武鳳梅+王浩

摘 要：目的：建立一種珍菊降壓片工藝制備方法和鹽酸可樂定含量、分散度檢測，確定一條最佳生產工藝路線和工藝參數(shù)，為珍菊降壓片中主要成分為鹽酸可樂定含量均勻度達到質量標準要求提供依據(jù)。結果：確定該產品生產過程分散工藝參數(shù)控制，珍菊降壓片質量穩(wěn)定。結論：該工藝方法制備珍菊降壓片質量穩(wěn)定，可作為珍菊降壓片生產工藝參考。

關鍵詞：珍菊降壓片；鹽酸可樂定；分散工藝；質量研究

珍菊降壓片為中西藥復方制劑，主要組成成分為野菊花膏粉、珍珠層粉、鹽酸可樂定、氫氯噻嗪、蘆丁及CMS-Na、微晶纖維素。在臨床上具有降壓效果平穩(wěn)，療效確切，具有較好的市場占有率。

珍菊降壓片的產品處方中鹽酸可樂定具有中樞降壓作用，且其含量少，每片僅為30μg，是整片產品的1/9000，但療效作用強，由于加入量比例懸殊，而且鹽酸可樂定在制粒及加熱過程中容易被復雜的中藥提取成分撲捉，以致測定含量偏低（已有大量事實佐證），產品生產工藝對鹽酸可樂定的含量及含量均勻度尤為關鍵。為此我們從珍菊降壓片生產過程中鹽酸可樂定的分散工藝以及鹽酸可樂定含量均勻度測定方法進行了研究，通過優(yōu)化生產工藝、完善檢驗細節(jié)，解決檢驗鹽酸可樂定的含量及含量均勻度工藝及檢驗過程的影響因素。具體實驗內容如下：

1 鹽酸可樂定分散工藝優(yōu)化

1.1 生產設備

JHZ-250C高效濕法顆粒機（浙江鍵牌藥業(yè)機械制造有限公司）、YK-160搖擺顆粒機（常州市常溪干燥設備有限公司）、1-SC-040沸騰干燥機（常州恒干干燥設備有限公司）、HZD-2000自動提升料斗混合機（浙江迦南科技股份有限公司）、ZPT-40壓片機（北京翰林航宇科技發(fā)展股份公司）

1.2 物料

野菊花膏粉、珍珠層粉、鹽酸可樂定、氫氯噻嗪、蘆丁、微晶纖維素、羧甲淀粉鈉。

1.3 制備工藝

原制備工藝描述：取野菊膏、珍珠層粉、氫氯噻嗪、蘆丁混勻；另加70%乙醇適量溶解鹽酸可樂定，將乙醇液均勻拌入上述混合粉中，反復攪拌后，制成顆粒，干燥，加入潤滑劑適量，壓制成26000片，包薄膜衣，即得。

改進工藝：采取液-固二次分散的方法。

混合：氫氯噻嗪（100目）、蘆丁（100目）、微晶纖維素（100目）、羧甲淀粉鈉（100目）、珍珠層粉（120目）及野菊膏（100目）倍量稀釋混合均勻。置于三維混合機中混合30分鐘。置于濕法制粒機中攪拌與制粒同時開啟干混3分鐘。

制軟材：稱取干燥至恒重的處方量鹽酸可樂定，用94%乙醇溶解（需要攪拌4-6分鐘），用蠕動泵加于上述只開啟攪拌槳的濕法制粒機的混合物料中。再用15mL94%乙醇分2次洗滌玻璃棒和容器，洗滌液體加入到軟材中，混合2分鐘，得軟材。

制粒：將濕法制粒機的攪拌與制粒同時開啟濕法制粒5分鐘；再將濕法制粒機中顆粒全部轉移至制粒機（24目）中，反復制粒3次，得顆粒。

干燥、整粒、壓片，每片凈重0.265g。

使用改進工藝生產得珍菊降壓片三批：20160901、20160902、20160903。

2 鹽酸可樂定含量及含量均勻度

2.1 儀器

高效液相色譜儀：型號：RID-10A，廠家：島津，配有四元梯度泵及UV檢測器。

2.2 試藥

鹽酸可樂定對照品，中國藥品生物制品檢定研究院，批號：100071-199905），乙腈（色譜純），純化水，氫氧化鈉試液，0.01mol/L鹽酸，等分析純試劑。

2.3 鹽酸可樂定含量檢測

照高效液相色譜法（中國藥典2015年版第四部附錄0512）。

2.3.1 色譜條件

色譜柱：以十八烷基鍵合硅膠為填充劑；以0.22%辛烷磺酸鈉（以磷酸調節(jié)pH值至2.7，調節(jié)時保持pH在2.50-2.70之間，不宜超過2.70）-甲醇-乙腈（進口或國藥品牌）（65：20：15）為流動相；檢測波長為210nm。理論塔板數(shù)按鹽酸可樂定峰計算應不低于3000。

2.3.2 對照品、供試品溶液的制備

（1）對照品溶液的制備

取經105℃干燥至恒重的鹽酸可樂定對照品約10mg（可不干燥），精密稱定，置100mL容量瓶中，用0.01mol/L鹽酸溶解并稀釋至刻度。再精密吸取上述溶液適量，用0.01mol/L鹽酸稀釋成每1mL含鹽酸可樂定1μg對照品溶液。

（2）供試品溶液的制備

取本品20片，精密稱定，研細，精密稱取適量（約相當于1片量），置25mL的容量瓶中，加適量水使溶解，超聲處理10分鐘，加25mL水使溶解，超聲處理10min，冷卻并加水至刻度。

離心（3000r/min），輕取出離心管不得震動，小漏斗7cm（快速）濾紙濾過。

精密加入氫氧化鈉試液5mL（振搖均勻），精密量取混合液20mL，置分液漏斗中，用二氯甲烷，提取3次，每次20mL，合并二氯甲烷后用0.01mol/L鹽酸20mL提?。ǖ谝淮屋腿娏艺駬u10分鐘（近乳化），靜置分液；最后一次20mL鹽酸提取強烈振搖10分鐘（近乳化）分層后立即油水分離，其他步驟強烈振搖5分鐘即可），作為供試品液，照含量測定項下方法測定含量。

2.4 供試品含量均勻度測定

取本品15片（多5片備用），分別研細，用25mL水分多次，轉移至50mL的離心管中，振搖溶解，超聲處理10分鐘（超聲儀功率越大越好，否則延長超聲時間。目測不得出干粉或不溶大固體團塊），冷卻。

離心（3000r/min）10分鐘，輕取出離心管不得震動，小漏斗7cm（快速）濾紙濾過。

精密加入氫氧化鈉試液5mL（振搖均勻），精密量取混合液20mL，置分液漏斗中，用二氯甲烷，提取3次，每次20mL，合并二氯甲烷后，用0.01mol/L鹽酸20mL提?。ǖ谝淮屋腿娏艺駬u10分鐘（近乳化），靜置分液；最后一次20mL鹽酸提取強烈振搖10分鐘（近乳化）分層后立即油水分離，其他步驟強烈振搖5分鐘即可），作為供試品液，照含量測定項下方法測定含量。

2.5 檢驗結果

連續(xù)測定3批，結果見表1。

3 討論

（1）制劑中，用高濃度大劑量的乙醇溶解鹽酸可樂定，高濃度可完全避免復雜中藥成分對鹽酸可樂定的捕捉，大劑量可保證鹽酸可樂定混合均勻，將原1：9000的稀釋倍數(shù)變?yōu)?：3，解決了制劑制備工藝均勻度的問題。在原工藝基礎上只改變了溶劑的濃度和用量，基本遵循原工藝。（2）檢測中，過濾前PH影響濾紙對可樂定的吸附，可在制劑中加酸解決。（3）檢測中，鹽酸反萃取后靜置時的兩種平衡，可通過分層后立即進行油水分離的方法解決。

參考文獻

[1]中國藥典2015年版四部通則0941[Z].

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[3]錢國華，徐玲玲，張夢玲，等.固相萃取-高效液相色譜法測定珍菊降壓片中鹽酸可樂定的含量[J].國際藥物研究，2014，41（2）：114-117.