張建平，章英劍

1. 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032；

2. 復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)影像研究中心，上海 200032；

3. 上海市分子影像探針工程技術(shù)研究中心，上海 200032

18F-脫氧葡萄糖PET/CT影像紋理分析在頭頸部和食管腫瘤研究中的進展

張建平1,2,3，章英劍1,2,3

1. 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032；

2. 復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)影像研究中心，上海 200032；

3. 上海市分子影像探針工程技術(shù)研究中心，上海 200032

張建平，2008年畢業(yè)于復(fù)旦大學(xué)物理系，獲碩士學(xué)位。同年進入復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科工作，現(xiàn)為主管技師。主要從事正電子分子影像學(xué)臨床前影像學(xué)研究，包括用影像學(xué)技術(shù)計算正電子藥物內(nèi)照射劑量、研發(fā)正電子自動化合成器自動化控制軟件及腫瘤紋理特征計算。擅長小動物PET/CT、SPECT/CT及MRI的質(zhì)量控制，新序列的設(shè)計，圖像的后處理及分析。以第一作者及共同作者發(fā)表研究論文30余篇，參與國家級課題十余項。

腫瘤的異質(zhì)性無所不在，與腫瘤浸潤、耐藥和轉(zhuǎn)移正相關(guān)。18F-脫氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose,18F-FDG)PET/CT分子影像是研究腫瘤異質(zhì)性的最佳手段，其紋理分析已成為異質(zhì)性研究的熱點。本文綜述了其用于頭頸部和食管腫瘤研究中普遍存在的問題和可能解決方法。

18F-脫氧葡萄糖；正電子發(fā)射型計算機斷層顯像；紋理分析；腫瘤異質(zhì)性

腫瘤在宏觀、功能、微觀和遺傳等方面均是異質(zhì)的實體，其宏觀結(jié)構(gòu)、生物化學(xué)、組織病理學(xué)和基因表達等均存在明顯的變異。這是因為癌細胞不僅從單個祖細胞克隆突變?yōu)楦咔忠u性和耐藥性的細胞，還分支進化發(fā)展出多個不同的亞克隆群體。這種遺傳異質(zhì)性結(jié)合微環(huán)境變化，導(dǎo)致整個腫瘤在基質(zhì)結(jié)構(gòu)、氧消耗、葡萄糖代謝和生長因子表達等方面出現(xiàn)局部差異，表現(xiàn)為宏觀上同一種腫瘤的不同患者(腫瘤間異質(zhì)性)和同一腫瘤的不同病灶(腫瘤內(nèi)異質(zhì)性)之間出現(xiàn)空間異質(zhì)性。腫瘤形態(tài)及其對分子影像學(xué)探針攝取的差異，可反映其侵襲性、轉(zhuǎn)移潛力及對特定治療反應(yīng)程度的差異，從而反映預(yù)后。對這些特性的量化可產(chǎn)生比目前臨床常用衡量指標價值更高的參數(shù)，由此可分層患者或檢出治療無效患者。

1 影像組學(xué)方法研究腫瘤異質(zhì)性

組織學(xué)方法是常用測量腫瘤異質(zhì)性的方法，特點是空間分辨率高、生物特異性強，但難以定位，且易受取樣誤差的影響，結(jié)果難以重復(fù)。腫瘤內(nèi)異質(zhì)性呈動態(tài)變化，隨腫瘤生長而增加[1]，此異質(zhì)性變化可能增強或減弱抗癌治療效果。分子影像適合研究腫瘤內(nèi)異質(zhì)性，可提供療效判斷方面的在體實時空間信息，方法簡單，不額外增加患者負擔，且能重復(fù)檢查。然而，目前大多數(shù)臨床研究只考慮最大標準化攝取值(maximum standardized uptake value，SUVmax)或平均標準化攝取值(mean standardized uptake value，SUVmean)或腫瘤代謝活性體積(metabolic tumor volume，MTV)等，這些參數(shù)沒有完全描述腫瘤的性質(zhì)，丟棄了腫瘤空間豐富的信息。

隨著技術(shù)的發(fā)展，特別是近年來影像組學(xué)(radiomics)的發(fā)展，使得通過影像學(xué)手段測量腫瘤異質(zhì)性成為可能，將腫瘤的異質(zhì)性轉(zhuǎn)化為影像圖像體素強度的異質(zhì)性，而圖像體素強度的異質(zhì)性可通過不同的圖像處理和分析方法來量化，包括紋理分析(texture analysis，TA)[2]、分形分析[3]、形狀模型[4]、強度直方圖分析[5]、濾波結(jié)合統(tǒng)計和頻率方法[6]。其中TA是指圖像中描述像素或體素的灰度值與其位置之間關(guān)系的各種數(shù)學(xué)方法，可導(dǎo)出多個紋理參數(shù)以測量病灶內(nèi)異質(zhì)性。TA可基于統(tǒng)計的[7]、模型的或變換的[8-9]方法導(dǎo)出?；诮y(tǒng)計的技術(shù)用于計算圖像中每個像素處的局部特征，并從局部特征的分布導(dǎo)出參數(shù)，應(yīng)用最廣。統(tǒng)計方法可分為一階(1個像素)、二階(2個像素)和更高階(3個或更多像素)統(tǒng)計。一階參數(shù)描述感興趣區(qū)(region of interest，ROI)內(nèi)與灰度頻率分布相關(guān)的全局紋理特征，又稱直方圖分析，可導(dǎo)出的參數(shù)包括平均值、最小和最大值、標準偏差、偏度、峰度。二階特征考慮彼此相鄰的2個像素的關(guān)系，描述局部紋理特征，可使用灰度共生矩陣(gray level co-occurrence matrix，GLCM)，也稱為灰度空間相關(guān)矩陣(spatial gray level dependence matrix，SGLDM)、灰度游程矩陣(gray level run length matrix，GLRLM)。高階矩陣可使用局部灰度差分矩陣(neighborhood gray-tone dif f erence matrix，NGTDM)計算，以描述每個體素與相鄰圖像平面中相鄰體素之間的差異，與判讀圖像的人工經(jīng)驗非常相似[10]。

紋理參數(shù)測量可采用標準臨床成像協(xié)議采集獲得的數(shù)據(jù)。CT或MRI影像的TA已獲得許多重要結(jié)果，其主要顯示形態(tài)學(xué)變化。而PET可實時監(jiān)測早期代謝變化，能更早期地評估疾病變化及治療反應(yīng)，且不同PET分子影像學(xué)探針可顯示不同代謝變化。因此，利用PET影像進行TA成為熱點。然而，由于所需的預(yù)處理步驟繁雜，導(dǎo)致了矛盾的結(jié)果和爭議，使得研究結(jié)果之間不可比較[11]。此外，生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的陽性結(jié)果比陰性結(jié)果更易發(fā)表的趨勢可能導(dǎo)致TA在PET中的潛在價值被過度樂觀解釋。

本文主要綜述頭頸部腫瘤和食管癌18F-脫氧葡萄糖(18F-f l uorodeoxyglucose，18F-FDG) PET/CT影像中基于統(tǒng)計方法，特別是二階和高階方法的TA研究進展，并討論TA面臨的急需解決問題。

2 18F-FDG PET/CT TA在頭頸部腫瘤和食管癌中的研究現(xiàn)狀

2.1 頭頸部腫瘤

Henriksson等[12]研究動物模型中腫瘤內(nèi)18FFDG攝取的異質(zhì)性與頭頸部鱗狀細胞癌內(nèi)組織病理學(xué)的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)代謝異質(zhì)性與組織病理學(xué)所示異質(zhì)性相關(guān)(P=0.028)。El Naqa等[5]通過對9例頭頸部腫瘤治療療效進行分析，發(fā)現(xiàn)治療前紋理參數(shù)可預(yù)測療效，可利用TA參數(shù)鑒別腫瘤與正常組織。同樣，Yu等[13]利用NGTDM特征的粗糙度、對比度鑒別了20例腫瘤組織與正常組織，證實TA參數(shù)可提供與臨床專家相媲美的鑒別能力，且組合使用PET和CT雙模式的紋理特征比單一模式具有更好的辨別能力，使用PET/CT圖像的紋理特征可自動精確勾畫放療靶區(qū)。Cheng等[14]回顧性分析了88例T3或T4期口咽部鱗狀細胞癌(oropharyngeal squamous cell carcinoma，OPSCC)治療前紋理特征(使用灰度游程矩陣和灰度大小區(qū)域矩陣)，發(fā)現(xiàn)區(qū)域尺寸不均勻性(zone-size nonuniformity，ZSNU)是無進展生存期(progression free survival，PFS)和疾病特異性生存期(disease specific survival，DSS)的獨立預(yù)測因子，而ZSNU是局部晚期口OPSCC患 者預(yù)后的獨立預(yù)測因子，可改善患者預(yù)后分層。Tixier等[15]對52例OPSCC的前瞻性研究顯示，TA指標與細胞增殖和凋亡相關(guān)的腫瘤信號通路改變相關(guān)。Oh等[16]用治療前紋理參數(shù)粗糙度成功預(yù)測了70例下咽癌患者放化療療效和生存期。Choi等[17]用18F-FDG PET和MRI紋理特征研究了頭頸部鱗狀細胞癌瘤內(nèi)異質(zhì)性與腫瘤間質(zhì)比和臨床結(jié)果的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)粗糙度與腫瘤間質(zhì)比顯著相關(guān)，有助于腫瘤復(fù)發(fā)風險的分層。

2.2 食管癌

Tixier等[10]對41例接受聯(lián)合放化療的食管癌患者進行回顧性TA研究，基于CT RECIST標準將患者分為完全反應(yīng)(complete response，CR)、部分反應(yīng)(partial response，PR)或無反應(yīng)(nonresponse，NR) 3組，用貝葉斯算法自動描繪原發(fā)灶腫瘤體積，從相同的腫瘤ROI中提取SUV參數(shù)(最大值、峰值和平均值)和38個紋理參數(shù)。通過受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線分析，發(fā)現(xiàn)TA比任何SUV能更靈敏地區(qū)分CR、PR和NR，從而證明治療前18FFDG PET的瘤內(nèi)異質(zhì)性TA可預(yù)測食管癌放化療療效；其共生矩陣的結(jié)構(gòu)特征可顯著區(qū)分NR與PR，從而有助于對患者進行分層；其紋理參數(shù)粗糙度和局部熵在預(yù)測治療療效方面有顯著統(tǒng)計學(xué)意義，且區(qū)域度量如大小變異性在3組患者之間有顯著統(tǒng)計學(xué)差異。Dong等[18]研究40例食管鱗癌，發(fā)現(xiàn)紋理參數(shù)標定的腫瘤異質(zhì)性如能量和熵與SUV、腫瘤分期有顯著相關(guān)性。Tan等[19]利用18F-FDG PET成像的時空特征對20例食管癌患者進行回顧性研究，發(fā)現(xiàn)其可預(yù)測食管癌新輔助放化療的病理反應(yīng)，其中3種結(jié)構(gòu)特征(慣性、相關(guān)性和聚類顯著性)是顯著預(yù)測因子，與傳統(tǒng)的基于SUV的方法相比，其在ROC曲線下具有相同或更高的面積。Yip等[20]分析54例食管癌患者放化療后的病理學(xué)反應(yīng)，紋理參數(shù)包括通過共生矩陣產(chǎn)生的熵和均一性，步長矩陣(run-length matrix，RLM)產(chǎn)生的HGRE和short-run highgray-run emphasis，以及區(qū)域大小矩陣(size-zone matrix)產(chǎn)生的high-gray-zone emphasis和 short-zone high-gray emphasis。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，除均一性外，其他參數(shù)均比使用SUVmax和SUVmean能更好地與病理學(xué)反應(yīng)相關(guān)，且治療前后的熵和RLM紋理參數(shù)與SUV參數(shù)相比能更好地與生存率相關(guān)。Nakajo等[21]利用治療前18F-FDG PET圖像紋理特征預(yù)測52例食管癌患者放化療療效和預(yù)后，認為紋理特征中的IV和SZV、體積參數(shù)MTV和總病灶糖酵解(total lesion glycolysis，TLG)可預(yù)測腫瘤療效，但在預(yù)測放化療預(yù)后方面價值有限。Beukinga等[22]對97例局部晚期食管癌患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，治療前紋理特征“l(fā)ong-run lowgray level emphasis”在預(yù)測新輔助放化療療效方面優(yōu)于SUVmax。Yip等[23]對45例接受放化療的食管癌患者的研究發(fā)現(xiàn)，治療前后行PET/CT掃描后，通過影像紋理配準可變形傳播ROI獲得的所有紋理參數(shù)均可對腫瘤病理反應(yīng)作出準確預(yù)測，并能潛在加速TA過程。Tatsumi等[24]認為，治療前18F-FDG PET的紋理參數(shù)比MTV和TLG能更好地預(yù)測新輔助化療+手術(shù)后的復(fù)發(fā)效果，SGLDM熵參數(shù)與MTV或TLG呈極強的正相關(guān)性，SGLDM均勻性參數(shù)及NGTDM對比度參數(shù)和復(fù)雜度參數(shù)與MTV或TLG呈極強的負相關(guān)(ρ＜-0.9)，未觀察到復(fù)發(fā)與體積參數(shù)之間的關(guān)聯(lián)。多因素Logistic回歸分析顯示，SGLDM熵參數(shù)、逆差矩參數(shù)和均勻性參數(shù)在預(yù)測復(fù)發(fā)方面有顯著統(tǒng)計學(xué)意義。其中，只有SGLDM逆差矩參數(shù)與MTV、TLG和SUVmax無相關(guān)性。

3 TA存在的問題和可能解決的方法

首先，在計算過程存在一些問題。精確確定腫瘤體積是計算TA參數(shù)的基礎(chǔ)，通常使用手動描繪或固定閾值來產(chǎn)生腫瘤體積，但這并不可靠和精確。手動勾畫會因人而異，而采用固定閾值方法則會顯著低估真實的MTV[25]。體積確定過程中，保留或排除某些區(qū)域完全憑借經(jīng)驗。例如，通過限定功能體積，可使放射性較低或無放射性的區(qū)域包括在計算體積中，排除這些區(qū)域則可能排除壞死區(qū)。自動計算腫瘤體積如基于梯度工具的方法會覆蓋整個腫瘤，包括無功能示蹤劑吸收的區(qū)域。相反，基于區(qū)域生長或聚類范式的方法[26]通常會排除與背景攝取相似的區(qū)域。此外，計算TA參數(shù)對腫瘤的大小也有要求，研究發(fā)現(xiàn)通過PET影像計算異質(zhì)性的最小感興趣體積是45 cm3[27]。

TA參數(shù)多達百個，計算方式也眾多、復(fù)雜。其中一階特征估計單個體素值的屬性，忽略了體素間的空間交互，實際上并不能真正被認為是“紋理”特征，有研究將其應(yīng)用于腫瘤異質(zhì)性計算中，造成使用“紋理”的混亂。對于二階和更高階TA特征的計算，第1步需將強度值(或SUV)轉(zhuǎn)換為離散值，多將原始數(shù)據(jù)直接量化(也稱為離散化、下采樣或重采樣)，也可將非立方體素網(wǎng)格重新采樣或內(nèi)插到立方體素中。執(zhí)行離散化的方法有若干種，如設(shè)定數(shù)量的二進制位線性離散(通常將離散度設(shè)為32或64)[5]、使用聚類算法(Max-Lloyd)或固定寬度離散(如0.25個SUV[28]或0.5個SUV[29])。所選擇的量化方法和離散度的值對所得TA參數(shù)及其與腫瘤體積或SUVmax的關(guān)系有重要影響。影響TA的因素還包括采集流程、掃描設(shè)備、定量校正方法、圖像重建算法選擇和定量參數(shù)使用類型、重建后圖像處理方法、ROI定義方法等。因此，需制訂統(tǒng)一的計算流程才能在不同研究之間進行比較。目前，已有學(xué)者就統(tǒng)一測量標準制訂了規(guī)范[30]。

其次，在統(tǒng)計分析方面也存在一些問題。在絕大多數(shù)已發(fā)表的研究中，沒有進行多變量分析，研究的患者數(shù)量相對于所要考察的參數(shù)數(shù)量及要研究的內(nèi)容數(shù)量要少得多；此外，數(shù)據(jù)的重復(fù)性、再現(xiàn)性、冗余性和魯棒性也需驗證。解決的方法可使用更強大的統(tǒng)計分析，如使用機器學(xué)習(xí)(machine learning，ML)領(lǐng)域神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)法[31]、支持向量機法[32]或最小絕對收縮和選擇算子(least absolute shrinkage and selection operator，LASSO)法[33]等。經(jīng)外部數(shù)據(jù)驗證的用于特征選擇的魯棒方法結(jié)合恰當?shù)姆诸惼骷由辖徊骝炞C，是處理大量變量和有限研究對象數(shù)量的很好工具，已受到關(guān)注。在最近的101例臨床研究[34]中，前70例用于建立模型，后31例用于驗證。

最后，在驗證數(shù)據(jù)的重復(fù)性、再現(xiàn)性、冗余性和魯棒性方面問題不少。重復(fù)性是在相同或接近相同條件下測量的精度，如雙基線(也稱為重測試)研究。研究PET中TA重復(fù)性發(fā)現(xiàn)，僅有少數(shù)與MTV、SUV可重復(fù)性類似的TA參數(shù)具有較好的重復(fù)性。再現(xiàn)性是指在改變測量條件下，對同一被測對象測量結(jié)果之間的一致性。再現(xiàn)性的研究目的是測量不同條件對定量成像參數(shù)性能的影響。關(guān)于數(shù)據(jù)的魯棒性，有研究顯示對于不同圖像重建算法，有少數(shù)幾個紋理特征具有魯棒性[28]，而其他影響TA參數(shù)的值包括腫瘤分割、重建后平滑、量化和部分容積效應(yīng)校正不具有魯棒性。此外，大部分研究是回顧性的，且研究對象往往在腫瘤分期方法及治療方式方面不同，其結(jié)果幾乎從未得到其他研究驗證，導(dǎo)致結(jié)果之間不能進行比較。這表明TA的臨床價值需大量患者和嚴格的統(tǒng)計分析來證實。

綜上所述，應(yīng)用PET影像紋理分析腫瘤異質(zhì)性預(yù)測療效的研究越來越多，但存在一定的問題。因此建議：① 組織和制定TA的基準標準，包括標準化的圖像獲取、預(yù)處理和分析，還應(yīng)包括開源的經(jīng)驗證的TA公式；② 篩選計算TA指標的方法，并確定其具有可重復(fù)性、魯棒性、再現(xiàn)性和有生物特征意義；③ 需要更大的前瞻性多中心研究，利用機器學(xué)習(xí)領(lǐng)域的方法，并使用魯棒統(tǒng)計分析結(jié)果。

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Research progress on tumor heterogeneity by18F-FDG PET/CT images using texture analysis

ZHANG Jianping1,2,3, ZHANG Yingjian1,2,3
(1. Department of Nuclear Medicine, Fudan University Shanghai Cancer Center; Department of Oncology, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai 200032, China; 2. Center for Biomedical Imaging, Fudan University, Shanghai 200032, China; 3. Shanghai Engineering Research Center of Molecular Imaging Probes, Shanghai 200032, China)

ZHANG Yingjian E-mail: yjzhang111@aliyun.com

The heterogeneity of tumor is conclusive, and it is highly relevant with the invasion, drug resistance and metastasis.18F-fluorodeoxyglucose (18F-FDG) PET/CT molecular imaging is the best tool to investigate the tumor heterogeneity quantitatively by the use of texture analysis. It has become a hotspot in the tumor heterogeneity research. The present paper reviews the identif i ed issues and solutions in the rapid development of PET texture analysis for quantifying the heterogeneity of head and neck cancer and esophageal cancer.

18F-f l uorodeoxyglucose; Positron emission tomography; Texture analysis; Tumour heterogeneity

R445.5

A

1008-617X(2017)02-0091-06

2017-04-01）

章英劍 E-mail：yjzhang111@aliyun.com