張夏麗，韓斯嘉，羅 樂，陳 敏，李 潔，田晴晴，高雪梅，張軒萍

(1. 山西醫(yī)科大學藥理學教研室，山西 太原 030001; 2.山西職工醫(yī)學院生理學教研室，山西 太原 030001)

白楊素對高糖損傷血管內皮的影響

張夏麗1，韓斯嘉1，羅 樂1，陳 敏1，李 潔1，田晴晴1，高雪梅2，張軒萍1

(1. 山西醫(yī)科大學藥理學教研室，山西 太原 030001; 2.山西職工醫(yī)學院生理學教研室，山西 太原 030001)

目的 探討急性高糖條件下，白楊素(chrysin，Ch)對血管內皮舒張功能的影響。方法 ① 采用離體血管環(huán)實驗，設立正常對照組(control)、白楊素處理組(Ch),觀察正常糖濃度時，白楊素對大鼠離體主動脈的舒張作用；設立正常糖濃度組(NG, 11 mmol·L-1Glu)、高糖實驗組(HG, 44 mmol·L-1Glu)、甘露醇對照組(M, 11 mmol·L-1Glu+33 mmol·L-1Man)和白楊素急性給藥組(HG+Ch, 44 mmol·L-1Glu+chrysin 1.0 μmol·L-1)，觀察急性高糖孵育后,白楊素對大鼠離體主動脈舒張功能的影響。② 采用HUVEC細胞系，設立正常糖濃度組(NG, 5.5 mmol·L-1Glu)、高糖實驗組(HG, 33.3 mmol·L-1Glu)、甘露醇對照組(M, 5.5 mmol·L-1Glu+27.8 mmol·L-1Man)以及不同濃度白楊素處理組(Ch 25、50 μmol·L-1)，觀察白楊素對高糖孵育HUVEC細胞存活率的影響，并檢測各組NO釋放量。結果 ① 正常糖濃度時，白楊素能濃度依賴性地舒張大鼠主動脈環(huán)，其Emax和EC50為(58.94±9.61)%、51.9 μmol·L-1(P<0.01)；高糖濃度時，HG組ACh誘導的血管舒張反應性明顯降低，其Emax與EC50值分別下降至(32.12±3.92)%、78.0 μmol·L-1(P<0.01)，但硝普鈉(SNP)誘導的血管舒張無變化；白楊素急性干預后，可以明顯改善高糖對ACh誘導的血管內皮依賴性舒張功能的損傷，其Emax與EC50值分別為(70.7±3.87)%和0.852 μmol·L-1(P<0.01)。② HUVEC高糖處理后，細胞存活率降低至(82.56±3.97)%，白楊素(25、50 μmol·L-1)干預后能濃度依賴地增強HUVEC的細胞存活率，其細胞存活率可分別增至(103.4±4.78)%、(107.6±11.58)%；并且能提高高糖處理后細胞培養(yǎng)液NO的釋放量。結論 白楊素可以保護急性高糖損傷的血管內皮舒張功能，并增加內皮NO釋放。

大鼠離體主動脈； 血管環(huán)； 白楊素； 急性高糖； HUVEC； NO

近年來，糖尿病(diabetes mellitus, DM)已經成為繼心腦血管疾病、腫瘤之后的第三大嚴重危害人類健康的疾病[1]。DM可引發(fā)多種并發(fā)癥，包括糖尿病心肌病、糖尿病高血壓、糖尿病腎病、糖尿病視網膜病變等一系列血管性疾病[2-3]，是DM患者致殘致死的主要原因。文獻[4]證明，內皮損傷是DM血管并發(fā)癥的主要因素。因此，減輕內皮損傷、改善內皮功能是減輕血管并發(fā)癥的主要措施。

天然食源性黃酮類化合物白楊素(chrysin，Ch，化學式C15H10O4)廣泛存在于多種植物、蜂膠和蜂蜜中，具有抗氧化應激、抗炎癥反應、抗病毒[5]、抗高血糖[6]、抗高血壓[7]、抗腫瘤[8]等多種藥理學活性。本室前期實驗研究結果證明，Ch可以舒張高K+預收縮的大鼠離體主動脈，且與增加血管內皮NO的釋放有關，發(fā)揮血管內皮依賴性的舒張作用[9]。但是，Ch在急性高糖條件下對血管內皮的舒張作用如何？本實驗擬通過離體血管環(huán)實驗系統(tǒng)和血管內皮細胞相關實驗，研究急性高糖條件下Ch對血管內皮依賴性舒張功能的影響。

1 材料與方法

1.1 實驗動物與細胞 成年♂ SD大鼠，體質量(220±20)g，由山西醫(yī)科大學實驗動物中心提供，許可證號SCXK(晉)2009-0001。飼養(yǎng)環(huán)境濕度50%～60%，溫度(22～24)℃，自由攝食飲水。人臍靜脈內皮細胞(human umbilical vein endothelial cells，HUVEC)購自上海細胞庫。

1.2 試劑與儀器 乙酰膽堿(acetylcholine, ACh)、苯腎上腺素(phenylephrine，PE)、HEPES (Sigma公司)；白楊素(大連美侖生物有限公司)；DMEM低糖培養(yǎng)基(武漢博士德生物工程有限公司)；FBS(Sciencell公司)；MTT試劑、NO試劑盒(碧云天生物技術公司)；其余為市售分析純試劑。

Power-lab生物信號采集分析系統(tǒng)(澳大利亞埃德公司)；HSS-1B數字式超級恒溫泵(成都儀器廠)；微量加樣器(上海求精生化試劑儀器有限公司)；SartoriusBS124S精密天平(北京賽多利斯儀器有限公司)；PHS-3C精密pH計(上海雷磁公司)。

1.3 方法

1.3.1 Ch對血管主動脈環(huán)的舒張作用

1.3.1.1 血管環(huán)的制備與內皮活性檢測 按照文獻[9-11]方法制備大鼠離體主動脈血管環(huán)，并檢測血管內皮活性。簡言之，大鼠麻醉后斷頭處死，迅速解剖取出主動脈，置于100%飽和O2、4℃的K-H孵育液中，眼科剪分離離體主動脈周圍結締組織和脂肪后，將其剪為長度為(3～4)mm的血管環(huán)。用兩根不銹鋼掛鉤平行貫穿于備好的血管環(huán)管腔，將離體血管環(huán)水平孵育在10 mL浴漕內，其中一根掛鉤在下方固定，另一根連于上方的張力換能器，用Power-lab生物信號儀器的測定系統(tǒng)記錄主動脈環(huán)張力變化。實驗過程中，浴管內始終保持有5 mL 37℃的K-H液，并且持續(xù)通入100%的醫(yī)用氧氣，15 min換液1次。調整主動脈環(huán)的初始張力至2.0 g，平衡1 h，穩(wěn)定后進行內皮依賴性檢測，即所有的主動脈環(huán)用KCl 60 mmol·L-1進行收縮刺激，穩(wěn)定后(即連續(xù)2次KCl刺激引起血管收縮的幅度相差小于5%)，再用PE(1.0 μmol·L-1)預收縮，待收縮達到坪并穩(wěn)定后，加入ACh(10 μmol·L-1)，當血管環(huán)舒張幅度不小于其收縮幅度的70%時，認為內皮完整。ACh/SNP誘發(fā)的主動脈最大舒張率(Emax)=(PE誘發(fā)的最大張力-ACh/SNP累積加至終濃度時的張力)/PE誘發(fā)的最大張力×100%。

1.3.1.2 Ch對PE預收縮正常大鼠主動脈的舒張作用 根據實驗需要，將內皮完整主動脈環(huán)分為正常對照組(control)、Ch處理組(Ch)。然后，分別向浴管中加入PE(1.0 μmol·L-1)，待血管收縮達到峰值并穩(wěn)定后，分別累積加入Ch (1.0～100 μmol·L-1)及相應體積K-H液，檢測各主動脈環(huán)的舒張反應功能。

1.3.1.3 急性高葡萄糖孵育對大鼠主動脈舒張功能的影響 根據實驗需要，將內皮完整主動脈環(huán)分為正常糖濃度組(NG, 11 mmol·L-1Glu)、高糖實驗組(HG, 44 mmol·L-1Glu)、甘露醇對照組(M, 11 mmol·L-1Glu+33 mmol·L-1Man)。然后，各組分別在糖濃度為11 mmol·L-1或44 mmol·L-1的K-H液以及甘露醇濃度為33 mmol·L-1的K-H液中孵育4 h。然后向浴管中加入PE(1.0 μmol·L-1)，待血管收縮達到峰值并穩(wěn)定后，分別累積加入ACh (0.001～10 μmol·L-1)、SNP (0.000 1～10 μmol·L-1)，檢測各主動脈環(huán)的舒張反應功能。

1.3.1.4 Ch對急性高糖孵育主動脈舒張功能的影響 選擇內皮完整血管進行實驗，分為正常糖濃度組(NG, 11 mmol·L-1Glu)、高糖實驗組(HG, 44 mmol·L-1Glu)、Ch急性給藥組(HG+Ch, 44 mmol·L-1Glu+chrysin 1.0 μmol·L-1)，Ch在孵育結束前30 min加入。各組分別在相應孵育液中孵育4 h，然后向浴管中加入PE，使其終濃度為1.0 μmol·L-1，待血管收縮達到峰值并且穩(wěn)定后,分別累積加入ACh(0.001～10 μmol·L-1)，檢測各組的主動脈對ACh的內皮依賴舒張反應。

1.3.2 Ch對高糖損傷HUVEC的保護作用

1.3.2.1 人臍靜脈內皮細胞培養(yǎng) HUVEC細胞用DMEM低糖培養(yǎng)液(含10%胎牛血清)培養(yǎng)，細胞形態(tài)呈單層鋪路石樣排列。在無菌條件下按照文獻[12]進行操作，取處于對數生長期的HUVEC接種于96孔板,接種數為5 000/孔，每孔加入培養(yǎng)液180 μL。待細胞貼壁生長達60%時，隨機分為正常糖濃度組(NG, 5.5 mmol·L-1Glu)、高糖實驗組(HG, 33.3 mmol·L-1Glu)、甘露醇對照組(M, 5.5 mmol·L-1Glu+27.8 mmol·L-1Man)以及不同濃度Ch處理組(Ch 25、50 μmol·L-1)，每組設5個復孔。白楊素各濃度組在高糖處理前2 h加入,繼續(xù)培養(yǎng)48 h,然后進行相應指標測定。

1.3.2.2 Ch對高糖損傷HUVEC細胞存活率的影響 根據文獻[13]方法，細胞存活率采用MTT比色法檢測。各組分別處理48 h, 在離培養(yǎng)終點前4 h，各孔加入20 μL MTT(5 g·L-1) ，然后繼續(xù)培養(yǎng)4 h，待培養(yǎng)時間終止后，倒掉原有培養(yǎng)液，加入DMSO，酶標儀于570 nm處測吸光度(A)值，計算細胞的存活率。細胞存活率=處理組OD值/NG組OD值(設定NG組細胞存活率為100%)。

1.3.2.3 Ch對高糖損傷HUVEC NO釋放量的影響 根據NO試劑盒說明書方法，應用NO標準品配制不同濃度(60、40、20、10、5、2、1、0 μmol·L-1)NO標準品，530 nm檢測吸光度值，繪制標準曲線。細胞處理48 h后，各組分別取上清液50 μL到一新96孔板，并加入50 μL NO試劑盒檢測試劑Ⅰ和試劑Ⅱ，檢測吸光度(A)值，計算細胞NO釋放量。

2 結果

2.1 Ch對血管主動脈環(huán)的舒張作用

2.1.1 Ch對PE預收縮正常大鼠主動脈的舒張作用 在正常糖濃度時，Ch (1.0、3.0、10、30、100 μmol·L-1)能濃度依賴性地舒張PE(1.0 μmol·L-1)預收縮大鼠主動脈血管環(huán)，其Emax與EC50值分別為(58.94±9.61)%、51.9 μmol·L-1，與正常對照組相比差異有顯著性(P<0.01，F(xiàn)ig 1)。

Fig 1 Chrysin-induced vasorelaxation in rat

Responses were represented as percentage of maximum contraction induced by phenylephrine(1.0 μmol·L-1).**P<0.01vscontrol group

2.1.2 急性高糖孵育下ACh和SNP誘導的主動脈的舒張功能 SD大鼠的主動脈血管環(huán)在11 mmol·L-1K-H液中孵育4 h后，ACh (0.001～10 μmol·L-1)能濃度依賴性地舒張血管環(huán)，其Emax與EC50值分別為(79.48±6.16)%、0.276 μmol·L-1；而高糖(44 mmol·L-1)孵育4 h后，明顯地降低了ACh誘發(fā)的內皮依賴性的血管舒張反應，其Emax與EC50值分別下降至(32.12±3.92)%、78.0 μmol·L-1，與正常糖濃度組相比，差異有顯著性(P<0.01，F(xiàn)ig 2A)；甘露醇對照組孵育4 h后，對ACh誘發(fā)的內皮依賴性的血管舒張反應與正常對照組相比，差異沒有顯著性，其Emax與EC50值分別(82.33±11.92)%、0.182 μmol·L-1(P>0.05，F(xiàn)ig 2A)；3組血管環(huán)對SNP (0.000 1～10 μmol·L-1)誘導的非內皮依賴性舒張反應差異沒有顯著性(P>0.05，F(xiàn)ig 2B)。

2.1.3 Ch對急性高糖孵育主動脈舒張功能的影響 與高糖實驗組(HG)相比，Ch急性給藥組(HG+Ch)明顯減弱了高濃度葡萄糖誘導的內皮依賴性的血管舒張功能的下降，其Emax與EC50值分別為(70.7±3.87)%、0.852 μmol·L-1，差異有顯著性(P<0.01，F(xiàn)ig 3)。

2.2 Ch對高糖損傷HUVEC保護作用

Fig 2 Effect of acute high glucose on ACh(A) or

Responses were represented as percentage of maximum contraction induced by phenylephrine(1.0 μmol·L-1).**P<0.01vsNG group

Responses were represented as percentage of maximum contraction induced by phenylephrine(1.0 μmol·L-1).##P<0.01vsHG group;**P<0.01vsNG group

2.2.1 Ch對高糖損傷HUVEC細胞存活率的影響 與正常糖濃度組相比，高糖實驗組細胞存活率明顯下降，存活率為(82.56±3.97)%，差異有顯著性(P<0.01)。而甘露醇對照組細胞存活率與正常糖濃度組相比差異沒有顯著性(P>0.05)，存活率為(100.5±4.12)%。不同濃度Ch (25、50 μmol·L-1)提前2 h處理后，細胞存活率與高糖組相比明顯升高，分別為(103.4±4.78)%和(107.6±11.58)%(P<0.05)。見Fig 4。

Fig 4 Effect of chrysin on HUVECs viability

The cell viability was tested with MTT assay.##P<0.01vsHG group；**P<0.01vsNG group

2.2.2 Ch對高糖損傷HUVEC NO釋放量的影響 如Fig 5所示，細胞培養(yǎng)48 h后，正常糖濃度組NO釋放量為(4.43±0.92)μmol·L-1。高糖處理后，細胞NO釋放量明顯下降，釋放量降為(2.63±0.38)μmol·L-1(P<0.05)。而甘露醇對照組與正常對照組相比差異沒有顯著性(P>0.05)，釋放量為(4.31±1.26)μmol·L-1。不同濃度Ch (25、50 μmol·L-1)提前2 h處理后，NO釋放量與高糖組相比明顯升高，分別為(3.50±0.81)μmol·L-1、(4.03±0.69)μmol·L-1(P<0.05)。

#P<0.05vsHG group;*P<0.05vsNG group

3 討論

實驗結果顯示，正常糖濃度時，Ch可以濃度依賴性地舒張離體大鼠主動脈；急性高糖孵育后，Ch可以減輕血管內皮舒張功能損傷，增加內皮細胞的細胞存活率和NO的釋放。初步證明Ch對高糖損傷血管內皮具有保護作用。

糖尿病是一種以代謝紊亂為特征的綜合性疾病，其特點是由于胰島素缺乏以及胰島素抵抗所引起的高血糖癥和糖耐量降低。本實驗采用急性高糖孵育模型模擬糖尿病高血糖狀態(tài)。實驗結果發(fā)現(xiàn)，高糖孵育后，ACh誘導的大鼠離體主動脈內皮依賴性舒張功能減弱，但SNP誘導的非內皮依賴性舒張反應差異沒有顯著性，證實高糖損傷血管主要引起血管內皮的損傷，而對平滑肌功能無明顯影響；高糖孵育后ACh誘導的內皮依賴性舒張中甘露醇對照組并不影響其舒張反應，細胞存活率和NO釋放率與正常對照組相比差異也沒有顯著性，證明急性高糖對血管內皮的影響并非通過高滲作用。糖尿病發(fā)生時，細胞內出現(xiàn)高糖狀態(tài)。葡萄糖通過多元醇通路轉化為多元醇山梨糖醇，同時，降低胞內抗氧化劑NADPH和GSH濃度，誘導O2-產生過剩，ROS積累，抑制葡萄糖-6-磷酸脫氫酶，放大氧化應激，減少eNOS磷酸化，減少NO釋放[14-15]。

El-Bassossy等[6]證明Ch能改善DM大鼠模型內皮依賴性舒張功能損傷，減少脂質過氧化物產生，具有抗氧化應激的作用。本實驗在組織、細胞水平發(fā)現(xiàn)，Ch能減輕血管內皮舒張功能損傷，增加內皮細胞的存活率和NO的釋放，明確Ch在離體水平的急性治療和整體水平的慢性治療中具有相似的血管內皮改善作用，為糖尿病并發(fā)癥等一系列血管性疾病的用藥治療提供一定參考。相關文獻[16]證明，高糖損傷血管內皮主要是由于過氧化物、超氧陰離子等氧化應激相關分子的累積增加，與糖尿病引起內皮舒張功能損傷機制具有共通之處，因此，研究急性高糖損傷下Ch對血管內皮的保護作用具有一定實際意義。但是，糖尿病發(fā)病過程中血管內皮損傷是一個長期的慢性的過程，Ch對其是否有確切的治療保護作用，還需要在在體水平深層次、多方面探討。綜上所述，Ch在組織、細胞層面可以減輕血管內皮損傷，并增加NO釋放。

(致謝: 本實驗在山西醫(yī)科大學基礎醫(yī)學院藥理教研室完成。在此對參與實驗人員表示感謝。)

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Effects of chrysin on impaired vascular endothelial function induced by high glucose

ZHANG Xia-li1,HAN Si-jia1, LUO Le1, CHEN Min1, LI Jie1,TIAN Qing-qing1, GAO Xue-mei2,ZHANG Xuan-ping1
(1.DeptofPharmacology,ShanxiMedicalUniversity,Taiyuan030001,China; 2.DeptofPhysiology,ShanxiMedicalCollegeforContinuingEducation,Taiyuan030001,China)

Aim To explore the effects of chrysin on endothelial dysfunction induced by acute high glucose. Methods ① The effects of chrysin on normal isolated aortic at contraction induced by PE and on endothelial dysfunction induced by high glucose were tested in the following medium: normal group, chrysin group; normal-glucose group: glucose 11mmol·L-1in Krebs’ solution; high-glucose group: glucose 44 mmol·L-1in Krebs’ solution; mannitol group: mannitol 33 mmol·L-1in Krebs’ solution and chrysin group: 44 mmol·L-1Glu+chrysin 1.0 μmol·L-1in Krebs’ solution. ② The effects of chrysin on HUVEC cell viability after incubated in high glucose were observed in the following groups: normal-glucose group: glucose 5.5 mmol·L-1in culture solution; high-glucose group: glucose 33.3 mmol·L-1in culture solution; mannitol group: mannitol 27.8 mmol·L-1in culture solution and chrysin group: chrysin (25，50 μmol·L-1) in culture solution. And the NO release was also testd in these groups. Results ① Chrysin could induce vaso-dilation in a dose-dependent manner at normal glucose. The Emaxwas(58.94±9.61)%，and the EC50value was 51.9 μmol·L-1. After incubating the aortic rings with high glucose (44 mmol·L-1) for 4 h, there were significant differences in ACh-induced vascular relaxation between the normal glucose group and the high glucose group. The Emaxwas (32.12±3.92)% and the EC50value was 78.0 μmol·L-1of high glucose group (P<0.01). The endothelium-independent relaxation induced by SNP was not significantly different between the two groups. And chrysin (1.0 μmol·L-1) could reverse the decline of ACh-induced vasorelaxation response induced by high glucose (44 mmol·L-1). The Emaxwas (70.7±3.87)% and the EC50value was 0.852 μmol·L-1. ② The cell viability of HUVEC was depressed after incubated in high glucose, and chrysin could reverse the decline in a concentration-dependent way. And chrysin in defferent concentrations could increase the cell NO release. Conclusion Chrysin could prevent the acute high glucose-induced vascular endothelial dysfunction and could increase the NO release.

rat aorta; vascular rings; chrysin; acute high glucose; HUVEC; NO

2017-01-15，

2017-02-25

山西省衛(wèi)生科研資助項目(No 2015109)

張夏麗(1992-)，女，碩士生，研究方向：心血管藥理學，E-mail：1107227536@qq.com； 張軒萍(1969-)，女，博士，教授，碩士生導師，研究方向：心血管藥理學，通訊作者，Tel: 0351-4135423, E-mail: yaolizxp@163.com

時間：2017-4-24 11:20

http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20170424.1120.046.html

10.3969/j.issn.1001-1978.2017.05.023

A

1001-1978(2017)05-0707-06

R-332；R282.71；R322.121；R331.32；R587.1