周世崇，劉桐桐，周 瑾，余錦華，郭 翌，汪源源，李佳偉，常 才

1. 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院超聲診斷科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032；

2. 復(fù)旦大學(xué)電子工程系，上海 200433；

3. 上海市醫(yī)學(xué)圖像處理與計(jì)算機(jī)輔助手術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 200433

影像組學(xué)在甲狀腺癌應(yīng)用的初步研究

周世崇1，劉桐桐2,3，周 瑾1，余錦華2,3，郭 翌2,3，汪源源2,3，李佳偉1，常 才1

1. 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院超聲診斷科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032；

2. 復(fù)旦大學(xué)電子工程系，上海 200433；

3. 上海市醫(yī)學(xué)圖像處理與計(jì)算機(jī)輔助手術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 200433

周世崇，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院超聲診斷科醫(yī)師，博士研究生。目前國外SCI收錄期刊及國內(nèi)核心權(quán)威期刊發(fā)表有關(guān)論文十余篇。作為負(fù)責(zé)人承擔(dān)國家級(jí)、省部級(jí)課題各1項(xiàng)，作為主要參與人參加國家級(jí)課題3項(xiàng)、省部級(jí)課題2項(xiàng)。

目的：探索影像組學(xué)在甲狀腺癌中的應(yīng)用價(jià)值。方法：選擇于復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院手術(shù)的77例甲狀腺乳頭狀癌單灶患者的病灶超聲圖像，進(jìn)行影像組學(xué)特征研究并判斷有否淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，并與病理結(jié)果進(jìn)行比較。結(jié)果：77例患者中，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移27例，超聲術(shù)前發(fā)現(xiàn)4例；淋巴結(jié)未轉(zhuǎn)移50例，超聲術(shù)前發(fā)現(xiàn)47例。通過影像組學(xué)方法判斷病灶淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移，對(duì)照病理結(jié)果，準(zhǔn)確率為73.1%，靈敏度為71.4%，特異度為74.0%。結(jié)論：影像組學(xué)在判斷甲狀腺乳頭狀癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中有明確價(jià)值和極大潛力。

甲狀腺癌；影像組學(xué)；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

近年來我國女性甲狀腺癌的發(fā)病率持續(xù)增高[1]，引起社會(huì)廣泛關(guān)注，其中以乳頭狀癌發(fā)病率增加為主[2]。甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是手術(shù)范圍和方式選擇的重要指征[3]，因此術(shù)前判斷有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有極大的臨床意義。超聲是探測(cè)甲狀腺癌的最有效影像學(xué)方式[4]，但目前超聲診斷的標(biāo)準(zhǔn)定義并不清晰，應(yīng)用過程中過于依賴經(jīng)驗(yàn)，主觀性較強(qiáng)。影像組學(xué)(radiomics)這一概念由 Lambin等[5]于2012年提出，定義為高通量地從放射影像中提取大量高級(jí)的定量影像學(xué)特征，并進(jìn)行分析。通過計(jì)算機(jī)客觀地提取、分析和判斷超聲圖像信息，進(jìn)而解決超聲診斷中存在的問題。本研究嘗試應(yīng)用影像組學(xué)方法來分析PTC病灶的超聲特征與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移之間的關(guān)系。

1 資料和方法

1.1 一般資料

收集2016年1—3月于復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院接受手術(shù)的患者。入組條件：術(shù)前于復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院行超聲檢查，并均留圖；無論超聲或CT提示有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，均行可疑區(qū)域頸部淋巴結(jié)清掃；術(shù)后獲取病理結(jié)果證實(shí)為單灶性PTC。超聲檢查由不同年資的主治醫(yī)師完成。癌灶的大小以超聲檢查時(shí)相應(yīng)的病灶大小測(cè)量為準(zhǔn)，測(cè)量3個(gè)徑線。按世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)的標(biāo)準(zhǔn)[6]，最大徑線≤10 mm的為PTC為甲狀腺乳頭狀微癌(papillary thyroid microcarcinoma，PTMC)，最小徑線＞10mm的為非PTMC。

1.2 研究方法

采用影像組學(xué)方法分析患者的甲狀腺病灶超聲圖像。首先，由高年資主治醫(yī)師手工勾勒腫瘤邊緣。然后，根據(jù)甲狀腺超聲診斷標(biāo)準(zhǔn)(大小、形態(tài)、邊界、邊緣、內(nèi)部回聲和后方回聲)，設(shè)計(jì)并由計(jì)算機(jī)提取460個(gè)高通量特征，包括形態(tài)特征[7-10]、灰度特征[11]、紋理特征[12-17]和小波特征[18]。采用最大相關(guān)最小冗余準(zhǔn)則的遺傳算法(genetic algorithm combined with maximum correlation minimum redundancy certain，GA_mRMR)[19]的特征選擇方法，以及基于稀疏表示(sparse representation，SR)[20]的特征選擇方法，篩選出最具代表性的14個(gè)特征。最后，將篩選出的特征輸入支持向量機(jī)(support vector machine，SVM)分類器，采用留一法交叉驗(yàn)證(leave-one-out cross validation，LOOCV)進(jìn)行相關(guān)性分析。

2 結(jié) 果

符合入組條件的患者共77例，年齡最小22歲，最大77歲，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況見表1。術(shù)前超聲檢查懷疑淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況見表2。4例超聲診斷準(zhǔn)確的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，均來自非PTMC病灶，分別位于頸部Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ區(qū)。術(shù)前超聲診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的靈敏度14.81% (4/27)，特異度94.00% (47/50)，準(zhǔn)確率66.23% (51/77)。

表1 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況(n)

表2 術(shù)前超聲懷疑淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對(duì)比病理結(jié)果(n)

影像組學(xué)分析方面，圖1與2分別為1例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和未轉(zhuǎn)移患者的PTC超聲圖像。其中圖A為原始圖像，圖B為手工勾勒邊緣結(jié)果。由此可見手工勾勒的高準(zhǔn)確性。

圖1 甲狀腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的PTC超聲圖像(一)

圖2 甲狀腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的PTC超聲圖像(二)

通過2次特征篩選，最后獲得14個(gè)特征，分別為與區(qū)域具有相同標(biāo)準(zhǔn)二階中心矩的橢圓的長軸與X軸的交角、分葉數(shù)、第一層近似第二種銳度定義、矩形擬合因子、邊緣環(huán)形區(qū)的信噪比(signal to noise ratio，SNR)、第一層水平腫瘤內(nèi)外的自相關(guān)系數(shù)對(duì)比度的標(biāo)準(zhǔn)偏差、GLZLM.LRLGE、第一層近似LRLGE、第一層垂直GLV、第一層對(duì)角Correlation、第一層近似感興趣區(qū)(region of interest，ROI)的非相似度的標(biāo)準(zhǔn)偏差、第一層垂直Cluster Shade、第一層近似ROI的協(xié)方差的標(biāo)準(zhǔn)偏差、第一層垂直相對(duì)亮度。分別表示腫瘤的形狀、邊界、邊緣、回聲模式等特性。最終達(dá)到了準(zhǔn)確率=0.731、曲線下面積(area under curve，AUC)=0.789的準(zhǔn)確率。表3為特征預(yù)測(cè)結(jié)果，圖3為其受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線。

表3 影像組學(xué)分析特征預(yù)測(cè)結(jié)果

圖3 14個(gè)特征預(yù)測(cè)結(jié)果的ROC曲線

3 討 論

據(jù)報(bào)道，P T C的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比例為20%～50%[21]，本研究結(jié)果41.94% (13/31)與之吻合；PTMC的Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比例約為32.81%[22]，本研究結(jié)果30.43% (14/46)也與之基本吻合(部分淋巴結(jié)并非來自Ⅵ區(qū))。結(jié)果表明，本研究取樣基本與既往研究取樣具有一致性。

本研究發(fā)現(xiàn)，僅依靠超聲檢查診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的靈敏度為14.81%，特異度為94%。有報(bào)道證實(shí)[21]，術(shù)前超聲只能分辨出半數(shù)在術(shù)中發(fā)現(xiàn)的異常淋巴結(jié)，即超聲對(duì)陽性淋巴結(jié)的檢出率較低。因此，如何有效發(fā)現(xiàn)PTC的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移成為研究熱點(diǎn)。雖有研究報(bào)道[23]，基于超聲能發(fā)現(xiàn)的淋巴結(jié)圖像特點(diǎn)進(jìn)行轉(zhuǎn)移性分析，根據(jù)淋巴結(jié)的鈣化、內(nèi)部回聲不均勻和淋巴結(jié)大小特點(diǎn)判定轉(zhuǎn)移與否，可獲得AUC為0.74、靈敏度為65%、特異度為85%這一較為樂觀的結(jié)論，與本研究結(jié)果相比稍低，但考慮到并不是所有淋巴結(jié)都能被超聲探測(cè)發(fā)現(xiàn)這個(gè)前提，該結(jié)果可能會(huì)大打折扣。

那么，如何探測(cè)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的存在呢？淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是腫瘤的生物學(xué)特征，很多研究[22,24]已證實(shí)，患者年齡、性別，以及腫瘤大小、鈣化、多灶性等因素與PTC/PTMC的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有相關(guān)性，尤其鈣化和多灶性為高危因素。但這樣的風(fēng)險(xiǎn)研究僅能提示，在面對(duì)具有高危特征的患者時(shí)需更加小心地進(jìn)行超聲檢查，而不能直接判定是否有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

本研究嘗試應(yīng)用影像組學(xué)對(duì)甲狀腺癌病灶的圖像特征進(jìn)行提取和分析，進(jìn)而預(yù)判是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移?？紤]到多灶性PTC可能由腺體內(nèi)播散和(或)多中心灶造成，無法判定是否更易引起淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[25]，因此僅選擇單灶性PTC作為研究對(duì)象，以期更準(zhǔn)確地獲得超聲影像學(xué)特征與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系?；谕瑯幽康模狙芯课纯桃夂Y選甲狀腺腫瘤大小及患者性別和年齡，僅隨機(jī)入組。

本研究應(yīng)用影像組學(xué)針對(duì)PTC病灶特征判斷轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的準(zhǔn)確率為0.731，靈敏度為0.714，特異度為0.74，大大高于常規(guī)研究中二維超聲掃查的診斷率，也高于一般報(bào)道的20%～31%的超聲檢出率[21]，結(jié)果比較讓人鼓舞。分析其高預(yù)測(cè)性的原因，主要有兩點(diǎn)：①根據(jù)甲狀腺超聲診斷設(shè)計(jì)和提取了460個(gè)高通量特征，這些量化特征可避免人為經(jīng)驗(yàn)帶來的診斷誤差，并極大豐富了肉眼觀察范圍。特別用經(jīng)過小波分解獲得的特征，體現(xiàn)了超聲圖像更深層次的內(nèi)容，比僅觀察回聲模式和邊緣特性更有說服力。② 通過2次篩選和最優(yōu)組合后獲得的特征集更具有代表性，能充分反映甲狀腺超聲圖像的特點(diǎn)，準(zhǔn)確率往往比常用診斷標(biāo)準(zhǔn)更高。

目前正在進(jìn)行更大樣本的研究，以期獲得更可靠的結(jié)果而用于臨床。

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Preliminary study on application of radiomics in thyroid carcinoma

ZHOU Shichong1, LIU Tongtong2,3, ZHOU Jin1, YU Jinhua2,3, GUO Yi2,3, WANG Yuanyuan2,3, LI Jiawei1, CHANG Cai1
(1. Department of Ultrasound, Fudan University Shanghai Cancer Center; Department of Oncology, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai 200032, China; 2. Department of Electronic Engineering, Fudan University, Shanghai 200433, China; 3. Key Laboratory of Medical Imaging, Computing and Computer-Assisted Intervention, Shanghai 200433, China)

CHANG Cai E-mail: changcai@sina.com

Objective:To explore the value of radiomics in thyroid carcinoma.Methods:Seventy-seven cases with unifocal papillary thyroid carcinoma in Fudan University Shanghai Cancer Center were chosen. The ultrasound examines were performed before surgery. The ultrasound images were analyzed and predicted lymph nodes metastasis by radiomics. The radiomics results were compared with pathological results.Results:There were 27 cases with lymph node metastasis. Among them, 4 cases were diagnosed by ultrasound before surgery. There were 50 cases without lymph node metastasis. Among them, 47 cases were diagnosed by ultrasound before surgery. Compared with pathological results, the accuracy, sensitivity and specif i city of lymph node metastasis prediction by radiomics were 73.1%, 71.4% and 74.0%, respectively.Conclusion:There are certain value and great potential to determine the lymph node metastasis of papillary thyroid carcinoma by radiomics.

Thyroid carcinoma; Radiomics; Lymph node metastasis

R445.1

A

1008-617X(2017)02-0102-04

國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(No：81401422)；上海市科委引導(dǎo)項(xiàng)目(No：134119a1500)

常才 E-mail：changcai@sina.com