朱蘭瓊，劉 輝，廖詩琴，段 婷（1.南方醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，廣州 510515；2.廣州軍區(qū)武漢總醫(yī)院藥劑科，武漢 430070；3.湖北中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，武漢 430065）

鹽酸地芬尼多雙層滲透泵片的制備及體外釋放研究Δ

朱蘭瓊1，2＊，劉 輝1，2#，廖詩琴1，2，段 婷2，3（1.南方醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，廣州 510515；2.廣州軍區(qū)武漢總醫(yī)院藥劑科，武漢 430070；3.湖北中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，武漢 430065）

目的：制備鹽酸地芬尼多雙層滲透泵片并研究其體外釋放特性。方法：采用雙層壓片技術(shù)和薄膜包衣工藝制備鹽酸地芬尼多雙層滲透泵片，比較其與市售鹽酸地芬尼多普通片、自制鹽酸地芬尼多單層滲透泵片的體外釋放度。結(jié)果：鹽酸地芬尼多雙層滲透泵片處方為鹽酸地芬尼多75mg、氯化鈉10mg、低分子量聚氧乙烯15mg、5%聚乙烯吡咯烷酮K30乙醇溶液適量；助推層為高分子量聚氧乙烯60mg、氯化鈉20mg、聚乙烯吡咯烷酮K30 6mg、硬脂酸鎂適量。所制雙層滲透泵片12 h累積釋放度（Q）達(dá)80%，且釋放符合零級動力學(xué)方程；鹽酸地芬尼多普通片的Q15min達(dá)90%，鹽酸地芬尼多單層滲透泵片的Q12h僅為51.14%。結(jié)論：所制鹽酸地芬尼多雙層滲透泵片具有緩釋作用，且較單層滲透泵片12 h內(nèi)釋藥更完全。

鹽酸地芬尼多；雙層滲透泵片；制備；處方；累積釋放度

鹽酸地芬尼多（Diphenidol hydrochloride，DPN）是近年來發(fā)現(xiàn)的一個非吩噻嗪類藥物，具有減弱前庭刺激、抑制迷路功能、抑制惡心和嘔吐等藥理作用[1]，另外還有較弱的抗膽堿作用；臨床主要用于治療運(yùn)動病、中耳及內(nèi)耳手術(shù)、內(nèi)耳眩暈病所致眩暈和嘔吐[2-3]，也適用于治療抗腫瘤藥及麻醉、外科手術(shù)等引起的惡心嘔吐。目前上市銷售的僅有鹽酸地芬尼多片（商品名：眩暈停），需日服3次，存在用藥次數(shù)多、血藥濃度波動大、峰谷效應(yīng)顯著等缺點(diǎn)。相比其他口服制劑，滲透泵制劑由于其獨(dú)特的釋藥機(jī)制，具有不受介質(zhì)環(huán)境等因素影響和零級恒速釋藥的優(yōu)勢，不僅可以使藥物濃度較長時間維持在有效濃度范圍內(nèi)，減少用藥頻率，改善依從性，而且能夠最大限度地削平“峰谷現(xiàn)象”，減少不良反應(yīng)[4-5]。本文采用雙層壓片技術(shù)和薄膜包衣工藝制備鹽酸地芬尼多雙層滲透泵片，并研究其體外釋放特性，以期提高該藥物的臨床治療優(yōu)勢。

1 材料

1.1 儀器

Agilent1220高效液相色譜儀（美國Agilent公司）；DP-1.5型單沖壓片機(jī)（上海天駒制藥機(jī)械有限公司）；RC806型溶出試驗(yàn)儀（天津市天大天發(fā)科技有限公司）；DELTA-320型pH計(jì)（瑞士Mettler Toledo公司）。

1.2 藥品與試劑

鹽酸地芬尼多對照品（中國食品藥品檢定研究院，批號：100841-201303，純度：100%）；鹽酸地芬尼多片（湖南千金湘江藥業(yè)股份有限公司，批號：20150113，規(guī)格：每片25mg）；聚氧乙烯（PEO，上?？房蛋录夹g(shù)有限公司）；氯化鈉（天津民祥藥業(yè)有限公司）；聚乙烯吡咯烷酮K30（PVPK30，美國Basf公司）；硬脂酸鎂（安徽山河藥用輔料有限公司）；醋酸纖維素（CA，美國Eastman公司）；聚乙二醇（PEG，遼寧華興集團(tuán)化工股份公司）；丙酮為分析純，甲醇、三乙胺、磷酸均為色譜純。

2 方法與結(jié)果

2.1 鹽酸地芬尼多滲透泵片的制備

2.1.1 鹽酸地芬尼多單層滲透泵片 稱取處方量鹽酸地芬尼多、低分子量PEO（相對分子質(zhì)量1×105）、氯化鈉、微晶纖維素、PVPK30，過80目篩，按等量遞加法混勻，加入5%PVPK30乙醇溶液，采用濕法制粒壓片制成單層片芯。另稱取處方量的CA，溶于丙酮中，加入PEG水溶液，持續(xù)攪拌4 h至混合均勻，制得包衣液。用包衣液對單層片芯進(jìn)行包衣后，干燥，用激光打孔機(jī)在一側(cè)打一個釋藥孔，即得鹽酸地芬尼多單層滲透泵片。

2.1.2 鹽酸地芬尼多雙層滲透泵片 參考文獻(xiàn)[6-7]進(jìn)行制備。稱取鹽酸地芬尼多75mg、低分子量PEO 15 mg、氯化鈉10mg，過80目篩，混勻，加入5%PVPK30乙醇溶液，濕法制得含藥層顆粒A；另取處方量助推層輔料[高分子量PEO 60mg（相對分子質(zhì)量7×106）、氯化鈉20mg、PVPK30 6mg、硬脂酸鎂適量]過80目篩，混勻后加入95%的乙醇溶液，濕法制得助推層顆粒B。取含藥層顆粒A和助推層顆粒B，采用雙層壓片技術(shù)制成片徑9mm（淺凹）、硬度60～80 N的雙層片芯。按“2.1.1”項(xiàng)下方法制備包衣液并對雙層片芯進(jìn)行包衣、打孔，即得鹽酸地芬尼多雙層滲透泵片。

2.2 釋放度測定方法的建立

[8]方法建立鹽酸地芬尼多雙層滲透泵片釋放度的測定方法。

2.2.1 色譜條件 色譜柱：Diamonsil C18（150mm×4.6 mm，5μm）；流動相：0.5%三乙胺溶液（用磷酸調(diào)節(jié)pH至4.0）-甲醇（45∶55）；檢測波長：210 nm；流速：0.8 m L/m in；柱溫：30℃；進(jìn)樣量：20μL。理論板數(shù)按鹽酸地芬尼多峰計(jì)不低于3 000。

2.2.2 溶液制備 （1）對照品溶液：稱取鹽酸地芬尼多對照品12.5mg，加水制成500μg/m L的對照品母液；取母液5m L稀釋制成50μg/m L的對照品溶液。（2）供試品溶液：取自制鹽酸地芬尼多雙層滲透泵片，按“2.2.4”項(xiàng)下方法進(jìn)行釋放度試驗(yàn)，取續(xù)濾液20μL作為供試品溶液。（3）陰性樣品溶液：按處方組成制備不含鹽酸地芬尼多的空白片，同供試品溶液制備方法制成陰性樣品溶液。2.2.3 方法學(xué)考察 按相關(guān)方法學(xué)要求進(jìn)行考察。結(jié)果，其他成分對鹽酸地芬尼多的測定無干擾；鹽酸地芬尼多質(zhì)量濃度（c）與峰面積（A）的回歸方程為A＝35.449c－17.241（r＝0.999 8），檢測質(zhì)量濃度的線性范圍為5～100μg/m L；平均回收率為99.74%（RSD＝1.2%，n＝5）；精密度試驗(yàn)的RSD＝0.02%（n＝5）。色譜圖見圖1。

圖1 高效液相色譜圖Fig 1 HPLC chrom atogram s

2.3 釋放度試驗(yàn)

取自制鹽酸地芬尼多雙層滲透泵片6片，照溶出度測定法[9]，在900m L適宜釋放介質(zhì)中，介質(zhì)溫度為（37± 0.5）℃，以適宜轉(zhuǎn)速依法操作。分別于2、4、6、8、10、12 h時取液4m L，過濾，取續(xù)濾液20μL進(jìn)樣測定，取樣同時補(bǔ)充等溫等量的釋放介質(zhì)。另精密稱取鹽酸地芬尼多對照品5mg，用上述釋放介質(zhì)制成50μg/m L對照品溶液，同法測定。按外標(biāo)法計(jì)算累積釋放度（Q）。

2.4 體外釋放條件的單因素考察

參考文獻(xiàn)[10]設(shè)計(jì)單因素試驗(yàn)篩選體外釋放條件。2.4.1 釋放介質(zhì) （1）溶解度。取過量鹽酸地芬尼多對照品，分別置于25m L量瓶中，分別加入水、pH 1.2鹽酸溶液、pH 3.0磷酸鹽緩沖液（PBS）、pH 6.8PBS，各5m L，于（37±0.5）℃、100 r/min下恒溫振蕩，始終保持藥物溶液為過飽和狀態(tài)。取出樣品溶液，4 000 r/m in（離心半徑：13.5min）離心10min，取上清液過濾，續(xù)濾液以相應(yīng)介質(zhì)稀釋適當(dāng)倍數(shù)后，進(jìn)樣測定，計(jì)算溶解度。結(jié)果顯示，鹽酸地芬尼多在水、pH 1.2鹽酸溶液、pH 3.0 PBS、pH 6.8 PBS中的溶解度分別為85.28、61.16、43.73、33.53 mg/m L，表明鹽酸地芬尼多在水中的溶解度最大。（2）穩(wěn)定性。取鹽酸地芬尼多對照品適量，分別加入水、pH 1.2鹽酸溶液、pH 3.0 PBS、pH 6.8 PBS，制成75μg/m L的供試品溶液，25℃下放置0、4、8、12、24 h后測定其中鹽酸地芬尼多的峰面積。結(jié)果顯示，在水、pH 1.2鹽酸溶液、pH 3.0PBS、pH 6.8 PBS中，鹽酸地芬尼多峰面積的RSD分別為2.10%、2.09%、7.03%、2.47%（n＝5），表明鹽酸地芬尼多在水、pH 1.2鹽酸溶液、pH 6.8PBS中的穩(wěn)定性較好。（3）釋放度。按“2.3”項(xiàng)下方法分別檢測鹽酸地芬尼多雙層滲透泵片在水、pH 1.2鹽酸緩沖液、pH 6.8 PBS中的Q，繪制釋放曲線，結(jié)果見圖2。

圖2 各因素對鹽酸地芬尼多雙層滲透泵片釋放度的影響Fig 2 Effect of different factorson release of Diphenidol hydrochloride double-layer osmotic pum p tablets

結(jié)果顯示，鹽酸地芬尼多雙層滲透泵片在3種介質(zhì)中的釋放曲線相似，且Q12h無明顯差異，表明不同介質(zhì)對其體外釋藥行為無明顯影響。由于國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中該藥普通片的釋放介質(zhì)為純化水，結(jié)合本試驗(yàn)結(jié)果，確定水為釋放介質(zhì)。

2.4.2 轉(zhuǎn)速 按“2.3”項(xiàng)下方法分別檢測鹽酸地芬尼多雙層滲透泵片在轉(zhuǎn)速分別為50、75、100 r/m in下的Q，繪制釋放曲線，結(jié)果見圖2。

結(jié)果顯示，在3種不同轉(zhuǎn)速下，鹽酸地芬尼多雙層滲透泵片均有較好的緩釋效果，且50 r/m in與75 r/m in下的Q12h相當(dāng)，其與100 r/m in下的Q12h差異亦較小，說明轉(zhuǎn)速對鹽酸地芬尼多雙層滲透泵片的體外釋藥行為無明顯影響。由于50 r/m in的轉(zhuǎn)速被看作與中老年人體胃腸蠕動強(qiáng)度等同，100 r/m in的轉(zhuǎn)速被看作與身體機(jī)能強(qiáng)壯者胃腸蠕動強(qiáng)度等同，故本試驗(yàn)選擇轉(zhuǎn)速為50 r/m in。

2.4.3 溶出方法 按溶出度測定法[9]，分別考察槳法和籃法測定鹽酸地芬尼多雙層滲透泵片的Q，繪制釋放曲線，結(jié)果見圖2。

結(jié)果顯示，2種溶出方法對鹽酸地芬尼多雙層滲透泵片的釋藥行為無顯著影響。但由于處方中輔料遇水黏度大，釋放出的藥物容易黏附在轉(zhuǎn)籃內(nèi)壁，因此選用槳法進(jìn)行釋放度的測定。

2.5 體外釋放度比較

參照文獻(xiàn)[11]中方法，取自制的鹽酸地芬尼多雙層滲透泵片、鹽酸地芬尼多單層滲透泵片和市售鹽酸地芬尼多片，采用“2.3”項(xiàng)下方法檢測Q，繪制釋放曲線，結(jié)果見圖3。

圖3 3種樣品的體外釋放曲線Fig 3 in vitro release curvesof3 kindsof sam p les

由圖3可見，市售鹽酸地芬尼多片Q15min達(dá)90%，15 m in內(nèi)基本釋放完全；自制鹽酸地芬尼多單層滲透泵片Q12h僅為51.14%（Q＝4.668 5t－3.097 3，r＝0.987 9），釋放緩慢不完全；自制鹽酸地芬尼多雙層滲透泵片Q12h達(dá)80%。結(jié)果表明，自制鹽酸地芬尼多雙層滲透泵片具有更好的控釋效果。

2.6 釋放均一性試驗(yàn)

取自制鹽酸地芬尼多雙層滲透泵片（批號：20160229）6片，按“2.3”項(xiàng)下方法檢測Q，釋藥方程為：Q＝6.757 3t－2.386（r＝0.990 2），釋藥行為符合零級釋放。各時間點(diǎn)的RSD分別為18.6%、6.7%、3.6%、2.4%、1.9%、1.5%（n＝6），符合相關(guān)規(guī)定。

2.7 釋放重復(fù)性試驗(yàn)

取自制鹽酸地芬尼多雙層滲透泵片3批（批號為20160224、20160226、20160229）各6片，按“2.3”項(xiàng)下方法檢測Q。結(jié)果顯示，批間各時間點(diǎn)對應(yīng)的RSD分別為13.26%、9.13%、5.77%、2.52%、2.63%、1.32%（n＝6），符合相關(guān)規(guī)定。

3 討論

雙層滲透泵又稱推拉式滲透泵（PPOP），是一種以滲透壓作為釋藥動力，符合零級釋藥特征的劑型，片芯由含藥層和助推層組成，制備時在含藥層進(jìn)行激光打孔。由本文結(jié)果可知，介質(zhì)pH、轉(zhuǎn)速和溶出方法均不影響其體外釋藥行為。自制鹽酸地芬尼多單層滲透泵片Q12h僅為51.14%，釋放不達(dá)標(biāo)。這是由于單層滲透泵片釋藥動力主要來自于單層片芯內(nèi)高分子滲透壓活性物質(zhì)迅速水解產(chǎn)生的滲透壓，藥物的溶解度對釋藥動力影響極大，藥物溶解度低，在單層片芯內(nèi)較難形成適宜的溶液，難以達(dá)到預(yù)期釋放效果。而筆者制備的鹽酸地芬尼多雙層滲透泵片能恒速釋放出藥物，Q12h為80%。

由于處方中高分子輔料遇水膨脹黏度增大，試驗(yàn)過程中極易黏附于溶出杯內(nèi)壁上而阻礙藥物釋放，導(dǎo)致藥物溶出均一性較差，因此本研究在釋放過程中加入沉降籃。加入沉降籃后，將保證樣品始終處于溶出杯底，不會隨意漂浮或黏附于溶出杯內(nèi)某部位，可改善藥物溶出的均一性。

釋放曲線可反映制劑體外釋藥行為，并且通常與制劑體內(nèi)釋藥行為密切相關(guān)。本文研究了體外釋放條件對制劑體外釋藥行為的影響，建立了鹽酸地芬尼多控釋片的體外釋放度測定方法（以水為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速50 r/m in，采用槳法加沉降籃為裝置測定），可為其處方篩選和制劑評價(jià)提供參考。

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Preparation and in vitro Release Study of Diphenidol Hydrochloride Double-layer Osmotic Pum p Tablets

ZHU Lanqiong1，2，LIU Hui1，2，LIAO Shiqin1，2，DUAN Ting2，3（1.School of Pharmacy，Southern Medical University，Guangzhou 510515，China；2.Dept.of Pharmacy，Wuhan General Hospital of Guangzhou M ilitary Command，Wuhan 430070，China；3.College of Pharmacy，Hubei University of Chinese Medicine，Wuhan 430065，China）

OBJECTIVE：To prepare Diphenidol hydrochloride double-layer osmotic pump tablets，and study its in vitro release characteristics.METHODS：Double-layer compressing technique and film coating technology were conducted to prepare Diphenidol hydrochloride double-layer osmotic pump tablets.The in vitro releases of it，Difenidol hydrochloride tablets in market，self-made Difenidol hydrochloride single-layer osmotic pump tablets were compared.RESULTS：The formulation was as follow as diphenidol hydrochloride 75 mg，sodium chloride 10 mg，low-molecular-weight polyoxyethylene 15 mg and right amounts of 5%PVP K30 ethanol solution.Booster layer was high-molecular-weight polyoxyethylene 60 mg，sodium chloride 20 mg，PVP K30 6 mg，right amounts ofmagnesium stearate.12 h cumulative release（Q）of prepared double-layer osmotic pump tablets reached 80%，and the release was in line w ith zero-order kinetic equation.Q15minof Difenidol hydrochloride tablets had reached 90%；Q12hof Difenidol hydrochloride single-layer osmotic pump tablets was only 51.14%.CONCLUSIONS：The prepared Difenidol hydrochloride double-layer osmotic pump tablets have sustained release effect，w ithmore complete drug releasew ithin 12 h than single-layer one.

Diphenidol hydrochloride；Double-layer osmotic pump tablets；Preparation；Formulation；Cumulative release

R943

A

1001-0408（2017）13-1823-04

2016-08-30

2016-11-17）

（編輯：鄒麗娟）

國家“十二五”重大新藥創(chuàng)制科技重大專項(xiàng)經(jīng)費(fèi)資助課題（No.2013ZX09J13109-05C）

＊碩士研究生。研究方向：藥劑學(xué)。電話：027-50772889。E-mail：florence527@126.com

#通信作者：副主任藥師，碩士生導(dǎo)師，博士。研究方向：藥物新劑型與新技術(shù)。電話：027-50772871。E-mail：pharmacyman@126.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.13.27