宋德剛，陳曉雪，李京龍，王 芳

(1.河北省秦皇島市第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河北 秦皇島 066000；2.河北省秦皇島市第一醫(yī)院超聲診斷科，河北 秦皇島 066000；3.河北省秦皇島市第一醫(yī)院核磁共振科，河北 秦皇島 066000；4.河北省秦皇島市第一醫(yī)院檢驗科，河北 秦皇島 066000)

·論 著·

局部亞低溫治療對急性腦梗死患者療效及可能作用機制的研究

宋德剛1，陳曉雪2*，李京龍3，王 芳4

(1.河北省秦皇島市第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河北 秦皇島 066000；2.河北省秦皇島市第一醫(yī)院超聲診斷科，河北 秦皇島 066000；3.河北省秦皇島市第一醫(yī)院核磁共振科，河北 秦皇島 066000；4.河北省秦皇島市第一醫(yī)院檢驗科，河北 秦皇島 066000)

目的觀察局部亞低溫對急性腦梗死患者的療效，探討局部亞低溫作用機制。方法急性腦梗死患者100例隨機分為對照組及治療組各50例。對照組給予標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)科治療；治療組標(biāo)準(zhǔn)治療同時給予局部亞低溫治療，保持腦溫度在33～35 ℃并維持24 h。入院時及入院5 d行顱腦MRI檢查計算腦梗死體積；亞低溫治療前及治療后(發(fā)病72 h)采血檢驗血清超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)及丙二醛(malondialdehyde,MDA)濃度；發(fā)病3個月后行改良Rankin量表(modified Rankin scale,mRS)評分。結(jié)果2組患者入院時及入院5 d時新發(fā)腦梗死體積差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。發(fā)病后72 h治療組患者體內(nèi)血清SOD濃度高于對照組，MDA低于對照組，治療組預(yù)后良好(mRS評分<3分)患者多于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論亞低溫治療可改善急性腦梗死患者預(yù)后，其機制可能為亞低溫調(diào)控機體氧化應(yīng)激反應(yīng)。

腦梗死；低溫；預(yù)后

隨著生活、飲食方式的轉(zhuǎn)變及近年來我國人口老齡化進程的加劇，新發(fā)腦梗死發(fā)病率不斷升高，嚴(yán)重威脅中老年人健康和影響其生活質(zhì)量，給患者個人、家庭以及整個國家?guī)砹藝?yán)重的社會和經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。急性期靜脈溶栓血管再通治療仍為急性腦梗死患者最有效的治療方法[1]，但其具有嚴(yán)格禁忌證及狹窄的時間窗，很多缺血性腦卒中患者失去溶栓的機會，因此腦保護治療對此類患者尤為重要。近年來亞低溫治療逐步成為缺血性腦損傷后腦保護治療的研究熱點，大量動物實驗證實局部亞低溫治療對急性腦梗死具有明確的神經(jīng)保護作用[2]，但目前相關(guān)臨床研究仍較少。本研究觀察局部亞低溫對失去溶栓機會的急性腦梗死患者梗死體積及預(yù)后的影響，旨在探討局部亞低溫對急性腦梗死患者的治療作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2013年1月—2015年10月就診于河北省秦皇島市第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科的急性腦梗死患者100例，隨機分別治療組及對照組各50例。治療組男性26例，女性24例，年齡39～78歲，平均(60.75±8.02)歲。對照組男性25例，女性26例，年齡42～79歲，平均(61.10±8.45)歲。2組性別、年齡、入院時美國國立衛(wèi)生研究院率中量表(National Institutr of Health Stoke Scale,NIHSS)評分、新發(fā)梗死分布、入院時間、危險因素(包括高血壓、糖尿病、房顫、高血脂、冠心病及既往卒中)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),具有可比性，見表1。

所有患者或知情委托人簽署知情同意書，本院醫(yī)學(xué)倫理委員會同意此研究。

表1 2組基線資料比較Table 1 Patient characteristics in two groups (n=50)

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～80歲；頭顱MRI、磁共振擴散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging,DWI)提示存在急性新發(fā)腦梗死；至醫(yī)院就診時超過發(fā)病4.5 h，小于發(fā)病24 h； NIHSS評分≥5分；住院治療>7 d。排除標(biāo)準(zhǔn)：癥狀迅速改善或證實為短暫腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack,TIA)；繼發(fā)梗死后出血；就診時瞳孔散大、固定，生命體征不穩(wěn)定；合并腦外傷、腦腫瘤、蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦炎、動脈瘤、顱內(nèi)靜脈竇血栓等其他腦損傷疾??；合并嚴(yán)重膿毒癥；存在嚴(yán)重凝血、肝腎功能障礙；孕婦；治療過程中接受去骨瓣減壓術(shù)；住院治療<10 d；不能耐受MRI檢查；未能配合隨訪行改良Rankin量表(modified Rankin scale，mRS)評估。

1.3 研究方法 2組患者均接受腦梗死標(biāo)準(zhǔn)治療，包括控制危險因素、抗栓、營養(yǎng)神經(jīng)、改善微循環(huán)、活血化瘀、酌情抗凝、脫水降顱內(nèi)壓、保持水電解質(zhì)穩(wěn)定，必要時化痰、抗炎、呼吸機通氣、鼻飼飲食、導(dǎo)尿等治療。治療組在對照組治療基礎(chǔ)上開展顱腦局部亞低溫治療。應(yīng)用密貼式冰帽亞低溫治療儀(HKAI，型號HGT-200Ⅳ)，降溫帽包裹患者頭部開啟降溫儀，2 h左右逐步使患者鼓膜溫度降至34 ℃并保持在33～35 ℃(腦溫=鼓膜溫±0.5 ℃)。維持亞低溫狀態(tài)24 h后，撤除低溫設(shè)備，在室溫下復(fù)溫，使患者每6 h復(fù)溫0.5 ℃左右。治療過程中，給予小劑量鎮(zhèn)靜藥物(咪達唑侖0.5～2 mg/h)靜脈泵入輔助治療控制寒戰(zhàn)等并發(fā)癥，監(jiān)測患者意識、生命體征及瞳孔變化。如出現(xiàn)瞳孔顯著變化，中止低溫，積極復(fù)查CT，如出現(xiàn)顯著寒戰(zhàn)，鎮(zhèn)靜藥物不能控制，可在呼吸機輔助呼吸支持下給予肌松藥物。鼓膜溫度測量方法：應(yīng)用OMRON紅外線耳式溫度計測量鼓膜溫度，降溫過程中每15 min測量1次，維持及復(fù)溫階段1 h測量1次。

1.4 觀察指標(biāo)及療效標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 新發(fā)腦梗死體積測量 入院時及入院5 d，2組患者行頭顱MRI(SIANA EXCITE Ⅱ型1.5T)檢查，應(yīng)用DWI系統(tǒng)，記錄新發(fā)梗死灶部位(皮質(zhì)、皮質(zhì)-皮質(zhì)下、皮質(zhì)下、腦干或小腦，前循環(huán)或后循環(huán)卒中)。應(yīng)用開放源圖像處理軟件OsiriX 3.6.1對檢查結(jié)果進行處理，應(yīng)用感興趣區(qū)分割功能，逐層分割獲得梗死灶邊緣，軟件自動三維勾畫梗死灶邊緣并計算獲得急性梗死灶體積[3]。腦梗死體積測量由MRI醫(yī)師單獨完成，影像醫(yī)師對分組情況不知情。

1.4.2 血清超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)及丙二醛(malondialdehyde,MDA)測定 入院時及治療3 d(72 h)時靜脈采血，監(jiān)測2組患者SOD及MDA，SOD運用化學(xué)比色法、MDA運用硫代巴比妥酸比色法測定。試劑盒由南京建成生物工程研究所有限公司提供。按照試劑盒說明書配制各種試劑，測定嚴(yán)格按照操作規(guī)程完成。

1.4.3 mRS評分測量 患者出院后每2周至我院門診復(fù)診，詳細(xì)記錄患者病情變化、按時服用藥物情況等，對患者隨訪3個月，在發(fā)病后3個月對其預(yù)后進行mRS評分，將患者按mRS評分分為預(yù)后良好(mRS評分<3分)和預(yù)后較差(mRS評分≥3 分)[4]。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 13.0軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料比較采用成組設(shè)計的t檢驗；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 2組新發(fā)腦梗死體積比較 2組患者入院時及入院5 d時新發(fā)腦梗死體積差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 2組入院時及入院5 d腦梗死體積比較Table 2 Infarct volume at the first day and the fifth days after admission

2.2 2組SOD及MDA比較 入院3 d(梗死后72 h)治療組患者體內(nèi)血清SOD濃度高于對照組，MDA低于對照組(P<0.05)，而入院時2組SOD和MDA差異無統(tǒng)計意義(P>0.05),見表3。

表3 2組低溫治療前后血清中SOD、MDA水平比較Table 3 The serum levels of SOD and MDA before and after mild hypothermia therapy

2.3 2組mRS評分比較 治療組預(yù)后良好(mRS評分<3分)患者多于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 2組mRS評分比較Table 4 Distribution of mRS scores in two groups (n=50，例數(shù))

3 討 論

急性腦梗死腦組織缺血后的數(shù)小時至數(shù)天之內(nèi)是繼發(fā)性損害的高峰期，缺血缺氧導(dǎo)致大量炎性細(xì)胞激活、炎癥介質(zhì)及氧化活性物質(zhì)釋放，血腦屏障及微循環(huán)破壞，導(dǎo)致缺血半暗帶進展為腦梗死、加重腦水腫；與此同時，神經(jīng)細(xì)胞信號通路也隨著上述病理過程而激活或改變，加速神經(jīng)細(xì)胞凋亡，進而引起嚴(yán)重的腦損害影響患者預(yù)后。如得不到有效的治療，患者可出現(xiàn)進展性腦損害，表現(xiàn)為腦梗死體積進展及mRS評分分值增加[5]。本研究入選患者入院就診時間均超過溶栓時間窗，但短于發(fā)病后24 h，處于腦梗死亞急性期。對喪失溶栓治療機會的急性腦梗死患者在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上，腦梗死亞急性期給予持續(xù)局部腦亞低溫干預(yù)24 h，治療組中預(yù)后良好的人數(shù)明顯多于對照組，提示亞低溫治療可以改善急性腦梗死患者預(yù)后，對患者結(jié)局具有積極影響。Su等[6-7]進行的臨床隨機對照試驗研究中，同樣發(fā)現(xiàn)全身亞低溫干預(yù)能夠改善大面積腦梗死的臨床預(yù)后，不明顯增加低溫干預(yù)患者的并發(fā)癥。一項關(guān)于術(shù)中亞低溫治療蛛網(wǎng)膜下腔出血的Meta分析顯示亞低溫治療對輕型患者預(yù)后具有積極作用[8]?；A(chǔ)實驗提示亞低溫治療能夠縮小腦梗死模型動物的腦梗死體積[9]。本研究針對入院時梗死部位行前循環(huán)和后循環(huán)分類，并未發(fā)現(xiàn)分布差異；對新發(fā)梗死灶體積進行比較，亦未發(fā)現(xiàn)差異有統(tǒng)計學(xué)意義。但分析2組入院5 d腦梗死體積數(shù)值，治療組均數(shù)低于對照組，雖差異無明顯統(tǒng)計學(xué)意義，但可初步顯示亞低溫存在抑制腦梗死灶進展的治療效應(yīng)。住院5 d并未處于腦梗死水腫高峰極期，考慮隨著病程進展，腦梗死體積仍會進展并達到峰值，考慮在住院7～10 d測量患者MRI結(jié)果，獲得梗死體積差異的可能性較大，但在本研究中因部分患者住院時間略短，未能獲得住院7～10 d的腦梗死結(jié)果。理論上腦梗死患者的梗死灶部位及體積可影響患者的預(yù)后，考慮在后期的研究中應(yīng)對不同時間段梗死體積及梗死部位進行細(xì)化比較，以獲得有意義的結(jié)果。推測隨著樣本量增加或以后的Meta分析中，可能會出現(xiàn)差異有統(tǒng)計學(xué)意義的證據(jù)。

目前，腦梗死治療一直是研究的重點、熱點及難點，期待新的有效方法出現(xiàn)以有效治療腦梗死。低溫治療在新生兒缺氧缺血性腦病以及心臟驟停所致全腦缺血的臨床研究中被證明有確切的神經(jīng)保護作用[10-11]。因此，人們對低溫治療的神經(jīng)保護作用寄予了很大的期望并投入了大量的研究工作。隨著動物實驗和臨床研究的不斷深入，研究者們逐漸認(rèn)識到亞低溫干預(yù)(33～35 ℃)有確切的神經(jīng)保護作用，耐受性好，并發(fā)癥少，更適合于臨床應(yīng)用。國內(nèi)研究證實在重型腦損傷動物實驗及臨床研究中，亞低溫取得了良好的療效[12-13]。近年來，局部亞低溫在缺血性腦卒中腦保護領(lǐng)域的研究成為熱點，研究證實亞低溫對缺血性腦卒中具有腦保護作用，其在腦梗死急性期、亞急性期及恢復(fù)期均具有神經(jīng)保護作用[14]。腦梗死急性期，腦血流下降破壞離子穩(wěn)定加速細(xì)胞鈣內(nèi)流，促使細(xì)胞加速釋放興奮性神經(jīng)介質(zhì)如谷氨酸，細(xì)胞內(nèi)鈣超載導(dǎo)致線粒體功能障礙，進而引起氧自由基及氮自由基生成增加。亞低溫降低腦細(xì)胞代謝率，減少氧耗，增加葡萄糖利用率，減少乳酸生成，抑制酸中毒發(fā)生[15]。亞低溫可改善缺血后腦組織內(nèi)部環(huán)境，有利于維持離子穩(wěn)定，減少細(xì)胞內(nèi)鈣超載，同時亞低溫還可下調(diào)谷氨酸受體表達，減少興奮性氨基酸誘導(dǎo)的NO合成，進而在腦梗死急性期具有神經(jīng)保護作用[16]。亞急性期腦梗死引發(fā)炎癥反應(yīng)及細(xì)胞凋亡，再灌注損傷引起大量氧自由基釋放，進而導(dǎo)致血腦屏障破壞、腦水腫。研究證實亞低溫能夠抑制自由基產(chǎn)生，阻止氧自由基介導(dǎo)的腦損害[17]；同時亞低溫可下調(diào)多種炎癥因子如腫瘤壞死因子的表達，進而調(diào)節(jié)或抑制炎癥反應(yīng)[18]。有研究顯示亞低溫能通過多種途徑抑制或減少腦細(xì)胞凋亡[19]。亞低溫還能夠通過調(diào)控基質(zhì)金屬酶保護血腦屏障，下調(diào)水通道蛋白4表達，抑制腦水腫形成[20]。腦梗死恢復(fù)期，亞低溫有利于神經(jīng)及血管再生，促進腦損害的恢復(fù)[21-22]。氧化應(yīng)激指體內(nèi)活性氧族(reactive oxygen species,ROS)的產(chǎn)生與抗氧化防御體系間的失衡，從而導(dǎo)致組織損傷的狀態(tài)。ROS可以氧化細(xì)胞膜上的不飽和脂肪酸，反應(yīng)的最終產(chǎn)物是MDA。與之相反，SOD是生物體內(nèi)重要的抗氧化酶。通過對MDA及SOD測定可間接反映機體氧化與抗氧化能力的情況。本研究在腦梗死亞急性期應(yīng)用局部亞低溫治療，與對照組比較，亞低溫治療組SOD水平升高，MDA水平下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，提示亞急性期給予亞低溫治療能夠調(diào)控腦梗患者的氧化應(yīng)激反應(yīng)，推測其為亞低溫腦保護的機制。

總之，喪失溶栓機會的急性腦梗死患者，需進行積極有效的腦保護治療。目前臨床上多給予抗栓、藥物腦保護、危險因素控制等綜合治療，但預(yù)后仍難滿意。本研究在急性腦梗死的亞急性期應(yīng)用局部亞低溫治療具有積極的治療價值并取得了良好的效果，值得臨床推廣。

[1] 劉靜,吳雅坤.急性腦梗死rt-PA溶栓治療進展[J].河北醫(yī)科大學(xué)學(xué)報,2016,37(3):355-357.

[2] van der Worp HB,Sena ES,Donnan G A,et al. Hypothermia in animal models of acute ischaemic stroke:a systematic review and meta-analysis[J]. Brain,2007,130(Pt 12):3063-3074.

[3] 葉珊,林紹鵬,范永祥,等.血清總膽紅素水平與急性缺血性卒中患者梗死灶體積、嚴(yán)重程度和病因?qū)W分型的相關(guān)性[J].國際腦血管病雜志,2016,24(6):497-503.

[4] 文婉玲,張永巍,楊志剛,等.數(shù)字減影血管造影評估急性腦梗死患者血管再通術(shù)預(yù)后的初步分析[J].中華神經(jīng)科雜志,2015,48(5):373-376.

[5] de Meyer SF,Denorme F,Langhauser F,et al. Thromboinflammation in Stroke Brain Damage[J]. Stroke,2016,47(4):1165-1172.

[6] Su Y,Fan L,Zhang Y,et al. Improved Neurological Outcome With Mild Hypothermia in Surviving Patients With Massive Cerebral Hemispheric Infarction[J]. Stroke,2016,47(2):457-463.

[7] Gao XY,Zhu SZ,Xiang W,et al. Prolonged hypothermia exposure diminishes neuroprotection for severe ischemic-hypoxic primary neurons[J]. Cryobiology,2016,72(2):141-147.

[8] Li LR,You C,Chaudhary B. Intraoperative mild hypothermia for postoperative neurological deficits in people with intracranial aneurysm[J]. Cochrane Database Syst Rev,2016,3:D8445.

[9] Cechmanek BK,Tuor UI,Rushforth D,et al. Very Mild Hypothermia(35 degrees C) Postischemia Reduces Infarct Volume and Blood/Brain Barrier Breakdown Following tPA Treatment in the Mouse[J]. Ther Hypothermia Temp Manag,2015,5(4):203-208.

[10] Cheung KW,Green RS,Magee KD. Systematic review of randomized controlled trials of therapeutic hypothermia as a neuroprotectant in post cardiac arrest patients[J]. CJEM,2006,8(5):329-337.

[11] Shankaran S,Pappas A,McDonald SA,et al. Childhood outcomes after hypothermia for neonatal encephalopathy[J]. N Engl J Med,2012,366(22):2085-2092.

[12] 楊細(xì)平,涂悅,馬鐵柱,等.亞低溫對重型創(chuàng)傷性腦損傷患者凝血功能的影響[J].中華創(chuàng)傷雜志,2014,30(6):491-494.

[13] 李迪彬,涂悅,程世翔,等.亞低溫聯(lián)合促紅細(xì)胞生成素對顱腦創(chuàng)傷大鼠腦保護作用的研究[J].中華神經(jīng)外科雜志,2015,31(4):381-385.

[14] Han Z,Liu X,Luo Y,et al. Therapeutic hypothermia for stroke:where to go?[J]. Exp Neurol,2015,272:67-77.

[15] Keller E,Steiner T,Fandino J,et al. Changes in cerebral blood flow and oxygen metabolism during moderate hypothermia in patients with severe middle cerebral artery infarction[J]. Neurosurg Focus,2000,8(5):e4.

[16] Seo M,Kim JH,Cho YE,et al. Hypothermic regulation of astrocyte proteome profile in experimental stroke[J]. Electrophoresis,2012,33(24):3835-3848.

[17] 胡曉,瞿浩,李世容,等.靜脈溶栓聯(lián)合亞低溫治療對急性腦梗死患者療效及可能作用機制的研究[J].中國神經(jīng)精神疾病雜志,2016,42(1):15-21,33.

[18] Gu LJ,Xiong XX,Ito T,et al. Moderate hypothermia inhibits brain inflammation and attenuates stroke-induced immunodepression in rats[J]. CNS Neurosci Ther,2014,20(1):67-75.

[19] Zgavc T,Ceulemans AG,Hachimi-Idrissi S,et al. The neuroprotective effect of post ischemic brief mild hypothermic treatment correlates with apoptosis,but not with gliosis in endothelin-1 treated rats[J]. BMC Neurosci,2012,13:105.

[20] Zhao JK,Guan FL,Duan SR,et al. Effect of focal mild hypothermia on expression of MMP-9,TIMP-1,Tau-1 and beta-APP in rats with cerebral ischemia/reperfusion injury[J]. Brain Inj,2013,27(10):1190-1198.

[21] 鄭瑞娟,高玉紅.亞低溫對構(gòu)建腦梗死模型大鼠梗死區(qū)神經(jīng)再生微環(huán)境的影響[J].中國組織工程研究,2016,20(27):4013-4019.

[22] 解燕春,李承晏,楊靖.亞低溫對大鼠局灶性腦缺血梗死體積及微血管新生的影響[J].武漢大學(xué)學(xué)報：醫(yī)學(xué)版,2007,28(2):200-202.

(本文編輯：劉斯靜)

Clinical effect and possible mechanism of lacol mild hypothermia on acute cerebral infarction

Song De-gang1, Chen Xiao-xue2*, Li Jing-long3, Wang Fang4

(1.DepartmentofNeurology,theFirstHospitalofQinhuangdao,HebeiProvince,Qinhuangdao066000,China; 2.DepartmentofUltrasound,theFirstHospitalofQinhuangdao,HebeiProvince,Qinhuangdao066000,China； 3.DepartmentofNuclearMagneticResonance,theFirstofHospitalQinhuangdao,HebeiProvince,Qinhuangdao066000,China; 4.DepartmentofClinicalLaboratory,theFirstHospitalofQinhuangdao,HebeiProvince,Qinhuangdao066000,China)

Objective To examine the effects of local mild hypothermia therapy on patients with acute cerebral infarction and to further investigate underlying mechanism for the treatment of cerebral infarction. Methods One hundred cases of cerebral infarction patients were randomly divided into two groups with 50 patients in each group. The control group was given standard medical treatment. The treatment group was given standard medical treatment plus mild hypothermia with a target temperature of 33 ℃ to 35 ℃. Hypothermia was maintained for 24 hours. MRI cerebral infarction volume was observed at the first day and the fifth days after admission. Modified Rankin scale(mRS) scores were measured at 3 months after infarction. The serum levels of superoxide dismutase(SOD) and malondialdehyde(MDA) were assessed before(on admission)and after mild hypothermia therapy(at 72 h after infarction). Results There was no difference in infarct volume between the two groups(P>0.05). The concentration of SOD was higher in treatment groups than in control group(P<0.05) at 72 h after infarction. The concentration of MDA was lower in treatment groups than in control group(P<0.05) at 72 h after infarction. Patients in the treatment group with good prognosis(mRS<3 scores) were higher than those in the control group, the difference was statistically significant(P<0.05). Conclusion Mild hypothermia treatment can improve the prognosis of patients with cerebral infarction, the beneficial effects may be accomplished by reducing oxidative stress reaction.

brain infarction； hypothermia； prognosis

2016-12-15；

2017-01-03

秦皇島市科學(xué)技術(shù)研究與發(fā)展計劃(201401A191)

宋德剛(1981-)，男，河北唐山人，河北省秦皇島市第一醫(yī)院副主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士研究生，從事腦血管疾病診治研究。

*通訊作者。E-mail37067011@qq.com

R743

A

1007-3205(2017)05-0510-05

10.3969/j.issn.1007-3205.2017.05.004