方維海

計算驅(qū)動的合成化學：無金屬合成4 4
--取代吡啶的新方法

方維海

(北京師范大學化學學院，理論及計算光化學教育部重點實驗室，北京 100875)

化學反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)大多依賴于化學家的經(jīng)驗和反復的實驗嘗試1。毫無疑問，這個發(fā)現(xiàn)過程需要大量的投入。在實驗探索的基礎(chǔ)上，化學家常常借助量子化學計算，得到反應(yīng)的最優(yōu)途徑和反應(yīng)活化能，獲得化學反應(yīng)的微觀機理。在這種“先實驗、后計算”的研究模式中，已經(jīng)體現(xiàn)了理論計算的重要性。但“先計算、后實驗”才是理論化學家追求的、實驗化學家期盼的研究模式。近年來，南京大學黎書華教授課題組，在這方面做了有意義的嘗試，實現(xiàn)了計算驅(qū)動的化學合成，取得了令人興奮的進展。

吡啶官能團是一類重要雜環(huán)結(jié)構(gòu)，廣泛存在于藥物分子、功能材料中2,3。合成取代吡啶衍生物的傳統(tǒng)方法大多需要過渡金屬催化劑或金屬有機試劑的參與4-6。因此，如何通過簡單有效的方法、實現(xiàn)吡啶類化合物的合成或官能團化是一個值得探索的前沿課題。

南京大學黎書華教授等通過精確的電子結(jié)構(gòu)計算，首先從理論上預測了氰基取代的吡啶可通過“雙路易斯堿協(xié)同均裂硼-硼鍵”的活化模式產(chǎn)生吡啶-硼基自由基。然后，與同事朱成建課題組合作，通過實驗驗證了理論預測的機理并開展偶氮、醌、亞砜等不飽和化合物還原反應(yīng)研究7。進一步研究發(fā)現(xiàn)，吡啶-硼自由基具有雙功能特性：既可作為硼自由基參與還原反應(yīng)，也有碳自由基的活性。受此啟發(fā)，黎書華教授等提出：以吡啶-硼自由基作為雙功能“試劑”，通過自由基加成/碳-碳偶聯(lián)的策略合成4-取代吡啶(見圖1)8。隨后與同事程旭課題組合作通過高分辨質(zhì)譜、分子內(nèi)親核加成反應(yīng)及自由基鐘等實驗證實了這種新的反應(yīng)機制。實驗研究表明，以吡啶-硼自由基作為吡啶前體，以廉價易得的羰基衍生物(例如各種各樣的醛、酮或芳香亞胺等)為官能團化試劑，可以很方便地實現(xiàn)一系列4-取代吡啶衍生物的合成。該方法無需過渡金屬催化劑或金屬有機試劑的參與，具有廣泛的底物適用性及優(yōu)良的官能團耐受性，相關(guān)成果發(fā)表在Journal of the American Chemical Society雜志上8。

圖1 通過自由基加成/碳-碳偶聯(lián)的策略合成4-取代吡啶

圖2 醋酸氫化可的松的結(jié)構(gòu)修飾

該合成方法也成功地應(yīng)用于醋酸氫化可的松這種含有多種活性官能團的藥物分子的結(jié)構(gòu)修飾(見圖2)，進一步證明自由基加成/碳-碳偶聯(lián)合成碳－碳鍵的新策略具有普適性，為在具有復雜結(jié)構(gòu)的生物活性分子中引入雜環(huán)提供了一種新方法，拓展了硼自由基在合成化學中的應(yīng)用。

(1) Houk,K.N.;Cheong,P.H.Y.Nature 2008,455,309.doi: 10.1038/nature07368

(2)Bayer,H.;Batzl,C.;Hartman,R.W.;Mannschreck,A.J.Med. Chem.1991.34,2685.doi:10.1021/jm00113a004

(3) Daly,J.W.;Garraffo,H.M.;Spande,T.F.InAlkaloids: Chemicaland Biological Perspectives;Pelletier,W.W.Ed.; Elsevier:New York,1999;Vol.13,p 92.

(4) Bull,J.A.;Mousseau,J.J.;Pelletier,G.;Charette,A.B.Chem. Rev.2012,112,2642.doi:10.1021/cr200251d

(5)Andou,T.;Saga,Y.;Komai,H.;Matsunaga,S.;Kanai,M.Angew. Chem.Int.Ed.2013,52,3213.doi:10.1002/anie.201208666

(6) Llaveria,J.;Leonori,D.;Aggarwal,V.K.J.Am.Chem.Soc. 2015,137,10958.doi:10.1021/jacs.5b07842

(7)Wang,G.;Zhang,H.;Zhao,J.;Li,W.;Cao,J.;Zhu,C.;Li,S. Angew.Chem.Int.Ed.2016,55,5985.doi:10.1002/ anie.201511917

(8)Wang,G.;Cao,J.;Gao,L.;Chen,W.;Huang,W.;Cheng,X.;Li, S.J.Am.Chem.Soc.2017,doi:10.1021/jacs.7b00823

Computation-Driven Synthetic Chemistry: A Metal-Free Approach for Synthesis of 4-Substituted Pyridines

FANG Wei-Hai
(Key Laboratory of Theoretical and Computational Photochemistry,Ministry of Education,College of Chemistry, Beijing Normal University,Beijing 100875,P.R.China)

10.3866/PKU.WHXB201703031