魏垂江　　魏恒　　李娟娟

[摘要] 血栓性血小板減少性紫癜（TTP）是臨床急危重癥，臨床表現(xiàn)多樣、無特異性，早期診斷困難，若不及時治療，死亡率高，本文通過2例病例結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)認(rèn)為血紅蛋白降低、血小板減少、LDH 增高、破碎紅細(xì)胞增多是較敏感的早期診斷指標(biāo)，以上指標(biāo)結(jié)合神經(jīng)精神癥狀具有很高的早期診斷特異性，TTP影像學(xué)檢查并非陰性，腦MRI的影像學(xué)特征具有很高的診斷價值，隨病情及時復(fù)查可以提高檢查陽性率。血漿置換聯(lián)合糖皮質(zhì)激素、積極治療原發(fā)病、利妥昔單抗是主要的治療方法。

[關(guān)鍵詞] 早期診斷指標(biāo)；神經(jīng)精神癥狀；影像學(xué)特征；積極治療原發(fā)病

[中圖分類號] R554.6 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B [文章編號] 1673-9701（2017）10-0137-04

Thrombotic thrombocytopenic purpura： a clinical analysis of 2 cases and literature review

WEI Chuijiang1 WEI Heng2 LI Juanjuan1

1.Department of Hematology， Qingdao City Jiaozhou Central Hospital， Qingdao 266300， China； 2.Outpatient Clinic，Navy Qingdao Xin Chuang Leave Cadres Retreat Clinics， Qingdao 266071， China

[Abstract] Thrombotic thrombocytopenic purpura （TTP） is a clinical acute and critically disease， and its clinical manifestations are diverse， non-specific and difficult for early diagnosis.If the disease is not timely treated， it has high mortality. This paper suggests that reduced hemoglobin， thrombocytopenia， increased LDH and broken red blood cells are sensitive early diagnostic indicators， through two cases combined with the literature. And the above indicators combined with neuropsychiatric symptoms have a high specificity for early diagnosis. TTP imaging is not negative， and the imaging features of brain MRI have a high diagnostic value， which can improve the positive rate of examination if timely review with the disease. Plasma exchange combined with glucocorticoid， active treatment of primary disease and rituximab are the main treatment methods.

[Key words] Early diagnosis indicators； Neuropsychiatric symptoms； Imaging features； Active treatment of primary disease

血栓性血小板減少性紫癜（TTP）是一種少見的彌散性微血管血栓-出血綜合征。TTP可發(fā)生于任何年齡，女性多見，有國外文獻(xiàn)統(tǒng)計TTP發(fā)病率約為百萬分之三[1]。臨床表現(xiàn)以血小板減少性紫癜、微血管病性溶血、神經(jīng)精神癥狀、腎臟損害和發(fā)熱五聯(lián)征為特征。TTP大多起病急，病情重、進(jìn)展快，臨床表現(xiàn)多樣，無特異性，典型五聯(lián)征少見，早期診斷困難，易誤診。未治療的病例死亡率在90%，而及時確診，早期開始血漿置換處理，目前生存率已由最初的10% 提升到 75%～92%[2]。本文報道2例TTP并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，以期提高臨床醫(yī)師對本病的認(rèn)識，做到早期診斷、早期治療。

1 臨床資料

病例1，女，81歲，因反復(fù)咳、痰、喘40年，再發(fā)20 d入院，既往有高血壓病史，入院查體：T 36.2℃，BP140/100 mm Hg，意識清晰，喘憋貌，無皮疹，雙肺呼吸音低，可聞及哮鳴音。心率98次/min，律齊，腹軟，無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未及。雙下肢無水腫。神經(jīng)系統(tǒng)查體無異常，入院后血細(xì)胞分析、血沉均正常，尿常規(guī)：尿蛋白trace，肝酶、膽紅素、腎功能、電解質(zhì)均正常，心肌酶、BNP正常，入院診斷：①慢性阻塞性肺疾病（急性加重期）。②慢性肺源性心臟病 。③原發(fā)性高血壓病，入院后給予氧療，抗生素抗感染、解痙、平喘治療。呼吸道癥狀減輕，入院第6天患者夜間下床時摔倒，1 h內(nèi)出現(xiàn)嗜睡，呼吸急促，惡心，未嘔吐，查體：BP189/130 mm Hg，嗜睡狀態(tài)，喘憋貌，瞳孔等大等圓，對光反射靈敏。雙肺呼吸音低，可聞及彌漫性哮鳴音。心率120次/min，律齊，雙側(cè)Babinski征陽性、Kernig征陰性。緊急顱腦CT提示腦萎縮、腦白質(zhì)變性、腔隙性腦梗死。發(fā)病 8 h后行腦MRI檢查：腦白質(zhì)改變。隨機(jī)血糖、電解質(zhì)正常，動脈血氣分析排除呼吸衰竭，發(fā)病 24 h內(nèi)患者出現(xiàn)意識障礙進(jìn)行性加重，逐漸出現(xiàn)淺昏迷，瞳孔對光反射減弱；四肢張力下降，偶有自主運(yùn)動；腦膜刺激征陰性，雙側(cè)巴氏征陽性。疾病定位考慮腦干缺血性病變導(dǎo)致意識下降、雙側(cè)錐體束受損。鑒于發(fā)病第3天MRI對缺血性病灶較為敏感，復(fù)查腦MRI結(jié)果與第1次腦MRI檢查結(jié)果對比：第2次MRI腦白質(zhì)改變的病灶增多，flair相腦干新出現(xiàn)花點現(xiàn)象。發(fā)病第2天出現(xiàn)低熱，全身皮膚散在紫癜，尿常規(guī)：尿隱血3+，尿蛋白2+，連續(xù)2 d復(fù)查血常規(guī)：血紅蛋白由111 g/L降至78 g/L，血小板計數(shù)由49×109/L至11×109/L，外周血細(xì)胞涂片：頭盔狀、棘形紅細(xì)胞占10%。凝血功能正常，D二聚體0.78 mg/L，LDH 3521 U/L；直接抗人球蛋白試驗陰性；總膽紅素79 μmol/L，間接膽紅素58.9 μmol/L，網(wǎng)織紅細(xì)胞計數(shù)為11.1%；風(fēng)濕病相關(guān)自身抗體譜（-）。綜合考慮以上資料，診斷為呼吸系統(tǒng)感染，繼發(fā)性血栓性血小板減少性紫癜?；颊呒覍倬芙^血漿置換，給予加強(qiáng)抗感染治療的同時輸注新鮮冰凍血漿600 mL/d，靜滴甲潑尼龍60 mg/d，輔以對癥、支持治療，治療1周后復(fù)查血常規(guī)：Hb 108 g/L，血小板125×109/L；間接膽紅素5.9 μmol/L，LDH正常，以上檢驗指標(biāo)提示TTP病情緩解，因治療時機(jī)較晚，中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷較重，患者意識障礙未見明顯好轉(zhuǎn)，患者家屬放棄繼續(xù)治療自動出院。

病例2，女，48歲，因口角歪斜、言語不清10 d、發(fā)熱1 d入院。患者10 d前不明原因出現(xiàn)陣發(fā)性口角歪斜、言語不清，左側(cè)肢體活動不靈，陣發(fā)性頭痛，漸出現(xiàn)意識障礙，左側(cè)肢體活動不靈加重，發(fā)熱，在當(dāng)?shù)刂委煙o好轉(zhuǎn)，入院查體：T38.5℃，BP140/90 mm Hg，嗜睡，時有煩躁不安，言語不清，鞏膜輕度黃染，淺表淋巴結(jié)未捫及腫大。雙肺呼吸音清，未聞及干、濕性啰音。左上肢肌力2級、左下肢肌力3級，肌張力正常。雙側(cè)病理反射Babinski征陽性，Kernig征陰性。當(dāng)天輔助檢查：血細(xì)胞分析：血紅蛋白86.0 g/L，血小板計數(shù)26.0×109/L；腦CT檢查無明顯異常，顱腦MRI：雙側(cè)額、頂、顳、枕葉腦缺血改變；給予地塞米松退熱、抗感染，第2天患者清醒，口角無歪斜、左側(cè)肢體肌力恢復(fù)正常，但出現(xiàn)陣發(fā)性精神異常，表現(xiàn)為譫妄，興奮不安，語無倫次，對問話無反應(yīng)，反應(yīng)遲鈍，目光呆滯，無意識動作增多，有時能正確回答問題，追問病史，既往有眼干、口干病史，無精神疾病史，第2天繼續(xù)完善輔助檢查：血紅蛋白79.00 g/L，紅細(xì)胞2.45×109/L，血小板15.0×109/L；血沉28.00 mm/H。尿常規(guī)：隱血2+、蛋白+；風(fēng)濕病自身抗體譜：抗干燥綜合癥抗原A抗體（+++）；總膽紅素51.3 μmol/L，間接膽紅素43.8 μmol/L，骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查：骨髓增生活躍、粒系增生活躍，核右移、紅系增生活躍，以中幼紅為主，巨系增生活躍，以顆粒巨為主，未見產(chǎn)板巨，血小板散在少見，可見巨大血小板，外周血網(wǎng)織紅細(xì)胞比例為18.5%。破碎紅細(xì)胞占3%。凝血功能、D二聚體正常，LDH 2872 U/L；腮腺造影示排空障礙，最后診斷：pSS，繼發(fā)性TTP，患者拒絕行血漿置換，給予靜滴甲潑尼龍60 mg/d治療，治療1周后患者意識逐漸清晰，精神恢復(fù)正常，無肢體活動障礙，第10天復(fù)查血常規(guī)：白細(xì)胞計數(shù)14.00×109/L、血紅蛋白80.00 g/L、血小板計數(shù)升至84.0×109/L，LDH 102 U/L，病情明顯好轉(zhuǎn)自動出院。出院1周后再次因精神異常入院，給予靜滴甲潑尼龍60 mg/d聯(lián)合血漿置換3次，因血漿置換時患者極度煩躁不安不配合治療最終放棄繼續(xù)治療出院，出院1個月后電話隨訪，患者回家后無任何癥狀，意識、精神、肢體活動均正常。患者2次離院期間均未按醫(yī)囑服用激素，2個月后患者因昏迷再次入院，最終因腦出血死亡。

2 討論

TTP是一種以廣泛的微血管血栓形成為病理基礎(chǔ)的同時伴有內(nèi)皮細(xì)胞過度增生、使受累臟器（腎臟、腦、心臟等）功能損傷的微血管病，屬于急危重癥，根據(jù)有無病因分為原發(fā)性和繼發(fā)性；根據(jù)有無遺傳背景分為遺傳性和獲得性；根據(jù)起病急緩和病程分為急性和慢性。多數(shù)獲得性TTP病因不明（占 33%～57%），繼發(fā)性（占43%～66%）常繼發(fā)于自身免疫性疾病、妊娠、感染、藥物、惡性腫瘤或造血干細(xì)胞移植等。繼發(fā)于自身免疫性疾病占13%[3]，其中，絕大多數(shù)繼發(fā)于 系統(tǒng)性紅斑狼瘡，繼發(fā)于干燥綜合征（SS）屬罕見。

2.1 發(fā)病機(jī)制

血漿中血管性血友病因子（vwf）裂解酶ADAMTS 13缺乏或受抑制，不能降解ULvWF，導(dǎo)致血小板黏附，聚集，在微血管內(nèi)形成血小板血栓，繼而出現(xiàn)血小板減少、MAHA、器官損傷或功能障礙等一系列的病理生理過程[4]。先天性TTP病因是染色體9q34編碼ADAMTS 13的基因突變，90%的原發(fā)性TTP發(fā)病時可檢測到抗ADAMTS 13自身抗體。自身抗體中和或抑制了該蛋白酶活性并加速了其清除[5]。當(dāng)ADAMTS 13活性<10%時可導(dǎo)致TTP的發(fā)生[6]。當(dāng)機(jī)體受到外界環(huán)境因素刺激時，血管內(nèi)皮細(xì)胞受損釋放出大量UL-VWF，而ADAMTS13無法降解過多的UL-VWF，使得UL-VWF最終介導(dǎo)了血小板血栓形成。移植相關(guān)TTP與ADAMTS13活性下降無關(guān)[7]，可能與內(nèi)皮細(xì)胞損傷或凋亡有關(guān)?？笴D36抗體可損傷內(nèi)皮細(xì)胞，同時也活化血小板導(dǎo)致血小板異常聚集；目前認(rèn)為其發(fā)病機(jī)制多與致病因素誘導(dǎo)抗ADAMTS13抗體形成或通過多途徑損傷內(nèi)皮細(xì)胞有關(guān)[8]。研究發(fā)現(xiàn) VEGF、CD36、漿細(xì)胞功能異常和補(bǔ)體調(diào)節(jié)功能異常等也與TTP的發(fā)病相關(guān)[9-10]。

2.2 臨床表現(xiàn)

TTP典型的臨床表現(xiàn)為血小板減少性紫癜、微血管病性溶血性貧血、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、發(fā)熱和腎臟損害五聯(lián)征。疾病早期并無五聯(lián)征，出現(xiàn)五聯(lián)征提示己進(jìn)展至晚期，已經(jīng)錯過最佳的治療時間。其中血小板減少和MAHA為早期最敏感與必不可少的兩條基本診斷標(biāo)準(zhǔn)，可見于100%的患者。而神經(jīng)精神癥狀是TTP最常見也是最重要的臨床表現(xiàn)，見于絕多部分患者，文獻(xiàn)[11]回顧13例TTP均以神經(jīng)癥狀為突出、首發(fā)表現(xiàn)，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀表現(xiàn)為頭痛，性格改變，精神錯亂，神智異常，語言、感覺與運(yùn)動障礙，抽搐，木僵，陽性病理反射等，且常有一過性、反復(fù)性、多樣性與多變性特征。本文2例患者均有神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，其中1例伴隨精神異常且表現(xiàn)一過性、反復(fù)性、多樣性與多變性特征。先后2篇文獻(xiàn)[12-13]分別報告12例獲得性TTP有10例（83.3%）伴有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。17例患者中有16例出現(xiàn)精神或神經(jīng)異常表現(xiàn)。神經(jīng)系統(tǒng)異常表現(xiàn)在TTP的早期診斷中占據(jù)非常重要的地位，約60%患者會以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為首發(fā)表現(xiàn)，并隨病情進(jìn)展癥狀加重或改變，最終約80%～92%的患者最終出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀[14]。

2.3實驗室檢查

TTP患者血紅蛋白降低和顯著血小板減少這兩大主癥的實驗室檢查早期有極高的陽性率。文獻(xiàn)[15]回顧57例TTP患者除均具備血紅蛋白降低和血小板減少外，LDH水平均成倍數(shù)增高。對于TTP的患者，將LDH作為反映TMA的指標(biāo)國際上達(dá)到普遍共識，重度LDH升高可能來源于發(fā)生溶血的紅細(xì)胞和缺血壞死的組織[16]。因血小板和LDH與病情變化相一致，也可作為TTP療效判斷和復(fù)發(fā)監(jiān)測的重要指標(biāo)。因此檢測LDH有助于早期診斷、判斷病情變化。除血紅蛋白降低、血小板減少、LDH增高外，最具特征性的變化是外周血中破碎紅細(xì)胞增多。2012年修訂的TTP診斷與治療專家共識將外周血涂片異型紅細(xì)胞及碎片計數(shù)定為>1%[17]，這對于提高TTP的早期診斷率、減少漏診具有重要的意義。間接膽紅素、網(wǎng)織紅細(xì)胞檢查，Coombs試驗陰性，對TTP的早期診斷具有重要參考價值。血漿ADAMTS 13活性及抑制物測定現(xiàn)已成為TTP診斷的重要輔助手段。需指出的是ADAMTSI3活性正常并不能排除TTP的診斷。目前認(rèn)為AD-AMTS-13活性檢測并無助于TTP的早期診斷。

2.4影像學(xué)檢查

神經(jīng)系統(tǒng)影像學(xué)檢查難以提供特異性的早期診斷依據(jù)，約87%患者影像學(xué)檢查無異常表現(xiàn)，關(guān)于TTP神經(jīng)系統(tǒng)影像學(xué)特點的文獻(xiàn)較少，傳統(tǒng)觀點認(rèn)為神經(jīng)精神癥狀重而影像學(xué)檢查陰性為TTP的重要特點。但本文2例患者結(jié)合近期文獻(xiàn)提示TTP的影像學(xué)檢查陰性實為假陰性，并且具有特殊的影像學(xué)表現(xiàn)。有國外學(xué)者認(rèn)為隨著病情進(jìn)展，頭MRI可以提示多發(fā)小片狀長T1、長T2信號改變，多部位受累[18]。國內(nèi)文獻(xiàn)[19]回顧21例具有神經(jīng)系統(tǒng)損害的TTP影像學(xué)特征，全部行頭顱CT檢查，異常輕微改變僅6例，18例做腦MRI均有異常病灶，提示MRI對于TTP的影像學(xué)診斷敏感性較CT更高，主要表現(xiàn)為大腦白質(zhì)、皮質(zhì)下白質(zhì)、基底核或腦干斑片狀邊緣欠清的長T1、長T2及T2FLAIR高信號的病灶，對稱型后部白質(zhì)長T2。病變與大血管分布不相符合以及一定程度的可逆性。國外文獻(xiàn)[20]把此稱為可逆性腦后部白質(zhì)腦病綜合征。影像學(xué)的可逆性是微血管管腔嚴(yán)重狹窄而非完全閉塞所致，與臨床表現(xiàn)的波動性相對應(yīng)[21]。本文2例患者早期頭顱影像學(xué)檢查陰性或改變輕微，沒有引起重視，隨病情進(jìn)展，其中1例復(fù)查MRI后發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)病灶增多、腦干新出現(xiàn)花點現(xiàn)象。作者認(rèn)為TTP影像學(xué)檢查陰性的原因可能是：①疾病早期腦部的缺血性病理改變不明顯，檢查的過早導(dǎo)致敏感性下降；②CT對腦部的微血管病變檢查不敏感，沒有加做MRI；③醫(yī)師對TTP的影像學(xué)特點認(rèn)識不足，對發(fā)現(xiàn)的輕微影像學(xué)改變沒引起重視，沒有復(fù)查MRI。因此建議對疑似TTP的患者應(yīng)首選MRI檢查，3 d后復(fù)查、動態(tài)觀察有助于提高陽性率。

2.5鑒別診斷

TTP早診斷早治療可以顯著改善疾病的預(yù)后，因而強(qiáng)調(diào)在早期做好鑒別診斷。以下疾病與TTP類似，都存在溶血性貧血和血小板減少，但各有特點：①溶血尿毒綜合征：常發(fā)生于兒童，多有前驅(qū)感染史，突出表現(xiàn)急性腎功能衰竭，神經(jīng)精神癥狀少見。②彌散性血管內(nèi)凝血：有明顯的凝血指標(biāo)異常和纖溶活性增高，如未合并顱內(nèi)出血較少有神經(jīng)精神癥狀。③Evans綜合征：外周血涂片無破碎紅細(xì)胞，亦無精神癥狀，Coombs試驗陽性。④系統(tǒng)性紅斑狼瘡：外周涂片無破碎紅細(xì)胞，風(fēng)濕相關(guān)檢查陽性。

2.6治療

①血漿置換（PE）：PE是TTP首選和主要治療方法，強(qiáng)調(diào)早期診斷、及時進(jìn)行血漿置換是成功救治TTP的關(guān)鍵。PE聯(lián)合常規(guī)劑量糖皮質(zhì)激素是特發(fā)性TTP一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但目前對于激素的最佳劑量及療程尚無定論。對于繼發(fā)性TTP，積極治療原發(fā)病至關(guān)重要，本組2例分別繼發(fā)于感染、pSS，分別給予抗感染、抗風(fēng)濕免疫抑制治療，盡管沒有行PE，但TTP本身的病情都有不同程度的緩解。②血漿輸注：適應(yīng)于遺傳性TTP，特發(fā)性TTP無條件行PE時可以血漿輸注治療，但效果不如前者。近年來，采用血漿冷上清對移植相關(guān)TTP具有一定療效。③利妥昔單抗：用于難治、復(fù)發(fā)TTP的挽救性治療，尤其對于ADAMTS13缺乏和抗體陽性的患者。部分TTP患者可考慮用于一線治療，一項病例薈萃分析結(jié)果表明，利妥昔單抗治療難治性患者的完全緩解率可達(dá)88%，在復(fù)發(fā)TTP中，所有患者均獲得完全緩解[22]。具體劑量和療程目前尚未定論。④脾切除：對于依賴PE以及聯(lián)合免疫抑制劑治療效果不佳的復(fù)發(fā)、難治性TTP是一種較好的備選方案。⑤重組ADAMTS13（rADAMTS13）可以補(bǔ)充體內(nèi)ADAMTS13活性，對遺傳性和獲得性TTP可能均有治療作用。

綜上所述，由于TTP臨床少見和對其認(rèn)識不足，該病常常被漏診誤診，若不及時治療，死亡率高，本文通過病例分析并結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)提示：血紅蛋白降低、血小板減少、LDH增高、破碎紅細(xì)胞增多是較敏感的早期診斷指標(biāo)，以上指標(biāo)結(jié)合神經(jīng)精神癥狀具有很高的早期診斷特異性，其實TTP中樞神經(jīng)影像學(xué)檢查并非陰性，腦MRI的影像學(xué)特征可以成為很有價值的診斷依據(jù)，隨病情及時復(fù)查可以提高陽性率。通過以上闡述希望提高臨床醫(yī)師對該病的認(rèn)識和診療水平，進(jìn)一步提高救治成功率。

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（收稿日期：2017-02-17）