摘要：β-環(huán)糊精及其衍生物具有獨(dú)特的結(jié)構(gòu)和特殊的性質(zhì)，作為一種新型輔料，廣泛應(yīng)用于中藥制藥領(lǐng)域。利用環(huán)糊精包合技術(shù)將中獸藥制成β-環(huán)糊精包合物，能顯著改善中獸藥及其制劑的不良性能，為解決中獸藥制劑中的難題提供有效方法。本文對(duì)β-環(huán)糊精及其衍生物包合技術(shù)的作用特點(diǎn)、制備方法和在中獸藥制劑中的應(yīng)用作了詳細(xì)綜述，旨在為中獸藥新劑型的開(kāi)發(fā)研究提供參考。

關(guān)鍵詞：β-環(huán)糊精；中獸藥；包合物

隨著人們對(duì)抗生素濫用、藥物殘留和食品安全等問(wèn)題的日益關(guān)注，獸藥殘留已成為影響畜牧業(yè)發(fā)展的重要障礙，全球養(yǎng)殖業(yè)正走向綠色安全環(huán)保的養(yǎng)殖模式。在解決動(dòng)物源性食品安全方面，中獸藥對(duì)畜牧業(yè)的發(fā)展有著重要的作用。獸用中草藥作為天然植物提取物具有毒副作用小、廣譜抑菌活性、不易使病原微生物產(chǎn)生抗藥性、以及增強(qiáng)機(jī)體免疫力等獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，在預(yù)防和治療畜禽疾病、促進(jìn)動(dòng)物生長(zhǎng)的綠色健康養(yǎng)殖中具有廣闊的發(fā)展前景。但中獸藥的研究還比較滯后，特別是在新制劑方面的研究還很欠缺。

近年來(lái)β-環(huán)糊精包合技術(shù)在中藥制劑領(lǐng)域應(yīng)用廣泛。β-環(huán)糊精包合技術(shù)可以提高藥物穩(wěn)定性；防止揮發(fā)性藥物成分逸失；提高難溶性藥物的溶解度；使液體藥物粉末化；減少藥物胃腸道刺激性；掩蓋藥物不良?xì)馕?，從而達(dá)到提高生物利用度的目的。本文就β-環(huán)糊精及其衍生物在中獸藥制劑中的應(yīng)用作了詳細(xì)介紹，以期能為中獸藥新制劑的研究提供參考。

1 β-環(huán)糊精及其衍生物的特點(diǎn)

環(huán)糊精（Cyclodextrin簡(jiǎn)稱CD）是淀粉酶解環(huán)合后得到的環(huán)狀低聚糖化合物。常見(jiàn)的環(huán)糊精有α、β、γ三種，分別是由6、7、8個(gè)D-葡萄糖分子以1，4糖苷鍵連接而成的環(huán)狀化合物。其中以β-環(huán)糊精在水中溶解度最小，且β-環(huán)糊精空腔大小適中，因而是最為常用的包合材料。β-環(huán)糊精具有特殊的環(huán)狀中空?qǐng)A筒形結(jié)構(gòu)，空腔內(nèi)側(cè)的非極性基團(tuán)形成一個(gè)疏水環(huán)境，環(huán)糊精外部的多羥基與極性水分子親和力強(qiáng)，具有親水性。由于環(huán)糊精分子“環(huán)內(nèi)疏水、環(huán)外親水”的特殊結(jié)構(gòu)，可通過(guò)范德華力將一些大小合適的藥物分子嵌入β-環(huán)糊精環(huán)狀空腔中，形成超微囊狀包合物，從而改善藥物的物理、化學(xué)、生物學(xué)性質(zhì)。β-環(huán)糊精毒性很低，進(jìn)入機(jī)體后斷鏈開(kāi)環(huán)形成直鏈低聚糖，參與機(jī)體代謝，無(wú)積蓄作用。急、慢性毒性實(shí)驗(yàn)、致癌、致畸、致突變實(shí)驗(yàn)等證明其使用安全無(wú)毒。雖然β-環(huán)糊精空腔大小適中，但在水中溶解度低。為了增加β-環(huán)糊精的水溶性，需對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造。通過(guò)化學(xué)方法修飾β-環(huán)糊精骨架上的羥基，以此為修飾點(diǎn)引入烷基、羥基等官能團(tuán)，可制成羥丙基-β-環(huán)糊精、甲基化-β-環(huán)糊精等多種衍生物。而這些基團(tuán)的引入，并不會(huì)影響環(huán)狀空腔對(duì)藥物分子的容納能力，由于破壞了β-環(huán)糊精分子內(nèi)的氫鍵，改性后的β-環(huán)糊精衍生物水溶性明顯提高，增溶作用遠(yuǎn)大于β-環(huán)糊精，在改善藥物理化性質(zhì)、提高藥效、降低副作用等方面是具有重要價(jià)值的藥用輔料。

2 β-環(huán)糊精包合物的制備方法

β-環(huán)糊精包合物的制備方法在應(yīng)用中應(yīng)根據(jù)藥物分子的性質(zhì)、投料比例、設(shè)備條件等選擇適宜的方法。

2.1 飽和水溶液法

這是目前研究中采用最多的方法。具有制法簡(jiǎn)便、操作時(shí)間短、包合率高等特點(diǎn)。在一定溫度下，將β-環(huán)糊精配成飽和水溶液，按一定比例加入藥物，攪拌混合，將析出的固體包合物靜置、抽濾、有機(jī)溶劑洗滌、低溫干燥得到包合物。在飽和水溶液包合過(guò)程中，影響包合工藝的主要因素有主客分子投料比例、包合溫度、包合時(shí)間、攪拌方式、干燥方法等。最佳包合條件一般根據(jù)其影響因素，設(shè)立不同的水平進(jìn)行正交實(shí)驗(yàn)或均勻設(shè)計(jì)而得到。

2.2 研磨法

β-環(huán)糊精加2～5倍量水混合、研勻，加入藥物（難溶性藥物應(yīng)先溶于有機(jī)溶劑中），充分研磨混勻至糊狀物，經(jīng)低溫干燥后，再用有機(jī)溶劑洗滌、抽濾、干燥后得粉末狀包合物。采用手工研磨法操作費(fèi)時(shí)費(fèi)力，僅適用小量生產(chǎn)。膠體研磨法高效、包合率高，使工業(yè)化生產(chǎn)得以實(shí)現(xiàn)。研磨時(shí)間、投料比會(huì)對(duì)包合率產(chǎn)生一定影響。

2.3 超聲法

將固體藥物或用溶劑溶解后與β-環(huán)糊精飽和水溶液混合，將混合物用超聲波清洗機(jī)或超聲波破碎儀，在適當(dāng)功率下超聲適當(dāng)時(shí)間，然后將析出的沉淀過(guò)濾、洗滌、干燥得到包合物。此法儀器簡(jiǎn)單、快捷，適用于批量生產(chǎn)。超聲時(shí)間、溫度、物料比可影響包合率。

2.4 其他方法

此外，還有冷凍干燥法、噴霧干燥法。這些方法在實(shí)際中應(yīng)用較少，存在包合物產(chǎn)率低，對(duì)被包合的藥物性質(zhì)要求較高等缺點(diǎn)。冷凍干燥法適用于加熱干燥易分解的藥物，噴霧干燥法適用于遇熱性質(zhì)較穩(wěn)定的藥物。

3 β-環(huán)糊精包合技術(shù)在中獸藥中的應(yīng)用

3.1 對(duì)難溶性藥物的增溶作用

β-環(huán)糊精空腔內(nèi)是疏水區(qū)，形狀大小合適的疏水性藥物分子易被包合，由于β-環(huán)糊精的親水性增加了難溶藥物在水中的溶解度，其制劑的溶出速度和生物利用度也大大提高了。丹參酮是從丹參中提取出的脂溶性菲醌類化合物，具有較強(qiáng)的抗菌消炎及抗病毒活性，特別是對(duì)耐藥金黃色葡萄球菌株感染有顯著療效，可用于治療奶牛乳房炎。由于丹參酮脂溶性成分提取物難溶于水，吸收較差，在一定程度上限制了丹參酮的療效和臨床應(yīng)用。張喆等將總丹參酮脂溶性成分提取物制成β-環(huán)糊精包合物，結(jié)果顯示，總丹參酮包合物同樣具有較強(qiáng)的抗金黃色葡萄球菌作用，包合后不僅改善了丹參酮難溶于水、吸收差的特性，而且丹參酮在藥物吸收和血藥濃度等方面有明顯提高。盧超等采用飽和水溶液法，將水溶性差的丹參酮原料藥制成甲基-β-環(huán)糊精丹參酮包合物灌注液，使丹參酮在水中的溶解度達(dá)1.32～1.82克·升-1，較大提高了丹參酮原料藥粉在水中的溶解度，而且灌注液穩(wěn)定性良好。黃芩苷是中獸藥黃芩的主要成分，具有較強(qiáng)的抗病毒、抗菌、消炎等作用，但黃芩苷水溶性?。?60微克·毫升-1）。于生蘭等將黃芩苷制成β-環(huán)糊精包合物，可解決黃芩苷難溶于水、吸收差、且易氧化變質(zhì)等問(wèn)題，有利于改善銀黃制劑、雙黃連制劑中產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定、劑量不準(zhǔn)確、液體制劑易出現(xiàn)混濁等缺點(diǎn)。

3.2 增加藥物穩(wěn)定性

β-環(huán)糊精包合物可看做分子膠囊，藥物分子被分離而包合在環(huán)糊精的空腔中，可避免藥物分子的水解、氧化、異構(gòu)化、聚合作用，從而保護(hù)藥物分子免受周圍環(huán)境中分子的接觸，提高了藥物的穩(wěn)定性。連翹酯苷是中藥連翹的有效成分，具有抗菌、抗病毒、抗氧化、解熱等多種生物活性。連翹酯苷極其不穩(wěn)定，在加工連翹的中成藥時(shí)，加工條件稍微不當(dāng)，連翹酯苷即分解。侯曉林等采用研磨法制備連翹酯苷羥丙基-β-環(huán)糊精包合物，光穩(wěn)定性和溫度加速穩(wěn)定性試驗(yàn)表明，經(jīng)包合后明顯提高了連翹酯苷的穩(wěn)定性。采用高效液相色譜分析雞靜脈注射給藥血藥濃度，表明連翹酯苷包合物與連翹酯苷藥物動(dòng)力學(xué)差異較小。

3.3 防止揮發(fā)性成分揮發(fā)，提高中藥制劑的穩(wěn)定性

中藥有效成分揮發(fā)油主要是一些萜類及其含氧衍生物，不僅揮發(fā)性強(qiáng)、水溶解性差，而且極易被氧化、分解，從而使藥物療效降低。將揮發(fā)油制成包合物后，揮發(fā)油進(jìn)入環(huán)糊精的空腔中，在一定程度上使藥物避免受光、氧及水解條件的影響。揮發(fā)油經(jīng)包合后不僅增加了制劑穩(wěn)定性，而且可防止揮發(fā)性成分逸散，延長(zhǎng)藥效和保質(zhì)期，且液體藥物變?yōu)榉勰?，便于加入基質(zhì)，可制成多種劑型。不僅便于生產(chǎn)，而且可使劑量準(zhǔn)確、便于保存和攜帶。廣藿香揮發(fā)油可促進(jìn)消化液的分泌、排除腸管內(nèi)的積氣，具有健胃和驅(qū)風(fēng)下氣的效用，是二類中獸藥畜禽抗應(yīng)激顆粒的主要化學(xué)成分。由于廣藿香揮發(fā)油揮發(fā)性較強(qiáng)，在制劑及儲(chǔ)存過(guò)程中易散失，王瑞海等采用超聲法制備廣藿香揮發(fā)油β-環(huán)糊精包合物，可防止其有效揮發(fā)性成分揮發(fā)，保證廣藿香制劑的穩(wěn)定性。肉桂揮發(fā)油主要成分是肉桂醛，具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎、增強(qiáng)消化機(jī)能等作用。周曉燕等采用包合技術(shù)將肉桂揮發(fā)油包合于β-環(huán)糊精形成的空腔結(jié)構(gòu)中，使液體藥物固體粉末化，可防止肉桂揮發(fā)油揮發(fā)失效，獸用雙黃連滴丸載藥量大，主要用于畜禽外感風(fēng)熱所致的上呼吸道感染。其主要成分金銀花含有揮發(fā)油，是獸用雙黃連滴丸的重要藥理活性成分。金銀花揮發(fā)油極易揮發(fā)，對(duì)空氣、日光及溫度比較敏感。為增加金銀花揮發(fā)油在制劑中的穩(wěn)定性，何文全等采用飽和水溶液法將提取的金銀花揮發(fā)油用β-環(huán)糊精包合，增加了藥物穩(wěn)定性，從而提高藥物的生物利用度。

3.4 掩蓋藥物的不良?xì)馕叮诜?/p>

具有苦臭味、刺激性的中藥經(jīng)β-環(huán)糊精包合后，由于藥物被包在分子囊內(nèi)，從而掩蓋了中藥中的苦味、異味，可提高對(duì)動(dòng)物的適口性。莪術(shù)油對(duì)豬偽狂犬病毒、雞新城疫病毒具有較強(qiáng)的抗病毒活性，但不溶于水、味苦、生物利用度差，限制了其在獸醫(yī)臨床上的應(yīng)用。嚴(yán)楚等制備了莪術(shù)油β-環(huán)糊精包合物，不僅可以矯臭矯味，而且莪術(shù)油包合物可溶于水，高溫度、高濕度、強(qiáng)光照射實(shí)驗(yàn)表明制劑穩(wěn)定性提高，包合物不僅生物利用度高，并且具有一定的緩釋作用。中藥腸寧Ⅱ主要成分是苦參堿，是針對(duì)動(dòng)物細(xì)菌性腹瀉的復(fù)方制劑，能減慢動(dòng)物腸蠕動(dòng)，對(duì)大腸桿菌等病原體有較強(qiáng)的抑制作用，但由于其味苦、適口性差，不易飼喂和儲(chǔ)存。吳雨龍等將中藥腸寧Ⅱ用飽和水溶液法制成β-環(huán)糊精包合物，包合物對(duì)大腸桿菌k99能產(chǎn)生良好的抑菌作用，其最低抑菌濃度（MIC）為2～6克·毫升-1，而且中藥腸寧Ⅱ經(jīng)β-環(huán)糊精包合后藥效沒(méi)有發(fā)生改變，不僅掩蓋了藥物的不良?xì)馕叮宜幬锓€(wěn)定性也明顯提高，有利于保證藥物在體內(nèi)的藥效。

β-環(huán)糊精及其衍生物在藥劑學(xué)上的應(yīng)用對(duì)于開(kāi)發(fā)研制中獸藥新劑型有著良好的前景。環(huán)糊精包合技術(shù)在中獸藥方面的應(yīng)用將會(huì)越來(lái)越廣，在新藥開(kāi)發(fā)和研究中可解決一些中獸藥制劑的生產(chǎn)工藝難題，為中獸藥新制劑的發(fā)展提供有效手段。環(huán)糊精包合技術(shù)的獨(dú)特的作用，將極大提高中獸藥產(chǎn)品的科技水平，促進(jìn)中獸藥制劑的現(xiàn)代化。

作者簡(jiǎn)介：徐湛（1996-），男，2014級(jí)本科生。