鞠見齊，魏平

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基于信號網(wǎng)絡(luò)的功能細(xì)胞設(shè)計(jì)

鞠見齊1,2，魏平1,2

1 北京大學(xué)定量前沿交叉學(xué)科研究院定量生物學(xué)中心，北京 100871 2 北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，北京 100871

鞠見齊，魏平. 基于信號網(wǎng)絡(luò)的功能細(xì)胞設(shè)計(jì). 生物工程學(xué)報(bào), 2017, 33(3): 386–392.Ju JQ, Wei P. Signaling network-based functional cell design. Chin J Biotech, 2017, 33(3): 386–392.

細(xì)胞信號網(wǎng)絡(luò)是細(xì)胞應(yīng)對環(huán)境變化、調(diào)控細(xì)胞功能以及決定細(xì)胞命運(yùn)的中央處理器。運(yùn)用合成生物學(xué)方法，人工設(shè)計(jì)細(xì)胞信號網(wǎng)絡(luò)對于“細(xì)胞機(jī)器”的構(gòu)建具有重要作用。信號網(wǎng)絡(luò)通過編碼定量的動力學(xué)信號，能夠在多個(gè)維度對細(xì)胞工程中的多個(gè)子功能單元進(jìn)行調(diào)控。本文介紹了天然信號網(wǎng)絡(luò)的動力學(xué)功能的研究進(jìn)展，闡述了基于信號網(wǎng)絡(luò)的功能蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)的合成生物學(xué)相關(guān)的方法和思路，并展望了信號網(wǎng)絡(luò)在下一代合成生物學(xué)中的戰(zhàn)略意義。

生物網(wǎng)絡(luò)，信號回路，信號動力學(xué)，合成生物學(xué)，細(xì)胞工程

細(xì)胞能夠迅速感知復(fù)雜、多樣的細(xì)胞內(nèi)或環(huán)境中的物理、化學(xué)、生理等條件變化，并將其轉(zhuǎn)化成細(xì)胞內(nèi)的生物化學(xué)信號，精確地調(diào)控下游特定基因群的表達(dá)或細(xì)胞命運(yùn)，如細(xì)胞發(fā)育、分化、炎癥響應(yīng)與應(yīng)激反應(yīng)等。這些信息接收、處理與傳遞的過程，如同高等生物的神經(jīng)系統(tǒng)或者電子計(jì)算機(jī)，由蛋白質(zhì)受體 (信號輸入)、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò) (信息處理) 以及基因表達(dá)調(diào)控 (子功能模塊) 三部分組成。天然細(xì)胞中的信號網(wǎng)絡(luò)還具有處理多樣化的輸入信號，并做出截然不同的命運(yùn)決定的能力。信號網(wǎng)絡(luò)是細(xì)胞運(yùn)行的“中央處理器 (CPU)”。信號網(wǎng)絡(luò)的功能紊亂，將導(dǎo)致細(xì)胞功能缺失，是包括癌癥在內(nèi)的很多疾病的成因。因此，理解天然細(xì)胞信號網(wǎng)絡(luò)的組織原理和調(diào)控機(jī)制，并能夠設(shè)計(jì)構(gòu)建定制化的人工信號網(wǎng)絡(luò)，不僅能夠促進(jìn)對與疾病相關(guān)的信號網(wǎng)絡(luò)的理解和干擾，同時(shí)將在生物制造、細(xì)胞治療等細(xì)胞工程應(yīng)用領(lǐng)域有戰(zhàn)略意義。近幾十年的細(xì)胞信號網(wǎng)絡(luò)的研究，極大地促進(jìn)了對構(gòu)成這些信號系統(tǒng)的受體蛋白、激酶、配體蛋白等分子組分的結(jié)構(gòu)與生物化學(xué)功能的認(rèn)識。然而天然細(xì)胞中信號網(wǎng)絡(luò)的分子組分多，組分之間相互作用極其復(fù)雜，使得天然信號網(wǎng)絡(luò)的研究存在許多尚待解決的問題。例如，天然信號網(wǎng)絡(luò)能夠處理多樣化上游信號的機(jī)理；信號網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)與其功能之間的關(guān)系；細(xì)胞信號網(wǎng)絡(luò)信息編碼與解碼的分子機(jī)制等。用合成生物學(xué)方法研究信號網(wǎng)絡(luò)，不僅能夠通過以建易學(xué) (Learning by building) 的思路為解決這些難題提供新的契機(jī)[1]；而且功能信號網(wǎng)絡(luò)的設(shè)計(jì)，能夠滿足日趨復(fù)雜的合成生物學(xué)基因線路設(shè)計(jì)對于高層次調(diào)控的需求[2-3]。因此，本文將簡要闡述目前信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)信息編碼和解碼的研究進(jìn)展，討論合成生物學(xué)改造和設(shè)計(jì)細(xì)胞內(nèi)的信號網(wǎng)絡(luò)的理論方法及應(yīng)用。

1 信號網(wǎng)絡(luò)動力學(xué)研究

環(huán)境中化學(xué)、物理?xiàng)l件的變化，或配體分子的結(jié)合，能夠誘導(dǎo)細(xì)胞膜或細(xì)胞內(nèi)的受體蛋白質(zhì)分子發(fā)生構(gòu)象改變，隨后觸發(fā)一系列蛋白質(zhì)翻譯后修飾的生物化學(xué)反應(yīng)，如磷酸化、泛素化等，從而向下游傳遞信息，并調(diào)控代謝調(diào)控網(wǎng)絡(luò)、基因轉(zhuǎn)錄網(wǎng)絡(luò)等下游功能模塊。因此，細(xì)胞信號網(wǎng)絡(luò)具有響應(yīng)時(shí)間迅速、開關(guān)效應(yīng)等特性，同時(shí)具有特殊的時(shí)間依賴的響應(yīng)特征，即動力學(xué)性質(zhì)[4]。由于細(xì)胞個(gè)體之間差異性和非同步化性，細(xì)胞信號動力學(xué)研究需要建立在單細(xì)胞水平上。

1.1 細(xì)胞通過隨時(shí)間變化的動力學(xué)信號編碼信息

理論上，一個(gè)隨時(shí)間改變的信號，可能呈現(xiàn)為持續(xù)、衰減和振蕩等基本形式。這些信號的變量，如信號的持續(xù)時(shí)間、激活速率、振蕩信號的振幅和頻率等，將隨著輸入信號的強(qiáng)度或種類的不同而被改變 (圖1)。從細(xì)菌、酵母等單細(xì)胞生物的應(yīng)激響應(yīng)，到哺乳動物細(xì)胞的細(xì)胞因子反應(yīng)、炎癥反應(yīng)，其正確的響應(yīng)均需要精確調(diào)控的信號動力學(xué)[5-7]。酵母細(xì)胞HOG-MAPK信號網(wǎng)絡(luò)在受到環(huán)境中高鹽滲透壓時(shí)，其響應(yīng)為典型的衰減型動力學(xué)信號。此外，隨著環(huán)境中鹽濃度的增加，響應(yīng)初速度變慢，而持續(xù)時(shí)間卻變長[8-9]。運(yùn)用微流控系統(tǒng)進(jìn)行人工外部干擾信號動力學(xué)，Mitchell等發(fā)現(xiàn)周期性激活HOG-MAPK將導(dǎo)致酵母的適應(yīng)性降低[10]。而同樣是酵母細(xì)胞中的Msn2、Crz1等信號分子卻能夠在外部刺激恒定的情況下，產(chǎn)生自發(fā)式的周期性振蕩式信號[7,11]。Cai等發(fā)現(xiàn)不同濃度的Ca2+刺激下，Crz1通過調(diào)控其振蕩頻率 (FM)，而不是振幅 (AM) 實(shí)現(xiàn)下游基因的功能。而調(diào)頻的功能非常具有獨(dú)特性，能夠成比例地調(diào)控下游與應(yīng)激相關(guān)的基因群[11]。Lin等進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，多個(gè)信號節(jié)點(diǎn)之間能夠通過調(diào)控振蕩峰的相位，組合式地調(diào)控下游基因的表達(dá)[12]。同樣，在高等生物的發(fā)育、免疫、增殖分化等過程中扮演重要角色的NF-κB信號網(wǎng)絡(luò)，也能在不同刺激條件下表現(xiàn)出不一樣的動力學(xué)過程。受到腫瘤壞死因子TNFα刺激時(shí)，NF-κB的響應(yīng)為衰減式振蕩；細(xì)菌抗原LPS刺激下，NF-κB產(chǎn)生了持續(xù)的響應(yīng)[13-15]。正是這種動力學(xué)過程的差異，決定了NF-κB作為轉(zhuǎn)錄因子選擇性激活不同組合的基因[16]。抑癌因子p53信號網(wǎng)絡(luò)也存在類似的性質(zhì)：在紫外射線的刺激下，p53被持續(xù)性激活從而導(dǎo)致細(xì)胞衰老；在伽馬射線刺激下，p53產(chǎn)生周期性振蕩的動力學(xué)活化過程，致使細(xì)胞能夠修復(fù)DNA損傷[17]。最近，Paek等發(fā)現(xiàn)細(xì)胞接收化療藥物的處理過程中，其凋亡由p53激活的速率決定，而非活化數(shù)量[18]。不斷積累的證據(jù)表明，天然的細(xì)胞能以信號動力學(xué)為載體，在另一個(gè)維度上編碼和傳遞信息，實(shí)現(xiàn)對細(xì)胞命運(yùn)的調(diào)控[4,19]。

圖1 信號網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)決定的動力學(xué)特性

1.2 編碼動力學(xué)信號的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)

盡管構(gòu)成細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)的分子組分及其相互作用非常復(fù)雜，系統(tǒng)生物學(xué)研究從理論上揭示了網(wǎng)絡(luò)在結(jié)構(gòu)上可能存在簡單的規(guī)律。復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)構(gòu)成存在基本的結(jié)構(gòu)單元，如負(fù)反饋 (Negative feedback)、正反饋 (Positive feedback)、不一致前饋 (Incoherent feedforward) 和一致性前饋 (Coherent feedforward) 等。而且，特定的功能也潛在地由特殊拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的網(wǎng)絡(luò)所決定，意味著功能性生物網(wǎng)絡(luò)具有可預(yù)測性和可設(shè)計(jì)性。Santos等發(fā)現(xiàn)對PC-12細(xì)胞用不同的生長因子刺激 (NGF或EGF)，受到不同的反饋回路調(diào)控，分別產(chǎn)生衰減型和持續(xù)型Erk激活過程，分別決定細(xì)胞的增殖和分化[20]。Ma等通過理論計(jì)算，推斷出負(fù)反饋回路與不一致前饋回路是實(shí)現(xiàn)精確的自適應(yīng)動力學(xué)信號 (即衰減型信號) 的基本網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)[21]。此外理論與實(shí)驗(yàn)結(jié)合研究表明，振蕩型信號需要具有時(shí)間延遲的負(fù)反饋回路來實(shí)現(xiàn)[22-23]。哺乳動物細(xì)胞中，NF-κB振蕩網(wǎng)絡(luò)中存在由NF-κB誘導(dǎo)的IκB蛋白轉(zhuǎn)錄構(gòu)成的負(fù)反饋回路；同樣，p53振蕩式信號是由p53活化誘導(dǎo)的Mdm2形成的負(fù)反饋回路產(chǎn)生的[15,17]。在此基礎(chǔ)上，額外的正反饋回路會顯著提高振蕩功能的魯棒性[24-25]。信號網(wǎng)絡(luò)這種由結(jié)構(gòu)決定功能的性質(zhì)，為人工改造和設(shè)計(jì)構(gòu)建新功能的生物網(wǎng)絡(luò)提供了理論基礎(chǔ)。

2 信號網(wǎng)絡(luò)人工改造和合成

相對于基因線路的合成生物學(xué)設(shè)計(jì)，信號網(wǎng)絡(luò)的人工構(gòu)建目前仍然存在著巨大挑戰(zhàn)[3]。缺乏有效蛋白質(zhì)工具是制約信號網(wǎng)絡(luò)人工設(shè)計(jì)的主要瓶頸。如前所述，信號網(wǎng)絡(luò)由蛋白質(zhì)節(jié)點(diǎn)之間的相互作用、催化反應(yīng)等方式連接。人工設(shè)計(jì)的鏈接嚴(yán)重依賴于可設(shè)計(jì)的全新蛋白-蛋白相互作用，以及定制式的受體或蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)等。然而，當(dāng)前的功能蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)的能力遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足合成生物學(xué)的需要。此外，由于信號網(wǎng)絡(luò)的動力學(xué)功能發(fā)生的時(shí)間尺度快，目前仍缺乏有效的手段對人工設(shè)計(jì)的網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行實(shí)時(shí)檢測以驗(yàn)證設(shè)計(jì)的合理性。因此，當(dāng)前的信號網(wǎng)絡(luò)的合成生物學(xué)研究主要著力于對天然信號網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行干擾和改造。

2.1 信號蛋白質(zhì)工具的開發(fā)

蛋白質(zhì)是構(gòu)成信號網(wǎng)絡(luò)的核心元件。構(gòu)成信號網(wǎng)絡(luò)的蛋白質(zhì)分子包括受體、蛋白質(zhì)激酶與去磷酸化酶、配體、支架蛋白以及轉(zhuǎn)錄因子等。這些信號蛋白往往由多個(gè)結(jié)構(gòu)域 (Domain) 或者功能片段 (Motif) 融合而成，因此具有高度的模塊化性質(zhì)[26-27]。Peisajovich等嘗試將酵母Mating信號網(wǎng)絡(luò)中的11個(gè)蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)域進(jìn)行理性重新組合，在得到的66個(gè)新蛋白中15%以上獲得了新的信號調(diào)控功能[28]。Dueber與Yeh等通過人工置換信號蛋白中的調(diào)控結(jié)構(gòu)域，可以設(shè)計(jì)出感知新輸入信號的蛋白[29-30]。工程設(shè)計(jì)能夠感知新信號的受體蛋白以及各類信號的開關(guān)蛋白，一直是信號網(wǎng)絡(luò)合成生物學(xué)研究的熱點(diǎn)。

受體是細(xì)胞信號網(wǎng)絡(luò)感知輸入信號的終端。人工受體可以實(shí)現(xiàn)直接對下游信號網(wǎng)絡(luò)的人工控制，如人工改造的GPCR可以改變細(xì)胞的趨化特異性，控制細(xì)胞的運(yùn)動方向[31]。受體蛋白也可以通過模塊化重組進(jìn)行新功能設(shè)計(jì)。受體膜蛋白分子可包含信號接受模塊 (胞外段)、跨膜結(jié)構(gòu)、信號傳遞模塊 (胞內(nèi)段) 及其他調(diào)控模塊。將胞外段置換成其他配體識別結(jié)構(gòu)域，即能改變受體的信號特異性。在臨床研究中，得到成功應(yīng)用的腫瘤特異性嵌合抗原受體 (Chimeric antigen receptor，CAR)，正是將腫瘤抗原特異性單鏈抗體片段作為受體胞外抗原識別模塊鏈接到T細(xì)胞信號模塊上，從而獲得高腫瘤抗原特異性的細(xì)胞殺傷能力[32-33]。

光遺傳學(xué)方法設(shè)計(jì)的光控分子開關(guān)，能夠使信號系統(tǒng)接收光信號，使得該類蛋白工具具有獨(dú)特的應(yīng)用價(jià)值。感光蛋白 (如PhyB/Pif6系統(tǒng)) 在接受特殊波長光刺激的條件下，誘導(dǎo)蛋白質(zhì)構(gòu)象的改變，觸發(fā)感光結(jié)構(gòu)域之間的相互作用，從而激發(fā)下游信號網(wǎng)絡(luò)[34-35]。光控分子開關(guān)不僅使得系統(tǒng)的輸入信號具有精確的時(shí)間、空間上的可調(diào)控性，同時(shí)可以實(shí)現(xiàn)電腦智能化控制的細(xì)胞功能[36]。

2.2 信號網(wǎng)絡(luò)的人工改造

運(yùn)用合成生物學(xué)方法，對天然細(xì)胞的信號網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行改造，不僅能夠迅速產(chǎn)生新的細(xì)胞功能，同時(shí)能夠通過引入對人工網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的擾動，促進(jìn)對天然信號網(wǎng)絡(luò)的理解。對于天然網(wǎng)絡(luò)的人工改造主要包含兩種思路。首先，可以通過引入正交的人工分子開關(guān)，實(shí)現(xiàn)直接控制輸入模式來編程信號動力學(xué)。Toettcher等構(gòu)建了能夠通過光控制的Ras蛋白激活元件，實(shí)現(xiàn)光控動態(tài)激活Erk信號通路，發(fā)現(xiàn)不同動力學(xué)過程能夠引起蛋白組水平的磷酸化狀態(tài)的變化[35]。其次，通過引入新的調(diào)控節(jié)點(diǎn)，改變動力學(xué)性質(zhì)，如在原信號網(wǎng)絡(luò)中引入額外的反饋回路。Bashor等通過在酵母Mating信號網(wǎng)絡(luò)的支架蛋白Ste5上連接新的蛋白結(jié)合位點(diǎn)，構(gòu)建正、負(fù)反饋回路，系統(tǒng)性地重構(gòu)了該網(wǎng)絡(luò)的動力學(xué)性質(zhì)[37]。運(yùn)用同樣的思路，引入人工負(fù)反饋回路重塑了酵母Osmotic信號網(wǎng)絡(luò)的頻率響應(yīng)性質(zhì)[10,38]。研究表明，通過一個(gè)人工設(shè)計(jì)的分子開關(guān)，能夠?qū)崟r(shí)地、定量地調(diào)控免疫T細(xì)胞的增殖和細(xì)胞因子的分泌[38]。

2.3 細(xì)胞信號網(wǎng)絡(luò)的全新設(shè)計(jì)

全新信號網(wǎng)絡(luò)的設(shè)計(jì)，是滿足定制式、智能化功能細(xì)胞設(shè)計(jì)根本目標(biāo)，也是真正實(shí)現(xiàn)合成人工生命的重要部分。局限于有限的蛋白質(zhì)工具，目前尚無真正意義上從頭設(shè)計(jì)的信號網(wǎng)絡(luò)。盡管如此，O’Shaughnessy等通過嫁接的方式，將源自哺乳動物細(xì)胞的MAPK信號模塊在酵母細(xì)胞中重構(gòu)，結(jié)合理論計(jì)算探討了這種依賴于蛋白質(zhì)骨架的信號模塊的調(diào)控特性[39]。Chau等同樣在酵母細(xì)胞中，運(yùn)用外源PI3K等激酶模塊，構(gòu)建了能夠產(chǎn)生自極化效應(yīng)的信號模塊[40]。盡管當(dāng)前的工作仍然局限于對天然網(wǎng)絡(luò)的修飾，或者構(gòu)建局部網(wǎng)絡(luò)模塊，尚未能實(shí)現(xiàn)包括信號輸入、處理以及輸出的整體網(wǎng)絡(luò)的設(shè)計(jì)構(gòu)建，該類研究仍然為人工信號網(wǎng)絡(luò)全新設(shè)計(jì)提供了理論基礎(chǔ)。隨著新工具的開發(fā)，結(jié)合精巧的設(shè)計(jì)思路，從頭設(shè)計(jì)全新的功能信號網(wǎng)絡(luò)指日可待。

3 信號網(wǎng)絡(luò)設(shè)計(jì)的應(yīng)用

如前文所述，信號網(wǎng)絡(luò)的動力學(xué)性質(zhì)直接決定多種下游細(xì)胞功能與命運(yùn)。因此，人工設(shè)計(jì)改造細(xì)胞信號網(wǎng)絡(luò)具有廣泛的應(yīng)用價(jià)值。特別是在基于細(xì)胞的疾病治療中，信號網(wǎng)絡(luò)的合成生物學(xué)研究具有重要的意義。首先，人工設(shè)計(jì)的信號網(wǎng)絡(luò)將能夠?qū)崿F(xiàn)細(xì)胞運(yùn)動定向控制，比如控制細(xì)胞特異性定位到病灶部位，釋放藥物或分泌細(xì)胞因子[31]；其次，運(yùn)用分子開關(guān)對細(xì)胞的信號通路進(jìn)行外部調(diào)控，可以理想化地控制細(xì)胞的增殖、細(xì)胞因子的分泌以及細(xì)胞毒性，控制細(xì)胞非特異性或過激活產(chǎn)生的毒副作用[38]；最后，直接改造腫瘤抗原特異性受體，實(shí)現(xiàn)靶向性細(xì)胞殺傷功能。該方法已經(jīng)在臨床實(shí)驗(yàn)中得到廣泛的應(yīng)用[33]。此外，信號網(wǎng)絡(luò)的人工設(shè)計(jì)思路也對其他基于合成生物學(xué)的領(lǐng)域具有重要意義。例如在代謝工程領(lǐng)域，運(yùn)用人工設(shè)計(jì)的支架蛋白有效提高了目標(biāo)代謝物的產(chǎn)量[41]，而引入產(chǎn)物負(fù)反饋調(diào)控的合成途徑，能夠顯著優(yōu)化產(chǎn)量[42]。

4 總結(jié)與展望

基于細(xì)胞信號網(wǎng)絡(luò)的合成生物學(xué)研究還處于起步階段，尤其是全新從頭設(shè)計(jì)的功能信號網(wǎng)絡(luò)。首先，缺乏有效的蛋白質(zhì)工具嚴(yán)重制約了人工信號網(wǎng)絡(luò)的設(shè)計(jì)構(gòu)建能力，尤其是能夠執(zhí)行正交化蛋白質(zhì)修飾、識別和去修飾 (對應(yīng)于信號的寫、讀和擦) 功能的蛋白質(zhì)元件。其次，信號網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)與功能關(guān)系的理論基礎(chǔ)的薄弱，使得當(dāng)前的網(wǎng)絡(luò)設(shè)計(jì)缺乏系統(tǒng)性和可預(yù)測性。因此，通過對天然細(xì)胞中的信號網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建原理、調(diào)控機(jī)制的深入理解，結(jié)合系統(tǒng)生物學(xué)的指導(dǎo)，進(jìn)行人工模型系統(tǒng)的系統(tǒng)性設(shè)計(jì)，以期從根本上揭示普適的網(wǎng)絡(luò)設(shè)計(jì)原理[43]。信號網(wǎng)絡(luò)的合成生物學(xué)研究是下一代合成生物學(xué)的重要內(nèi)容。隨著基因線路、合成代謝途徑等人工構(gòu)建功能模塊的復(fù)雜度的增加，以及未來人工細(xì)胞設(shè)計(jì)調(diào)控層次化、功能多樣化的發(fā)展方向，亟需定制式的信號網(wǎng)絡(luò)的設(shè)計(jì)，行使中央控制系統(tǒng) (控制回路) 角色，滿足對上、下游子功能單元集成化、智能化的調(diào)控[44]。

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(本文責(zé)編 郝麗芳)

魏平 研究員，2002年本科畢業(yè)于南開大學(xué)微生物學(xué)系，2007年獲北京大學(xué)物理化學(xué)專業(yè)博士學(xué)位。2008年至2013年期間，加州大學(xué)舊金山分校(UCSF) 與霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所(HHMI) 從事博士后研究工作，師從著名的合成生物學(xué)家Wendell A. Lim教授，開展細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)網(wǎng)絡(luò)的合成生物學(xué)研究工作。2013年7月起，加入北京大學(xué)定量生物學(xué)中心及生命科學(xué)學(xué)院，北京大學(xué)-清華大學(xué)生命科學(xué)聯(lián)合中心，任PI研究員，開展獨(dú)立研究。2014年，入選中組部第5批青年千人計(jì)劃。主要研究方向?yàn)樯锞W(wǎng)絡(luò)的人工設(shè)計(jì)合成，功能細(xì)胞的合成生物學(xué)設(shè)計(jì)與改造，并致力于基于腫瘤免疫治療的T細(xì)胞信號網(wǎng)絡(luò)的工程化設(shè)計(jì)。

Signaling network-based functional cell design

Jianqi Ju1,2, and Ping Wei1,2

1,,,100871,School of Life SciencesPeking UniversityBeijingChina

Cellular signaling networks act as the central processor to deal with environmental signals and regulate cell function, and determine cell fate. Using synthetic biology approach to engineer cell signaling networks is crucial for ultimately constructing man-made “cell machines”. Cellular signaling networks can encode sophisticated cell information by processing quantitatively signaling dynamics, which enables multi-dimensional regulation of functional sub-circuits. Here, we first review the research progresses on the signaling coding mechanisms; and then elaborate the methodologies and applications of cells signaling engineering; finally, we envision that signaling-based cell engineering are important for the increasingly-complicated next generation synthetic biology.

biological networks, signaling circuits, signaling dynamics, synthetic biology, cell engineering

November 16, 2016; Accepted: February 13, 2017

Ping Wei. Tel/Fax: +86-10-62750092; E-mail: pwei@pku.edu.cn

Supported by:National Natural Science Foundation of China (Nos. 31470819, 31622022).

國家自然科學(xué)基金 (Nos. 31470819, 31622022) 資助。