彭奕瓊+林鉆娣+劉永珠

[摘要] 目的 探討葉酸受體介導(dǎo)的宮頸特殊染色法（FRD）在宮頸病變篩查中的臨床價值。 方法 選取2013年6月～2016年12月在我院門診和住院患者4012例進行檢查，隨機分成兩組，每組2006例，分別進行FRD宮頸特殊染色檢查，液基薄層細胞學(xué)檢查，篩查出陽性患者，以陰道鏡檢組織的病理學(xué)診斷為金標準，比較兩種手段的診斷結(jié)果。 結(jié)果 以組織病理CIN2+為陽性標準，宮頸特殊染色的敏感性78.5%，特異性為70.2%，陽性預(yù)測值76.35%，陰性預(yù)測值77.47%；細胞學(xué)檢查的敏感性為81.6%，特異性為43.2%，陽性預(yù)測值60.46%，陰性預(yù)測值69.38%。 結(jié)論 FRD為檢測宮頸病變的一種方便、快捷且準確檢測方式，值得推薦使用。

[關(guān)鍵詞] FRD；宮頸病變；敏感性；細胞學(xué)檢查；特異性

[中圖分類號] R737.33 [文獻標識碼] A [文章編號] 2095-0616（2017）06-58-03

[Abstract] Objective To explore the clinical value of folate receptor mediated cervical special staining （FRD） in the examine of cervical lesions. Methods 4012 cases cured in our hospital outpatient and inpatient from June 2013 to Decmber 2016 were selected and randomly divided into two group with 2006 cases in each.FRD cervical special stain and Thinprep Cytology Test were respectively carried on the two groups to screen the positive patients.Pathological diagnosis of colposcopy was used as gold standard.Diagnosis results of the two methods were compared. Results Pathological CIN2+ was used as the positive standard.The sensitivity of cervical special staining was 78.5%，specificity was 70.2%，positive predictive value was 76.35%，negative predictive value was 77.47%.The sensitivity of cytology was 81.6%，specificity was 43.2%，positive predictive value was 60.46%，negative predictive value was 69.38%. Conclusion FRD is a convenient，rapid and accurate method for the detection of cervical lesions.It is worthy of Recommending for patients.

[Key words] FRD；Cervical lesions；Susceptibility；Cytology；Specificity

宮頸癌為目前唯一已知發(fā)病原因的惡性腫瘤。其發(fā)病機制主要由人類乳頭瘤病毒（HPV）以表皮接觸式進行傳播，潛伏時間長，患病早期無明顯的發(fā)病癥狀，這給宮頸癌的早期診斷帶來了很大的難度。已有相關(guān)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，若在未發(fā)生癌變時施予治療措施可以達到逆轉(zhuǎn)的較果，改善預(yù)后[1-2]。故及早的發(fā)現(xiàn)宮頸癌，并及時的施予治療措施能夠提高患者的生存機率。臨床檢測宮頸疾病的方式為病理學(xué)檢測、陰道鏡檢測、細胞學(xué)檢測[3-4]，但均未達到令人滿意的效果。宮頸特殊染色技術(shù)（FRD）為一種依賴于上皮的檢測方法，可應(yīng)用于宮頸癌的診斷[5]。本研究旨在探討FRD宮頸特殊染色技術(shù)，在婦科檢查時通過活組織特殊染色來提示宮頸病變的臨床價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年6月～2016年12月在清遠市人民醫(yī)院婦科門診和住院患者4012例進行檢查，門診2685例，住院患者1327例。研究對象年齡21～70歲，平均（36.2±3.5）歲；未絕經(jīng)婦女3426例，絕經(jīng)婦女586例。隨機分成兩組，每組2006例。納入標準：（1）所有入選的研究主體均行婦科檢查，且患病資料完整。（2）入選人群出現(xiàn)白帶異常、外陰瘙癢、陰道出血等癥狀。（3）患者知曉同意此研究并簽訂知情同意書。排除準則：（1）月經(jīng)期以及妊娠期婦女。（2）實施過子宮切除術(shù)者。（3）實施過紅外線、LEEP、微波等手術(shù)者。（4）出血量過多者。

1.2 試劑和儀器

FRD染色液出自上海常斤生物科技有限公司；液基薄層細胞制片系統(tǒng)及取樣購自南京東大迪艾基因技術(shù)有限公司；人乳頭瘤病毒（HPV）檢測購自亞能生物技術(shù)（深圳）有限公司。

1.3 方法

采用多中心、隨機、交叉試驗，受試者隨機選取，按照以下順序進行各項檢查

1.3.1 FRD檢查 擰開FRD上皮組織特殊染色液的瓶蓋，同時將大小棉簽插入瓶中。宮頸：將棉簽浸入FRD染色液，之后涂抹宮頸約5圈，按住宮頸口約10s即可，分析其顏色改變；宮頸管：將棉簽浸入FRD染色液，之后放入宮頸管中，隨之轉(zhuǎn)動5圈，使之染色。觀察棉簽顏色：未變色（淡棕黃色），提示無病變；綠色，提示炎癥、尖銳濕疣或CIN1；藍色、墨綠色或黑色，提示宮頸異常病變（CIN2+）。

1.3.2 液基薄層細胞學(xué)檢查 將宮頸細胞刷置于宮頸管中1cm左右處，隨之旋轉(zhuǎn)5圈，制作宮頸切片，并讓經(jīng)驗豐富的專業(yè)醫(yī)生診斷。若染色表現(xiàn)為宮頸病變，則需要于陰道鏡下進行活檢。

1.3.3 陰道鏡檢 FRD陽性或（和）細胞學(xué)檢測結(jié)果≥ASC-US（不典型鱗狀上皮細胞）的患者實施陰道鏡檢查，部分患者同時行HPV檢測。用陰道鏡將陰道上皮進行放大，密切觀察上皮病變情況，對病灶實施活檢。病理學(xué)結(jié)果將CINⅡ級以上定義為陽性，其余為陰性。全部的操作均由經(jīng)驗豐富的醫(yī)生進行。見圖1。

2 結(jié)果

2.1 實驗組FRD染色結(jié)果

亮藍綠色834位，淡黃棕色632位，提示1469位無發(fā)病宮頸病變；淡藍綠色204位，淡綠色234位，提示435位患者產(chǎn)生CINⅠ級病變，尖銳濕疣，炎癥；黑色17位，藍色22位，墨綠色63位、提示102例患者發(fā)生癌變或CINⅡ。共102例為陽性結(jié)果，1904例為陰性結(jié)果。

2.2 細胞學(xué)和陰道鏡病理檢查結(jié)果

液基薄層細胞學(xué)檢查結(jié)果顯示，細胞學(xué)結(jié)果≥ASC-US的共98例，并進行HPV、陰道鏡檢查。對細胞學(xué)結(jié)果≥ASC-US的患者或（和）FRD檢測為陽性的患者85例行活組織檢測，病理學(xué)結(jié)果證實，炎癥或正常的共23例，CINⅠ為16例，CINⅡ為19例，CINⅢ級為24例，宮頸癌3例。

2.3 病理診斷和FRD染色結(jié)果比較

宮頸特殊染色的敏感性76.74%，特異性為70.2%，陽性預(yù)測值76.74%，陰性預(yù)測值23.52%。見表1。

2.4 病理診斷和細胞學(xué)檢查結(jié)果比較

細胞學(xué)檢查的陽性預(yù)測值64.71%，陰性預(yù)測值35.29%，敏感性為81.6%，特異性為43.2%。見表2。

3 討論

宮頸癌在女性群體中的發(fā)病率較高，且難治愈死亡率高。目前臨床上對于宮頸癌的診斷十分困難，若能做到早發(fā)現(xiàn)、早治療能夠提高宮頸癌患者的治愈率。TCT檢測通過液基薄層細胞涂片技術(shù)，制作出高質(zhì)量上皮樣本，為重要的細胞學(xué)檢測方式[6-8]。但我國醫(yī)療技術(shù)及資源不平衡，對于經(jīng)濟落后地區(qū)很難開展昂貴的TCT及HPV檢查。因此仍需進一步探討經(jīng)濟方便、快速而準確的篩查方法以提高我國宮頸癌篩查的覆蓋面。

亞甲藍染色劑能夠?qū)⒛[瘤活體細胞進行染色，成份為乙酸、還原態(tài)亞甲藍、葉酸衍生物。腫瘤細胞中葉酸受體的表達量明顯高于正常細胞，故亞甲藍對腫瘤細胞具有親生性，能夠?qū)⑵淙旧玔7-10]。宮頸是最易暴露、接觸外界因素的女性生殖器官。利用這一生理特性，F(xiàn)RD多功能醋酸白溶液是可直接根據(jù)染色結(jié)果初步篩查宮頸病變。其作用機制為：由于腫瘤細胞處于強烈的氧化應(yīng)激的環(huán)境中，亞甲藍能夠?qū)⒛[瘤細胞染色，與腫瘤胞發(fā)生氧化還原反應(yīng)過程中可以產(chǎn)生不同的顏色[11-13]。若有癌變細胞存在，上皮組織中涂抹功能醋酸白溶液，葉酸復(fù)合物進入細胞漿內(nèi)，經(jīng)過一系列氧化還原反應(yīng)氧化，成為亞甲藍[14-15]?？稍诿藓炆巷@現(xiàn)出顏色，如棉簽無變色，則表明無病變細胞；如棉簽變色（紫黑色，墨綠色，深藍綠色），則提示有CINⅡ以上宮頸病變。因此FRD多功能醋酸白溶液試驗作為一種篩查方法，經(jīng)濟、方便、技術(shù)要求低、安全無創(chuàng)使亞甲藍在腫瘤細胞的氧化還原體系中。本研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)RD多功能醋酸白溶液對宮頸癌篩查靈敏度、特異度較好（與TCT檢查比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義），減少了漏診率，尚不足以造成嚴重的過度診斷。臨床試驗中發(fā)現(xiàn)，如宮頸存在創(chuàng)面、活動性出血，血液與試劑結(jié)合產(chǎn)生黑色，對結(jié)果的判定有一定影響，且宮頸行FRD檢查后呈綠色，此時如行HPV檢查，可能影響HPV準確率，需有待在臨床實踐中進一步認證。而TCT作為細胞學(xué)檢查檢測，對于脫落細胞的檢查仍能較及時、如實反映出來。因此FRD可能在短時期內(nèi)不能完全代替TCT檢查。

結(jié)果提示，F(xiàn)RD法于診斷宮頸癌中特異性及靈敏度較好，尤其于病理學(xué)診斷金標準比較無明顯差異時，能夠做為宮頸癌早期診斷的有效方式。FRD法操作簡單，費用較低，結(jié)果較準確，可以被大多數(shù)醫(yī)院所接受。

綜上所述，F(xiàn)RD為檢測宮頸病變的一種方便、快捷且準確檢測方式，值得推薦患者使用。

[參考文獻]

[1] 張朝紅，黃瑋，薛曉玲，等.宮頸特殊染色液在宮頸病變檢查中的臨床意義[J/CD].中國醫(yī)學(xué)前沿雜志（電子版），2014，31（9）：45-48.

[2] 杜輝，吳瑞芳，湯惠茹，等.深圳市成年女性生殖道高危型人乳頭瘤病毒感染與宮頸癌患病調(diào)查[J].中華流行病學(xué)雜志，2011，33（8）：799-802.

[3] Malassine A，Blaise S，Handschuh K，et al.Expression of the fusogenic HERV-FRD Env glycoprotein （syncytin 2） in human placenta is restricted to villous cytotrophoblastic cells[J].Placenta，2012，28（2/3）：185-191.

[4] 費華麗，程易凡，程曉東，等.五種檢測方法在宮頸癌及其前期病變篩查中的準確性評估[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2011，91（5）：309-312.

[5] Fleming S，Cooper RA，Swift SE，et al.Clinical impact of FDG PET-CT on the management of patients with locally advanced cervicalcarcinoma [J].Clin Radiol，2014，69（12）：1235-1243.

[6] Qin-Jing Pan MD，Shang-ying Hu MD PhD，Xun ZM，et al.Pooled analysis of the performance of liquid-based cytology in population-based cervical cancer screening studies in China[J].Cancer cytopathology，2013，121（9）：473.

[7] 童瑤，陳滿萍，徐麗萍.葉酸受體介導(dǎo)的宮頸特殊染色法、TCT以及HPV診斷早期宮頸病變價值的對比分析[J].中國婦幼保健，2015，30（19）：3302-3304.

[8] 王皓潔，王君，宋菁華，等.宮頸特殊染色法在宮頸病變篩查中價值的研究[J].中國婦幼保健，2016，31（4）：835-837.

[9] 何川，蔡昱，翟建.葉酸受體介導(dǎo)宮頸特殊染色法在診斷宮頸病變中的應(yīng)用價值[J].廣西醫(yī)學(xué)，2016，38（8）：1115-1118.

[10] Zhao XB，Lee RJ.Tumor-selective targeted delivery of genes and antisense oligodeoxyribonucleotides via the folate receptor[J].Advanced Drug Delivery Reviews，2004，56（8）：1193-1204.

[11] Reddy JA， Allagadda VM，Leamon CP.Targeting therapeutic and imaging agents to folate receptor positive tumors[J].Current Pharmaceutical Biotechnology，2005，6（2）：131-150.

[12] 甘濤，柯國女，吳曉霞，等.宮頸特殊染色法應(yīng)用于1652例宮頸病變篩查的結(jié)果分析[J].實用癌癥雜志，2015，30（3）：368-370.

[13] 王欒玲，廖咪妮.宮頸特殊染色法上皮組織染色技術(shù)用于宮頸癌前病變檢測的臨床價值[J].中國婦幼保健，2016，31（22）：4724-4726.

[14] 胡建平，張鐵英，馬彬，等.亞甲藍染色對胃癌前病變的診斷價值[J].胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志，2010，19（3）：219-221.

[15] 張朝紅，薛曉玲，黨蓉芳，等.葉酸受體介導(dǎo)的 FRD 在宮頸上皮內(nèi)瘤變和癌變診斷中的應(yīng)用價值[J].中國實驗診斷學(xué)，2010，18（8）：1295-1297.

（收稿日期：2017-02-10）