臧佳良牛旻暉溫浩劉賀欽

（1.華北制藥集團(tuán)有限責(zé)任公司，河北 石家莊 050015；2.華北制藥新藥研究開發(fā)有限責(zé)任公司，河北 石家莊 050015）

Baricitinib的合成路線

臧佳良1牛旻暉1溫浩1劉賀欽2

（1.華北制藥集團(tuán)有限責(zé)任公司，河北 石家莊 050015；2.華北制藥新藥研究開發(fā)有限責(zé)任公司，河北 石家莊 050015）

Baricitinib是一種治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）的新藥，本文對其合成路線進(jìn)行了歸納和總結(jié)。

Baricitinib；合成路線；綜述

Baricitinib（1），化學(xué)名稱為1-(乙基磺?；?-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-3-氮雜環(huán)丁烷乙腈，由美國禮來（Eli Lilly）公司與Incyte公司聯(lián)合研發(fā)，2017年2月13日宣布在歐盟批準(zhǔn)上市，商品名稱為Olumiant?，也是歐盟首個批準(zhǔn)治療RA的JAK抑制劑，作為一種單藥或聯(lián)合甲氨蝶呤，用于對一種或多種疾病修飾抗風(fēng)濕藥物（DMARDs）緩解不足或不耐受的中度至重度活動性RA成人患者的治療[1]。

根據(jù)起始原料及合成方法的不同，文中對1及其關(guān)鍵中間體2-[1-(乙基磺?；?-3-氮雜環(huán)丁亞基]乙腈（6）的合成路線進(jìn)行了梳理（見附圖）。

1 中間體6的合成

1.1 方法一

以3-氮雜環(huán)丁醇鹽酸鹽（2）為起始原料[2]，堿性條件下與乙基磺酰氯縮合得（3），然后以TEMPO、或3-氨基甲酰-PROXYL、或4-乙酰氨基TEMPO為催化劑，O2或TCCA氧化生成（4），最后與氰甲基磷酸二乙酯（5）發(fā)生HWE反應(yīng)得到6。該方法原料易得，反應(yīng)路線較經(jīng)濟(jì)，反應(yīng)條件溫和，操作簡便。

1.2 方法二

環(huán)氧氯丙烷（7）與二苯甲胺發(fā)生環(huán)合反應(yīng)[3]生成（8），先用Na2CO3中和，然后在鈀碳催化下加氫還原，同時與Boc酸酐反應(yīng)生成（9），下面以TEMPO為催化劑用次氯酸鈉氧化得（10），再與5發(fā)生HWE反應(yīng)生成（11），下一步鹽酸條件下脫除Boc保護(hù)基生成（12）或12及（12a）的混合物，最后以12為原料與乙基磺酰氯縮合生成6；若以12和12a的混合物為原料與乙基磺酰氯縮合則生成6和（6a）的混合物。該方法反應(yīng)路線長，成本相對較高。

2 目標(biāo)化合物1的合成

2.1 方法一

4-氯吡咯并嘧啶（13）與特戊酸氯甲酯（POM-Cl）反應(yīng)[3]生成POM保護(hù)的化合物（14），再與（15）通過Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)生成（16），產(chǎn)物未經(jīng)純化直接進(jìn)行下一步反應(yīng)，16吡唑環(huán)去保護(hù)基生成（17），最后與6在DBU催化條件下生成（18），18堿性條件下去POM保護(hù)基生成目標(biāo)化合物1。該方法收率較高，省去了部分中間純化步驟，易于操作。

附圖1的合成路線

2.1 方法二

13與2-(三甲硅烷基)乙基甲基氯（SEM-Cl）反應(yīng)[3]生成SEM保護(hù)的化合物（19），然后與15發(fā)生Suzuki偶聯(lián)得（21），產(chǎn)物未經(jīng)純化直接進(jìn)行下一步反應(yīng)，21吡唑環(huán)再去保護(hù)基生成（22），22也可由19與去保護(hù)基的化合物（20）直接發(fā)生Suzuki偶聯(lián)生成，下一步22與化合物6或者6和6a的混合物反應(yīng)生成（23），再用LiBF4還原生成中間體化合物（24），最后用氨水脫除保護(hù)基生成1。該方法反應(yīng)步驟較多，中間需柱層析純化，不適合放大生產(chǎn)。

2.3 方法三

化合物22在DBU作用下與11反應(yīng)[3]生成（25），再用TFA脫除Boc和SEM保護(hù)基得（26）的二三氟乙酸鹽，最后與乙基磺酰氯縮合生成化合物1的三氟乙酸鹽；或者25先脫除Boc保護(hù)基生成（27），然后再與乙基磺酰氯縮合得23，最后用TFA脫SEM保護(hù)基生成1的三氟乙酸鹽。

2.4 方法四

化合物15脫保護(hù)基生成20（也可商業(yè)化購得）與6在DBU或者2-叔丁基四甲基胍作用下生成（28），下一步以19為原料[2]，加入Boc酸酐生成（29），與28用“一鍋法”在PdCl2(dcypf)或PdCl2(Xant-Phos)催化下發(fā)生Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)生成（30），最后加熱脫除Boc保護(hù)基生成目標(biāo)化合物1。該方法收率較高，操作簡便，不足之處是用到的鈀催化劑較為昂貴，成本相對較高。另一種方法是用19與28以PdCl2(dcypf)為催化劑直接發(fā)生Suzuki偶聯(lián)生成1，但收率較低；也有文獻(xiàn)[4]報道用Pd(PPh3)4為催化劑發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，但需用柱層析純化，反應(yīng)中用到的堿CsF成本也較高。

3 結(jié)語

本文對1的各條反應(yīng)路線進(jìn)行了具體描述，對其優(yōu)劣進(jìn)行了分析，用到的“一鍋法”等方法很有實(shí)際意義，但是在后續(xù)的研究中需要進(jìn)一步降低成本。

[1]European Commission Approves Once-Daily Olumiant Tab?lets for Treatment of Adults with Moderate-to-Severe Active Rheu?matoid Arthritis[EB/OL]. https://investor.lilly.com/releasedetail. cfm?ReleaseID=1011661,2017-02-13.

[2]Kobierski ME,Kopach ME,Martinelli JR,et al.Processes and intermediates for the preparation of{1-(ethylsulfonyl)-3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl]azetidin-3-yl}acetonitrile:WO,2016205487[P].2016-12-22.

[3]Rodgers JD,Shepard S,Li YL,et al.Azetidine and cyclobu?tane derivatives as JAK inhibitors:US,2009233903[P].2009-09-17.

[4]Xu JJ,Cai J,Chen JQ,et al.An efficient synthesis of barici?tinib[J].J.Chem.Res.,2016,40(4):205-208.

臧佳良，男（1985-）河北省蠡縣人，碩士學(xué)歷，中級職稱，主要從事藥物研發(fā)工作。