劉立中，白陽，鄭海，傅雄飛，劉陳立

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合成生物學(xué)在基礎(chǔ)生命科學(xué)研究中的應(yīng)用

劉立中，白陽，鄭海，傅雄飛，劉陳立

中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院合成生物學(xué)工程研究中心，廣東深圳 518055

劉立中,白陽, 鄭海, 等. 合成生物學(xué)在基礎(chǔ)生命科學(xué)研究中的應(yīng)用. 生物工程學(xué)報, 2017, 33(3): 315–323.Liu LZ, Bai Y, Zheng H, et al. Fundamental aspects of synthetic biology. Chin J Biotech, 2017, 33(3): 315–323.

合成生物學(xué)作為一門新興的交叉學(xué)科，吸引了來自生物學(xué)、數(shù)理科學(xué)和工程學(xué)等不同學(xué)科的研究人員以及產(chǎn)業(yè)界的廣泛關(guān)注和參與。它旨在通過從頭創(chuàng)造全新的或改造已有的生物系統(tǒng)，實現(xiàn)天然生物系統(tǒng)不具備的功能與特性。合成生物學(xué)研究不僅具有廣闊的生物產(chǎn)業(yè)應(yīng)用前景，更為基礎(chǔ)科研提供了全新的手段和思路。本文著眼于合成生物學(xué)“建物致知”的理念，跟蹤合成生物學(xué)研究在回答生命科學(xué)基礎(chǔ)問題方面取得的相關(guān)成果，簡述了其在細(xì)胞內(nèi)分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)、細(xì)胞生理學(xué)、多細(xì)胞群體形態(tài)與行為以及多物種微生態(tài)學(xué)等研究中的應(yīng)用。

合成生物學(xué)，建物致知，基因回路，基因網(wǎng)絡(luò)，細(xì)胞生理，細(xì)胞結(jié)構(gòu)，微生態(tài)

1 從“格物致知”到“建物致知”

格物致知是中國古代儒家思想的一個重要概念，它提倡通過觀察探究事物，來洞察事物的規(guī)律。傳統(tǒng)的生物學(xué)研究是基于類似的方法論。而合成生物學(xué)的出現(xiàn)使得人們可以通過一種全新的角度來研究復(fù)雜的生命體，即通過重新創(chuàng)造或改造生物系統(tǒng)來理解生命[1]。

合成生物學(xué)是一門結(jié)合了生物學(xué)、數(shù)理科學(xué)和工程學(xué)等多學(xué)科高度交叉融合的新興學(xué)科。它通過“自下而上”的理念，由“元件”到“模塊”再到“系統(tǒng)”來設(shè)計、創(chuàng)造自然界不存在的人工生物系統(tǒng)，或?qū)σ延凶匀簧锵到y(tǒng)進(jìn)行改造、重建。這種由人工設(shè)計的元件組裝而成，以信號傳導(dǎo)、基因調(diào)控以及細(xì)胞代謝等作用方式整合而成的生物功能和系統(tǒng)，較天然的生物系統(tǒng)具有簡單可控的特點，這使得合成生物學(xué)系統(tǒng)在化工、醫(yī)藥、能源、環(huán)保等諸多領(lǐng)域具有廣闊應(yīng)用前景。除此之外，合成生物學(xué)更為基礎(chǔ)生命科學(xué)研究提供了嶄新的手段。正如著名物理學(xué)家、1965年諾貝爾物理學(xué)獎得主理查德·菲利普·費曼的著名感嘆“我不能創(chuàng)造的東西，我就不理解”，合成生物學(xué)正是可以通過構(gòu)造人工生物系統(tǒng)來研究生命科學(xué)中的基本問題，我們稱之為“建物致知”[2]。

2 理解生物基因網(wǎng)絡(luò)調(diào)控

在自然生物系統(tǒng)中，某些普遍存在的系統(tǒng)性基因網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)可能具有進(jìn)化優(yōu)勢而得以在漫長的自然進(jìn)化過程中被保留和擴(kuò)散。這些系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)可以被視為一種生命的“設(shè)計原則”。了解這樣的“設(shè)計原則”不僅有助于人們建造人工生物系統(tǒng)，也有助于生物學(xué)家更加深刻地理解生命的本質(zhì)。

在人造的工程系統(tǒng)中，網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)單元被廣泛運用，例如負(fù)反饋、正反饋和前饋回路等 (圖1 A)。以負(fù)反饋為例，瓦特在設(shè)計蒸汽機(jī)之時利用負(fù)反饋在蒸汽機(jī)中加入調(diào)速器部件，其目的是使蒸汽機(jī)的速度保持在可控范圍內(nèi)。又如在電子系統(tǒng)中多數(shù)元件都具有“輸入-輸出”非線性的頻率范圍，往往需要通過引入負(fù)反饋來提高元件的線性度。生物學(xué)家發(fā)現(xiàn)負(fù)反饋網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)單元在原核及真核細(xì)胞中廣泛存在，40%左右的大腸桿菌轉(zhuǎn)錄因子抑制其自身的啟動子轉(zhuǎn)錄活性[3]。然而，由于缺乏對原生系統(tǒng)各組分的全面認(rèn)知，傳統(tǒng)生物學(xué)研究手段無法厘清各網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)單元的邊界，難以對單一變量進(jìn)行定量化操控，因而對網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)單元在整個系統(tǒng)中的功能知之不詳[4]。近年來，合成生物學(xué)研究通過學(xué)習(xí)人造工程系統(tǒng)的設(shè)計，在細(xì)胞內(nèi)構(gòu)建人工負(fù)反饋基因回路并研究其動力學(xué)過程，逐步揭示了負(fù)反饋這一網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)單元的重要生物學(xué)功能 (圖1B，C)。例如，歐洲分子生物學(xué)實驗室Becskei和Serrano通過在大腸桿菌中構(gòu)建四環(huán)素抑制子TetR介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄負(fù)反饋基因回路，發(fā)現(xiàn)負(fù)反饋可以顯著減少由細(xì)胞內(nèi)生化反應(yīng)隨機(jī)性導(dǎo)致的基因表達(dá)噪聲[5]。又如，得克薩斯大學(xué)Balázsi等通過在酵母細(xì)胞內(nèi)構(gòu)建合成基因回路發(fā)現(xiàn)負(fù)反饋可提高啟動子對信號響應(yīng)的線性程度[6]。另外，以加州理工學(xué)院Elowitz為代表的合成生物學(xué)家，利用構(gòu)建合成基因回路，通過創(chuàng)造穩(wěn)定、快速、可調(diào)的“遺傳時鐘”，驗證了一種生命體實現(xiàn)周期調(diào)控的機(jī)制[7]。北京大學(xué)湯超等定量生物學(xué)家通過分析不同基因回路的數(shù)學(xué)模型總結(jié)了形成穩(wěn)定周期回路的基因回路所需要具備的基本條件[8]。這類研究正是以合成生物學(xué)手段“建物”，來揭示自然生物系統(tǒng)的運行規(guī)律，即“致知”。

3 理解單細(xì)胞生理機(jī)制

細(xì)胞作為生命的最基本單元，其生長速率、周期、大小和功能等都受到嚴(yán)格且定量的調(diào)控。一直以來，人們?nèi)狈ρ芯繉ο蟾鲄?shù)進(jìn)行定量擾動的技術(shù)手段，主要采用基因敲除或過表達(dá)等定性或半定量的方式來研究目的基因的功能及其對細(xì)胞生理、生化過程的影響。近年來，合成生物學(xué)家和定量生物學(xué)家通過引入定量可調(diào)的基因回路，實現(xiàn)了對單個或多個關(guān)鍵因子的線性調(diào)控，進(jìn)而研究其對細(xì)胞全局生理活動的影響。加州大學(xué)圣地亞戈分校Hwa實驗室借助合成線性化基因操控回路、數(shù)理模型以及定量實驗相結(jié)合的手段，研究大腸桿菌在不同穩(wěn)態(tài)生長條件下的細(xì)胞生理狀態(tài)氮源與碳源的利用，開創(chuàng)性地揭示了大腸桿菌平衡基因表達(dá)以及代謝調(diào)控等細(xì)胞生理活動來維持生長速率的生長定律 (Growth law) 機(jī)制[9-14]。

圖1 系統(tǒng)中的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)單元(A：常見的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)單元，如負(fù)反饋、正反饋、各種前饋回路[1]；B：由四環(huán)素抑制子TetR以及受TetR抑制的啟動子構(gòu)成的轉(zhuǎn)錄負(fù)反饋基因回路相比于無反饋基因回路，其基因表達(dá)噪聲水平顯著降低[5]；C：負(fù)反饋基因回路相比于無反饋基因回路對誘導(dǎo)物的響應(yīng)具有更好的線性度[6])

長期以來，細(xì)胞是如何設(shè)定自身體積，以及如何實現(xiàn)細(xì)胞分裂與細(xì)胞內(nèi)染色體復(fù)制相協(xié)調(diào)的機(jī)制始終是一個謎。僅靠傳統(tǒng)研究手段很難獲得清晰可驗證的結(jié)論。我們通過合成基因線路對大腸桿菌細(xì)胞中關(guān)鍵基因的表達(dá)量進(jìn)行線性調(diào)控發(fā)現(xiàn)，改變或基因的表達(dá)水平可以在保持細(xì)胞生長速率不變的情況下特異性地改變細(xì)胞的直徑或長度，進(jìn)而我們分析了在改變直徑或長度的情況下，DNA復(fù)制和細(xì)胞大小之間的協(xié)調(diào)機(jī)制 (圖2)。結(jié)果表明，無論是通過改變直徑還是長度而實現(xiàn)的細(xì)胞大小的改變，細(xì)胞內(nèi)的復(fù)制起點的數(shù)目與細(xì)胞體積呈現(xiàn)線性正相關(guān)關(guān)系?；趯嶒灲Y(jié)果，我們提出“復(fù)制起點對應(yīng)增量”這一假說來解釋決定群體細(xì)胞大小穩(wěn)態(tài)的“加量”現(xiàn)象，即細(xì)胞兩次復(fù)制起始事件間細(xì)胞體積的增加與起始時細(xì)胞內(nèi)復(fù)制起點的數(shù)目的比值是一個恒定值[15]。這項研究展現(xiàn)了合成基因回路在研究細(xì)胞生理學(xué)方面的優(yōu)勢。

4 理解多細(xì)胞結(jié)構(gòu)生成

自然界中，存在著各種各樣的由多細(xì)胞組成的生物形態(tài)、結(jié)構(gòu)以及行為。這些生物系統(tǒng)中不僅有個體細(xì)胞的生理活動，還存在著細(xì)胞間的協(xié)調(diào)與溝通，這大大增加了研究這類問題的復(fù)雜度。合成生物學(xué)可以通過模擬自然生物系統(tǒng)，制造出具有清晰內(nèi)涵、外延邊界以及各系統(tǒng)參數(shù)可定量調(diào)控的人工生物系統(tǒng)，為研究多細(xì)胞生物結(jié)構(gòu)的形成機(jī)制提供全新視角。例如，麻省理工學(xué)院Weiss實驗室通過將LuxRI群體感應(yīng)系統(tǒng)中的細(xì)胞通信基因元件分別導(dǎo)入信號發(fā)送細(xì)胞和接收細(xì)胞，成功實現(xiàn)了“條帶”狀的生物圖紋。該結(jié)果驗證了經(jīng)典的成形素 (Morphogen) 梯度的圖案形成機(jī)理[16]。杜克大學(xué)游凌沖團(tuán)隊通過構(gòu)建合成基因回路，使大腸桿菌能夠形成具有核-環(huán)同心結(jié)構(gòu)的生物圖案。其基本原理是大腸桿菌菌落能夠感應(yīng)到自身分泌和累積的化學(xué)分子AHL，在營養(yǎng)物質(zhì)的共同作用下，構(gòu)成了整合反饋回路；另一方面，生物圖案的內(nèi)核區(qū)域大小與環(huán)形區(qū)域的形成速度和持續(xù)時間形成了一個非連續(xù)反饋回路。作者利用這兩種不同的反饋回路研究了累積效應(yīng)的空間感應(yīng)機(jī)制，并由此闡明了大腸桿菌群落尺寸的自我調(diào)節(jié)規(guī)律[17]。

我們基于群體感應(yīng)系統(tǒng)構(gòu)建了攜帶合成基因回路的大腸桿菌來探索一種新的周期條帶結(jié)構(gòu)形成的機(jī)理[18]。該工程菌株在半固體瓊脂空間生長擴(kuò)展過程中自發(fā)性地形成了周期性條紋圖案?；谠撓到y(tǒng)，我們提出了一個新的密度依賴性運動能力模型。不同于其他反應(yīng)擴(kuò)散系統(tǒng)的是，該密度依賴性運動系統(tǒng)在密度波前沿達(dá)到閾值時可以形成周期性條紋。此外，根據(jù)該模型預(yù)測，該系統(tǒng)存在從條紋到非條紋的相變，在兩種狀態(tài)之間可以形成有限數(shù)量的條紋 (圖3)。在實驗中，我們通過改變單個基因的表達(dá)水平成功調(diào)控了條紋的數(shù)目，以此驗證了模型的預(yù)測[18-19]。

5 理解多物種微生態(tài)學(xué)原理

傳統(tǒng)的生態(tài)學(xué)研究往往局限于群體數(shù)量、分布的觀測。隨著組學(xué)的發(fā)展，人們有了更多的手段在分子機(jī)制層面研究多物種生態(tài)系統(tǒng)。但是，組學(xué)研究是依據(jù)相關(guān)性來推演群體內(nèi)部的相互作用，缺乏對因果關(guān)系的研究。近來，研究人員利用合成生物學(xué)的手段，以一種自下而上的方式，構(gòu)建人工設(shè)計的種間相互作用，組建簡化的微生態(tài)系統(tǒng)，進(jìn)而在一個人為可控的外部環(huán)境條件下，研究物種間的動態(tài)相互作用過程。

圖2 起點對應(yīng)增量模型(將基于Ptet-tetR的負(fù)反饋回路構(gòu)建的mreB (ftsZ) 表達(dá)元件插入細(xì)胞染色體attB位點，接著將內(nèi)源的mreB (ftsZ) 基因從基因組上移除，從而得到mreB (ftsZ) 表達(dá)量受誘導(dǎo)劑aTc控制的菌株。通過控制mreB (ftsZ) 的表達(dá)量，實現(xiàn)對細(xì)胞直徑或長度的定量控制。細(xì)胞周期相關(guān)參數(shù)分析表明，長度和直徑擾動均影響細(xì)胞的D周期；無論是直徑還是長度的擾動，細(xì)胞大小 (V) 與細(xì)胞內(nèi)復(fù)制起點數(shù) (S) 之間的比例關(guān)系 (D) 保持恒定不變[15])

圖3 紋圖案的形成(A：基因回路設(shè)計圖。在高細(xì)胞濃度的情況下，AHL的水平升高，導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄抑制子cI的表達(dá)增強(qiáng)。cI通過抑制cheZ的表達(dá)導(dǎo)致細(xì)菌運動性下降；B：將處于對數(shù)生長期的細(xì)菌接種在半固體瓊脂培養(yǎng)基培養(yǎng)皿上，經(jīng)過一定時間之后，細(xì)菌會在培養(yǎng)皿內(nèi)形成由高濃度區(qū)域組成的條紋 (右圖中黑色條紋)。當(dāng)額外加入由aTc控制的cI表達(dá)回路之后，可通過控制培養(yǎng)基中aTc的濃度，產(chǎn)生不同數(shù)目的條紋[17])

合作行為是進(jìn)化學(xué)中一個令人困惑的問題。群體中某些個體以損害自身利益的方式為種群內(nèi)其他成員帶來好處。生物學(xué)家對此迷惑不解——按照達(dá)爾文進(jìn)化論所認(rèn)為的適者生存原則，群體內(nèi)損己利它的個體將因不具備競爭優(yōu)勢而遭淘汰，可事實卻并非如此。麻省理工學(xué)院Gore實驗室通過構(gòu)建了一個由兩株人工改造酵母構(gòu)成的“合作者”和“欺詐者”二元微生態(tài)系統(tǒng)，結(jié)合博弈論，為合作行為提供了合理解釋[20]。研究顯示，如果一個個體能夠從合作行為中獲取哪怕是微小的利益，那么即使周圍的個體均不合作，它也能夠生存下去 (圖4)。此外，英國劍橋大學(xué)的MacLean實驗室借助由瑞典查爾姆斯理工大學(xué)人工改造的酵母[21]，構(gòu)建了一個由“自私者”和“互助者”構(gòu)成的二元微生態(tài)，結(jié)合動態(tài)系統(tǒng)分析，解釋了互助行為的合理性。研究發(fā)現(xiàn)，盡管“自私者”在均一穩(wěn)定的環(huán)境中擁有競爭優(yōu)勢，但是在周期性變化的資源條件和空間不均一的資源環(huán)境下，“互助者”和“自私者”將會長期共存[22]。

抗生素耐藥是人類面臨的一個日益嚴(yán)重的問題。導(dǎo)致抗藥性的機(jī)理有多種，比如，基因的水平轉(zhuǎn)移、細(xì)菌體內(nèi)藥物靶點的自我修飾以及細(xì)胞的藥物外排泵等等。通常人們認(rèn)為抗生素增加了細(xì)菌彼此之間分享抗藥性基因的速率促進(jìn)耐藥性擴(kuò)散。但是研究人員通過合成生物學(xué)方法改造菌株，發(fā)現(xiàn)了一個挑戰(zhàn)常規(guī)的細(xì)菌耐藥性認(rèn)識。杜克大學(xué)的游凌沖團(tuán)隊通過在一套新開發(fā)的高分辨率微流控裝置中長時間監(jiān)測合成生物學(xué)改造菌株的抗藥性動態(tài)變化，發(fā)現(xiàn)抗生素對基因的水平轉(zhuǎn)移效率并沒有顯著影響，該研究結(jié)果說明抗生素的添加在耐藥性產(chǎn)生過程中的作用可能被高估[23]。

圖4 “合作者”與“欺詐者”實驗(A：實驗設(shè)計示意圖。“合作者”表達(dá)蔗糖轉(zhuǎn)化酶，在周質(zhì)空間內(nèi)將蔗糖水解成葡萄糖和果糖，但是大部分葡萄糖和果糖擴(kuò)散進(jìn)入周圍環(huán)境被不表達(dá)蔗糖轉(zhuǎn)化酶的突變體 (“欺詐者”) 所利用。此外，“合作者”具有HIS3基因缺陷 (his3Δ3)，是組氨酸營養(yǎng)缺陷型。研究者可通過調(diào)整培養(yǎng)基里組氨酸的濃度來間接調(diào)控合作行為的成本[20]；B：在蔗糖培養(yǎng)基中，“合作者”和“欺詐者”可以同時存在。實驗結(jié)果顯示，無論起始接種比例如何，隨著培養(yǎng)基中的組氨酸濃度下降，“合作者”和“欺詐者”都將達(dá)到平衡[21])

6 從“致知”到“建物”

如上所述，合成生物學(xué)是一門將工程理念引入生物系統(tǒng)的綜合性學(xué)科，其目標(biāo)是按照研究者的意愿設(shè)計生物，服務(wù)于科學(xué)研究和社會民生需求。目前合成生物學(xué)研究面臨的一大瓶頸是人們?nèi)狈υO(shè)計一個全新生物系統(tǒng)或生物體的能力。而通過“建物致知”理念開展的合成生物學(xué)研究將不斷為我們積累關(guān)于天然和人造生物系統(tǒng)運作原理的知識，使人們從簡單到復(fù)雜逐漸掌握設(shè)計全新生物系統(tǒng)的能力。合成生物學(xué)研究另一個亟待解決的瓶頸是缺乏可用的功能元件。雖然自然生物系統(tǒng)中存在種類繁多的調(diào)控和功能基因，但是大部分不能滿足實際應(yīng)用要求，或人們對其缺乏足夠了解，因而在實際的合成生物學(xué)研究中，可供研究者使用的穩(wěn)定可靠的分子元件并不多。一個不錯的解決策略之一是通過人工定向進(jìn)化的方式，制造出功能定制型生物元件。最近，由哈佛大學(xué)Liu實驗室開發(fā)的噬菌體輔助連續(xù)進(jìn)化系統(tǒng)可以幫助研究者在極短時間內(nèi)得到具有所需功能的生物元件[24]。

這些瓶頸的解決將使我們從“建物致知”最終走向“以知建物”。目前，國際同行已經(jīng)在這方面開展了先驅(qū)性工作。例如麻省理工的Lu實驗室以及蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院的Fussenegger實驗室分別在細(xì)菌和哺乳動物細(xì)胞中建造了生物計算機(jī)系統(tǒng)，使得細(xì)胞可以借助由合成基因回路形成的邏輯門對輸入的數(shù)字或模擬信號進(jìn)行運算[25-26]。在未來，隨著各元件、模塊的標(biāo)準(zhǔn)化原則的明確，與之配套的設(shè)計方法的建立，操作簡易的合成生物學(xué)系統(tǒng)設(shè)計及仿真軟件的出現(xiàn)，大片段DNA合成的通量提高、成本降低，加之自動化實驗平臺的成熟。合成生物學(xué)有望形成一套從電腦輔助設(shè)計基因回路，到各元件、模塊的合成與拼接，到實驗驗證基因回路功能、到實驗數(shù)據(jù)擬合數(shù)學(xué)模型并對各元件、模塊的參數(shù)進(jìn)行調(diào)整，再到基因回路的進(jìn)一步優(yōu)化，這樣一個標(biāo)準(zhǔn)化流程。屆時，合成生物學(xué)將逐步走向成熟，形成類似于今天的機(jī)械工程、電子工程的一門新的實用性工程學(xué)科。

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(本文責(zé)編 陳宏宇)

劉陳立 博士，研究員，博士生導(dǎo)師，中科院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院合成生物學(xué)工程研究中心主任，中組部“青年千人計劃”、中科院“百人計劃”入選者，廣東省“自然科學(xué)杰出青年基金”獲得者。主要研究方向是利用合成生物學(xué)方法研究基礎(chǔ)生物學(xué)問題、定向進(jìn)化和腫瘤治療等。成果以第一作者或通訊作者發(fā)表在、、、等國際專業(yè)期刊。

傅雄飛 博士，中科院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院合成生物學(xué)工程研究中心研究員，博士生導(dǎo)師，中組部“青年千人計劃”入選者。主要研究方向是利用合成生物學(xué)方法，通過數(shù)理模型和定量實驗相結(jié)合的研究手段，研究生物系統(tǒng)中的基本問題。成果發(fā)表在、等國際專業(yè)期刊。

Fundamental aspects of synthetic biology

Lizhong Liu, Yang Bai, Hai Zheng, Xiongfei Fu, and Chenli Liu

Center for Synthetic Biology Engineering Research, Shenzhen Institutes of Advanced Technology, Chinese Academy of Sciences, Shenzhen 518055, Guangdong, China

Synthetic biology is an emerging interdisciplinary research field. By designing and constructing new or re-designing the existing natural systems, it confers them novel functions, which do not exist in nature. Owing to the predictability and controllability, synthetic biology attracts more and more interest from biologists, physicists, and engineers. Synthetic biology approaches not only can be widely used for biotechnological applications but also can be used to study complex biological systems to address fundamental questions. Here, we reviewed the recent studies following the concept of “build-to-understand”, particularly, the studies to understand intracellular network structure, cell physiology, the behavior of multicellular populations, and ecosystems.

synthetic biology, build-to-understand, genetic circuit, genetic network, cell physiology, cellular structure, micro-ecology

December 13, 2016; Accepted:February 6, 2017

Chenli Liu. Tel: +86-755-86585245; E-mail: cl.liu@siat.ac.cn

Xiongfei Fu. Tel: +86-755-86585244; E-mail: xf.fu@siat.ac.cn

Supported by:National Nature Science Foundation of China (No. 31471270), National Basic Research Program of China (973 Program) (No. 2014CB745202), National High Technology Research and Development Program of China (863 Program) (No. SS2015AA020936), Guangdong Natural Science Funds for Distinguished Young Scholar Grant (No. S2013050016987), Shenzhen Peacock Team Plan Grant(No. KQTD2015033ll7210153) to C.L, National Nature Science Foundation of China (Nos. 31570095, 11504399).

國家自然科學(xué)基金(No. 31471270)，國家重點基礎(chǔ)研究發(fā)展計劃(973計劃) (No. 2014CB745202)，國家高技術(shù)研究發(fā)展計劃(863計劃) (No. SS2015AA020936)，廣東省自然科學(xué)杰出青年基金(No. S2013050016987)，深圳市孔雀團(tuán)隊計劃(No. KQTD2015033ll7210153)，國家自然科學(xué)基金(Nos. 31570095, 11504399)資助。

2017-02-13

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.1998.Q.20170213.1506.005.html