，前額突出、眼眶深陷、尖下頜、鼻前端肥大；顏面部可見(jiàn)散在紅色斑丘疹，伴有明顯瘙癢，皮膚鞏膜黃染++++，未及明顯淺表淋巴結(jié)，胸前正中一陳舊性手術(shù)疤痕；雙肺無(wú)殊，心前區(qū)可聞及Ⅱ、Ⅲ級(jí)收縮期雜音，肺動(dòng)脈瓣區(qū)可聞及Ⅲ、Ⅳ級(jí)收縮期雜音；腹膨隆，肝肋下6 cm，質(zhì)硬，劍突下6 cm，脾肋下3 cm，質(zhì)軟，余無(wú)殊。實(shí)驗(yàn)室檢查：白細(xì)胞12.92×109/L，血紅蛋白136 g/L，血小板655×109/L；總膽紅素 135 μmol/L，直接膽紅素 75.4 μmol/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶37 U/L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶156 U/L，γ-谷氨?；D(zhuǎn)肽酶 196 U/L，總膽汁酸 360 μmol/L；凝血常規(guī)未見(jiàn)明顯異常；甲胎蛋白 1 500.34 ng/mL（正常值＜9 ng/mL）。腹部B超示肝內(nèi)多發(fā)實(shí)性占位（圖1），胰、脾、腎未見(jiàn)明顯異常。腹部MRI示肝臟多發(fā)占位（圖2）。心超提示修補(bǔ)術(shù)后未見(jiàn)殘余分流，左心室收縮功能正常。眼底檢查未見(jiàn)角膜后胚胎環(huán)。

圖1 肝臟B超

圖2 腹部MRI

經(jīng)家屬知情同意后，抽取患兒外周血4mL，EDTA抗凝，Sanger法測(cè)序Jagged 1基因。用PCR方法擴(kuò)增出Jagged 1基因氨基酸編碼區(qū)的26個(gè)外顯子并測(cè)序，發(fā)現(xiàn)Jagged 1基因 c.1205delC，雜合型（圖3）。結(jié)合Jagged 1基因檢測(cè)結(jié)果和3個(gè)主要臨床表現(xiàn)，即肝內(nèi)膽汁淤積、心臟異常、特殊面容，患兒的Alagille綜合征診斷成立。由于患兒影像學(xué)檢查提示存在多發(fā)性肝細(xì)胞結(jié)節(jié)性病變，AFP明顯升高，高度懷疑合并肝細(xì)胞癌。但因擬行肝移植術(shù)，未行肝穿刺術(shù)。最后，患兒因肝臟廣泛占位，已無(wú)肝移植手術(shù)指征，于確診半年后死亡。

圖3 患兒Jagged 1基因測(cè)序圖

2 討論

Alagille綜合征為累及多系統(tǒng)的常染色顯性遺傳病，由人類Jagged 1或Notch2基因突變所致。75%的患兒可以存活至成年[3]。該基因編碼Notch信號(hào)通路的一個(gè)配體，該信號(hào)通路對(duì)心臟、肝臟、骨骼、眼睛和面部等組織器官的生長(zhǎng)發(fā)育起重要的調(diào)節(jié)作用。Jagged 1 是Notch受體的功能性配體，受體與配體相互作用啟動(dòng)下游信號(hào)轉(zhuǎn)錄，從而影響細(xì)胞的增殖、分化與凋亡。在體外，Notch信號(hào)控制細(xì)胞增殖和血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和分化；在體內(nèi)，Notch 信號(hào)通路促進(jìn)心臟中上皮-間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)型，誘導(dǎo)血管的生成，并且Notch 信號(hào)可通過(guò)促進(jìn)心肌再生、保護(hù)缺血心肌和抑制心臟成纖維細(xì)胞-肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化來(lái)修復(fù)心肌損傷[4]。目前研究發(fā)現(xiàn)，Notch信號(hào)在肝內(nèi)膽管的生成及維持中起重要作用。Notch信號(hào)缺乏導(dǎo)致肝內(nèi)膽管生成異常，膽管內(nèi)皮細(xì)胞減少，并導(dǎo)致肝內(nèi)膽管的主分支及中間支生成異常[5]。

肝細(xì)胞癌在兒童Alagille綜合征中是罕見(jiàn)并發(fā)癥，只有少數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道在Alagille綜合征患兒中出現(xiàn)肝臟腫瘤（肝細(xì)胞癌和肝結(jié)節(jié)增生）。目前文獻(xiàn)資料顯示，17歲以下患兒僅有13例，13例患兒均有膽汁淤積和特殊面容，所有確診肝細(xì)胞癌病例均得到組織學(xué)病理證實(shí)，僅1例有基因報(bào)告證實(shí)為Jagged 1基因突變；13例中最小為17個(gè)月的男性患兒，肝移植術(shù)后存活，肝臟病理提示為單個(gè)結(jié)節(jié)的肝細(xì)胞癌；11例患兒隨訪均死亡，1例未完全記錄隨訪結(jié)果[6-13]。Alagille綜合征并發(fā)肝細(xì)胞癌可能與大多數(shù)Alagille綜合征有潛在肝硬化風(fēng)險(xiǎn)，肝硬化可能誘發(fā)惡性腫瘤有關(guān)。最近有證據(jù)顯示Notch信號(hào)通路在腫瘤轉(zhuǎn)化中的作用，能激活下游的Ras致癌基因。且在宮頸腫瘤、腎細(xì)胞癌、急性髓性白血病中已有報(bào)道[12]。

最新研究發(fā)現(xiàn)，確診Jagged 1基因突變的患兒中，僅30%～50%的患者為遺傳性突變，而50%～70%的患者為新生突變。迄今為止，已發(fā)現(xiàn)超過(guò)240種導(dǎo)致Alagille綜合征的Jagged 1基因突變，以錯(cuò)義/無(wú)義突變占多數(shù)，其次為缺失/插入和剪接位點(diǎn)突變。Jagged 1基因中的某些突變，如3052 delGT、2504 del 5、1618insC、R184H、2871+1G＞T等發(fā)生頻率較高[14]。本例為c.1205delC缺失突變，此基因突變已有文獻(xiàn)報(bào)道[15]。本例患兒依據(jù)臨床表型，臨床診斷考慮Alagille綜合征后為進(jìn)一步明確基因型，進(jìn)行靶向基因測(cè)序，發(fā)現(xiàn)致病基因。高美玲等[16]對(duì)于行目標(biāo)基因捕獲測(cè)序發(fā)現(xiàn)突變的4例Alagille綜合征患兒DNA采用Sanger法進(jìn)行驗(yàn)證，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與第二代測(cè)序也一致。由此進(jìn)一步可以說(shuō)明Alagille綜合征患兒并非一定均使用二代測(cè)序，應(yīng)該以臨床表型為切入點(diǎn)，首先考慮靶向測(cè)序，只有臨床表型復(fù)雜重疊，才考慮二代/靶向結(jié)合測(cè)序。

Alagille綜合征目前以支持治療為主，補(bǔ)充脂溶性維生素A、D、E、K和熊去氧膽酸利膽，當(dāng)出現(xiàn)肝功能失代償或瘙癢嚴(yán)重影響生長(zhǎng)發(fā)育時(shí)可進(jìn)行肝移植。合并肝細(xì)胞癌后，手術(shù)切除是首選，但是肝臟若出現(xiàn)多發(fā)性病灶或轉(zhuǎn)移時(shí)則失去手術(shù)和肝移植機(jī)會(huì)。本例患兒出生后即出現(xiàn)黃疸，伴持續(xù)膽汁淤積伴瘙癢、生長(zhǎng)發(fā)育落后并先天心臟異常，因確診年齡較晚，未予以規(guī)范治療和隨訪。

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Alagille syndrome in a child combined with hepatocellular carcinoma: a case report and literature review

HU Hui1, YANG Yongchen2, ZHANG Hong2, ZHANG Ting1, XIAO Yongmei1
(1. Department of Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition; 2. Department of Clinical Labortatory, Shanghai Children's Hospital Affiliated to Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200062, China)

ObjectiveTo explore the clinical manifestation, imaging examination, treatment and prognosis of Alagille syndrome in a child combined with hepatocellular carcinoma.MethodThe clinical manifestation, assistant examination and diagnosis of Alagille syndrome combined with hepatocellular carcinoma were analyzed in the child, and the pertinent literature were reviewed.ResultsThe 6-year-old girl was admitted to hospital for repeated jaundice, and had a history of cardiac surgery. After admission, the patient was found to have a typical face look such as frontal bossing, sunken eyes, pointed chin and hypertrophy of nasal tip. Blood biochemistry showed intrahepatic cholestasis and increased alpha-fetoprotein. Abdominal ultrasonography revealed diffuse multiple solid lesions in the liver. And magnetic resonance imaging of the liver indicated that the liver was enlarged and multiple solid space occupying masses. Jagged 1 gene detection showed heterozygosis mutation of c.1205delC.ConclusionAlagllie syndrome complicated with hepatocellular carcinoma in childhood is extremely rare, and early diagnosis and long-term follow-up are of positive signi fi cance for its treatment and prognosis.

Alagllie syndrome; hepatocellular carcinoma; child

10.3969/j.issn.1000-3606.2017.04.003

2016-09-08）

（本文編輯： 梁 華）

肖詠梅 電子信箱： xiaoym@shchildren.com.cn