袁尉峰， 宋林聲， 陳禎煒， 趙新湘

·心血管影像學·

腺苷負荷BOLD-fMRI診斷冠心病的Meta分析

袁尉峰， 宋林聲， 陳禎煒， 趙新湘

目的：采用Meta分析評估腺苷負荷血氧水平依賴功能磁共振(BOLD-fMRI)對冠心病的診斷價值。方法：檢索2000年1月-2016年8月國內外6個數(shù)據庫(Pubmed、Cochrane圖書館、Embase、CNKI中國期刊全文數(shù)據庫及外文生物醫(yī)學文獻數(shù)據庫和萬方數(shù)據知識資源系統(tǒng))中關于腺苷負荷BOLD-fMRI診斷冠心病的中英文文獻，分別使用Cochrane 協(xié)作網QUADAS-1、Review Manager 5.3 QUADAS-2對納入文獻進行質量評估，采用Meta-disc version 1.4軟件進行Meta分析，獲得BOLD-fMRI診斷冠心病的總體敏感度(SEN)、特異度(SPE)和診斷比值比(DOR)，繪制工作特征曲線(ROC)，計算曲線下面積(AUC)。結果：腺苷負荷BOLD-fMRI基于心肌節(jié)段(n=1738)水平診斷冠心病的總體SEN、SPE和DOR分別為0.79(95%CI：0.75～0.83)、0.73(95%CI：0.71～0.75)和11.79(95%CI：5.78～24.08)，AUC為0.8504。結論：腺苷負荷BOLD-fMRI診斷冠心病的敏感性和特異性均較高，在臨床上具有廣闊的應用前景。

磁共振成像； 腺苷； 冠狀動脈性心臟?。?Meta分析

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病是造成人類死亡最常見的病因之一[1]。定量冠脈動脈X線造影(quantitative coronary X-ray angiography，QCA)是診斷冠心病 的金標準，但存在有創(chuàng)性和風險性[2]。血氧水平依賴功能MRI(blood oxygen level-dependent functional MRI，BOLD-fMRI)通過檢測心肌組織內血氧濃度的變化，能較敏感地監(jiān)測心肌缺血和缺氧情況，不依靠細胞外對比劑、無電離輻射，具有廣闊的臨床應用前景[3]。本研究對國內外關于腺苷壓力負荷狀態(tài)下BOLD-fMRI診斷冠心病的研究進行Meta分析，評價其臨床應用價值。

材料與方法

1.文獻檢索

檢索2000年1月-2016年8月Pubmed、Cochrane圖書館、Embase、CNKI中國期刊全文數(shù)據庫及外文生物醫(yī)學文獻數(shù)據庫和萬方數(shù)據知識資源系統(tǒng)中關于腺苷負荷BOLD-fMRI診斷冠心病的中英文文獻。中文文獻檢索式：“BOLD或血氧水平依賴”和“冠心病或心肌缺血或心肌梗死”。英文文獻檢索式：“BOLD or blood oxygen level dependent”和“coronary artery disease or myocardial ischemia or myocardial infarction”。由2位研究人員分別獨立檢索，首先閱讀文獻摘要進行初步篩選，存在異議時通過討論后統(tǒng)一意見；對初步篩選的文獻進行全文閱讀，并對其參考文獻進行二次檢索。

圖1 QUADAS-2文獻質量評價。a)條目圖；b)匯總圖。紅色表示偏倚風險高，黃色表示偏倚風險未知，綠色表示偏倚風險低。Patient Selection=病例選擇；Index Test=待評價試驗；Reference Standard=金標準；Flow and Timing=病例流程和進展情況；Risk of Bias=偏倚風險；Applicability Concerns=臨床適用性。

2.納入標準和排除標準

文獻納入標準：①公開發(fā)表的中文或英文文獻；②研究目的為評價腺苷負荷BOLD-fMRI診斷冠心病的價值；③研究對象為疑似冠心病或確診冠心病患者，且未行冠狀動脈支架植入術；④診斷金標準為QCA；⑤QCA檢查和BOLD-fMRI檢查間隔時間<2周；⑥診斷冠心病的標準為狹窄程度>50%；⑦能直接或間接獲取診斷敏感度和特異度。

文獻排除標準：①研究對象為動物實驗模型；②患者樣本量<15，心肌節(jié)段樣本量<100；③文獻類型為綜述、評述、文摘、短篇報道和結構性摘要等非論著類或非完整論著類；④研究水平為患者水平和血管水平；⑤重復發(fā)表；⑥壓力負荷藥物為雙嘧達莫、多巴酚丁胺等非腺苷類藥物。

3.文獻質量評價

采用診斷性試驗質量評價標準 (quality assessment of diagnosis accuracy studies，QUADAS)評估文獻的質量和發(fā)生偏倚的可能性，包括Cochrane 協(xié)作網提供的QUADAS-1和Review Manager 5.3 QUADAS-2。由2位接受過循證醫(yī)學知識培訓的研究生獨立復習文獻并提取資料信息，存在意見分歧時增加第3位專業(yè)評價員，經討論協(xié)商達成一致意見。QUADAS-1還需對每個項目按照“是”、“否”、“不清楚”這3個等級進行判斷。文獻質量分為A級(滿足全部質量評價標準，存在偏倚的可能性極低)和B級(滿足部分質量評價標準，存在中等偏倚的可能性)。

4.信息提取

提取各項研究特征，包括文獻發(fā)表時間以及研究對象的各項數(shù)據，包括性別比、平均年齡、靜息狀態(tài)和最大負荷狀態(tài)時的心血管指標(平均心率、平均收縮壓和平均心率與血壓的乘積)、靜息狀態(tài)左心室功能參數(shù)(舒張末期容積、收縮末期容積、射血分數(shù))、藥物治療情況及心肌節(jié)段模型等。根據提取的原始數(shù)據計算各項統(tǒng)計學指標，包括真陽性數(shù)(true positive，TP)、假陽性數(shù)(false positive，F(xiàn)P)、假陰性數(shù)(false negative，F(xiàn)N)、真陰性數(shù)(true negative，TN)、敏感度(sensitivity，SEN)、特異度(specificity，SPE)、陽性預測值(po-sitive predicte value，PPV)及陰性預測值(negative predictive value，NPV)等。

5.數(shù)據分析

使用Meta-disc version 1.4統(tǒng)計分析軟件。Cochran-Q檢驗選擇診斷比值比(diagnostic odds ratio，DOR)為效應量，進行異質性分析：I2≤25%提示無異質性，25%50%提示高度異質性。當納入研究間同質，選用固定效應模型；反之選用隨機效應模型。按相應效應模型計算匯總SEN和SPE及其95%可信區(qū)間(95%CI)，建立匯總工作特征曲線(summary ROC，SROC)，計算曲線下面積(area under the curve，AUC)；敏感性分析使用逐一排除法，即將每篇文獻逐一排除后，對剩余文獻進行Meta分析。

結 果

1.納入文獻的特征、質量和試驗參數(shù)

通過檢索獲得可能相關的文獻231篇，按照制訂的納入標準和排除標準閱讀文題和摘要并查閱全文進行篩選，初步納入文獻18篇，排除“雙嘧達莫(潘生丁)負荷”相關文獻3篇、“動物試驗”相關文獻7篇、“基于血管研究水平”相關文獻1篇及3篇綜述類文獻后，最終有4篇文獻[4-7]納入本研究(英文4篇，中文0篇)。按照QUADAS-1質量分級4篇文獻均為A級；按照QUADAS-2標準進行質量評價，所有納入文獻均為隨機對照試驗，文獻質量均較好(圖1)。納入患者145例、有效患者138例、有效節(jié)段數(shù)1738個，各項納入試驗參數(shù)見表1～4[4-7]。

2.異質性檢驗

Cochran-Q檢驗對納入文獻中腺苷負荷BOLD-fMRI診斷冠心病的異質性進行分析，結果顯示：PSEN=0.0317，ISEN2=66%；PSPE=0.0000，ISPE2=95.9%；PDOR=0.0037，IDOR2=77.7%，提示納入的4項研究之間存在高度統(tǒng)計學異質性。采用隨機效應模型計算各項合并統(tǒng)計量(圖2～4)。

表1 納入文獻中患者的基本臨床資料

表2 納入文獻中患者的心血管功能指標

注：NR：未提及；Rest：靜息狀態(tài)；Stress：最大負荷狀態(tài)；LVEDV：左室舒張末期容積；LVESV：左室收縮末期容積；LVEF：左室射血分數(shù)；ACEI：血管緊張素轉換酶抑制劑；BB：β-受體阻滯劑；CCB：鈣通道阻滯劑；S：他汀類藥物。

表3 納入文獻中BOLD-MRI掃描參數(shù)及藥物使用情況

注：#選取中間部6個節(jié)段。

表4 納入文獻中BOLD-fMRI的診斷效能分析

圖2 匯總SEN圖。 圖3 匯總SPE圖。 圖4 DOR圖。圖5 SROC曲線。

3.Meta分析

腺苷負荷BOLD-fMRI基于心肌節(jié)段水平(n=1738)診斷冠心病的匯總SEN、SPE和DOR(圖2～4)分別為0.79(95%CI 0.75～0.83)、0.73(95%CI 0.71～0.75)和11.79(95%CI 5.78～24.08)。繪制SROC曲線(圖5)，AUC為0.8504，提示腺苷負荷BOLD-fMRI診斷冠心病的準確性較高。

4.敏感性分析

每項文獻研究逐一排除后 ，各項合并統(tǒng)計量未見明顯改變，提示納入的4篇文獻的研究穩(wěn)定性較好。

討 論

BOLD-fMRI是一種通過檢測心肌細胞內血紅蛋白含量來反映組織缺血缺氧情況的技術手段[8]。目前臨床上心肌灌注和延遲MRI、冠狀動脈CTA和X線冠狀動脈造影等均可用于診斷和評估冠心病，但依靠細胞外對比劑，并且上述檢查方法僅提示心肌灌注減少，未能準確反映心肌細胞缺氧情況[9]。BOLD-fMRI不依靠細胞外對比劑且無電離輻射，已逐漸從動物實驗研究階段發(fā)展到應用于臨床心肌缺血和梗死的評估中，成像原理是心肌缺血缺氧導致去氧血紅蛋白含量增加，去氧血紅蛋白作為天然的細胞內對比劑，因其順磁性而使橫向弛豫時間縮短、在T2WI上信號減低[10]。

1.BOLD-fMRI評價方法和參數(shù)指標

本研究中納入文獻中的診斷金標準均為QCA，并以冠狀動脈狹窄程度>50%作為納入標準之一。QCA一直被稱作診斷冠心病的“金標準”，是目前臨床廣泛應用的診治冠心病的主要依據，但也存在風險性高和費用昂貴的缺點[2]。本研究篩選文獻中未納入以心肌血流儲備分數(shù)(fractional flow reserve，F(xiàn)FR)、心肌首過灌注MRI和SPECT檢查作為金標準的4篇文獻[11-14]，其中Walcher等[11]報道對36例冠心病患者進行腺苷負荷T2-SSPF BOLD-fMRI掃描，以FFR<0.8為金標準，實驗結果顯示腺苷負荷BOLD-fMRI診斷冠心病的敏感度為88.2%，特異度為89.5%，分別高于本研究中計算的匯總敏感度和特異度；而以其它幾項檢查方法為金標準的研究中未計算敏感度和特異度。

BOLD-fMRI能夠測量梗死心肌區(qū)域橫向弛豫時間T2值、有效橫向弛豫時間T2*值、表觀自旋-自旋弛豫率R2*等[15]，通常測量前面兩種參數(shù)值。當心肌缺血缺氧時心肌細胞內去氧血紅蛋白比例增加，T2或T2*縮短效應加強，導致缺血心肌的T2值或T2*值減小，信號強度(signal intensity，SI)發(fā)生改變，相對信號強度(relative signal intensity changes，ΔSI)亦發(fā)生改變[5]，其計算公式[6]為：

關于評價參數(shù)指標，本研究中2篇文獻選取T2值，2篇文獻選取T2*值。其中Jahnke等[6]和Karamitsos等[6]均使用T2WI上的信號強度相對變化值ΔSI(%)作為評價指標，他們計算的ΔSI(%)診斷梗死心肌的截斷值分別為2.7%(AUC=0.88)和3.74%(AUC=0.78)。目前BOLD-fMRI診斷冠心病的評價參數(shù)和診斷標準尚未完全統(tǒng)一，仍有待更多的試驗數(shù)據支持。T2值和T2*值對冠心病梗死心肌的評價存在各自的優(yōu)缺點：前者因穩(wěn)態(tài)自由進動序列的發(fā)展而運動偽影較小[16]，受到靜磁場不均勻性干擾也較小，但對梗死區(qū)的敏感性相對不高，可能存在TP和FP同時減低[17]；后者對梗死心肌敏感性高，但磁敏感偽影和運動偽影較大、信噪比差，可能存在TP和FP同時升高[18]。

2.壓力負荷藥物

BOLD-fMRI藥物壓力負荷掃描與靜息狀態(tài)掃描相比，不僅能更加準確地檢測出梗死心肌，還能敏感地區(qū)分存活心肌和正常心肌。Karamitsos等[6]發(fā)現(xiàn)腺苷壓力負荷狀態(tài)下與靜息狀態(tài)下正常心肌節(jié)段和梗死心肌節(jié)段ΔSI 變化值分別為17.02%和3.43%，兩者之間差異具有統(tǒng)計學意義，提示通過腺苷壓力負荷前后ΔSI 變化值能夠檢測和診斷梗死心肌。Manka等[7]發(fā)現(xiàn)在靜息狀態(tài)下存活心肌和正常心肌T2*值分別為(31.2±12.2)和(31.9±11.9)ms，兩者差異無統(tǒng)計學意義；腺苷壓力負荷狀態(tài)下存活心肌T2*值為(32.8±14.9)ms，變化不顯著，而正常心肌T2*值明顯增加到(37.2±14.7)ms，兩者差異存在統(tǒng)計學意義，從而提示腺苷負荷狀態(tài)下BOLD-fMRI更加有利于鑒別存活心肌與正常心肌。

目前常用的心肌壓力負荷試驗藥物包括腺苷、雙嘧達莫和多巴酚丁胺等[19]。腺苷與心臟A2腺苷受體結合可以快速、短暫和有效地擴張冠狀動脈，并憑借其半衰期短、不良反應輕微的藥理優(yōu)勢而得到廣泛應用[19]。本研究中納入的4篇英文文獻均基于心肌節(jié)段水平腺苷負荷BOLD-fMRI診斷冠心病，匯總SEN、SPE和DOR分別為0.79、0.73和11.79，AUC為0.8504，提示腺苷負荷BOLD-fMRI診斷冠心病的準確性較高。此外，目前國內外尚無比較各種壓力負荷藥物下BOLD-fMRI診斷缺血性心臟病的SEN和SPE的試驗研究。本研究文獻檢索初步納入的文獻中包括3篇關于雙嘧達莫負荷BOLD-fMRI評價冠心病的英文文獻[20-22]，但實驗結果中無法提取完整的SEN和SPE的信息，故未能對照分析兩種壓力負荷藥物下BOLD-fMRI對冠心病的診斷準確性是否存在統(tǒng)計學差異。

3.BOLD-fMRI圖像采集質量控制

控制BOLD-fMRI圖像質量的重點是提高信噪比(signal to noise ratio，SNR)，即提高BOLD-fMRI信號，降低噪聲。在BOLD-fMRI掃描過程中，磁場強度和均勻性、回波時間、重復時間等采集參數(shù)均可影響圖像的SNR[23]，其中磁場強度為最主要因素。研究發(fā)現(xiàn)高場強磁共振儀如3.0T較1.5T能更靈敏地檢測心肌細胞氧濃度，這是因為增加磁場強度能在一定程度內提高SNR[24]。本研究納入文獻中Friedrich等[4]報道1.5T BOLD-fMRI診斷冠心病的SEN為88%，高于匯總SEN，而Karamitsos等[6]報道3.0T BOLD-fMRI診斷冠心病的SEN為67%，低于匯總SEN，可能是因為SNR受到心肌組織T2*值和磁場均勻性的影響。由于磁場的不均勻性隨著磁場強度的增加而更加顯著，使得T2*效應和BOLD-fMRI信號減低，磁敏感偽影明顯?；夭〞r間(TE)也是影響B(tài)OLD-fMRI信號的因素之一，TE延長或變短都可能導致T2*的敏感性減低[23]，解決方法是根據T2*值調節(jié)TE值。Friedrich等[4]的研究中為了保證T2*敏感性及合適的SNR，調節(jié)并設置TE值為17.4ms；并且因心率變異度較大，重復時間(TR)未設置為固定值，而是采用較小的翻轉角(15°)進行激勵以減少TR變化產生的飽和效應。此外患者心跳和呼吸時胸廓運動易產生運動偽影，解決方法是依靠門控技術和快速成像技術，并利用圖像后處理技術來減少偽影。

4.本研究的文獻質量和偏倚分析

本研究最終納入4篇英文文獻，并同時采用QUADAS-1和QUADAS-2進行文獻質量評價。研究顯示，與QUADAS-1相比，QUADAS-2刪除了部分易混淆的條目，增加了評估原始診斷準確性及偏倚等級精確性的條目，但當納入研究的信息不充分時將導致評價人員對部分條目判定出現(xiàn)困難或偏差，故綜合QUADAS-2和QUADAS-1結果可提高評價的準確性[25-26]。本組質量評價結果顯示4篇文獻均為A級，研究中均采用盲法且研究對象一致，文獻質量可信度高。Cochran-Q檢驗提示納入數(shù)據存在高度異質性，可能與磁場強度、靜磁場不均勻性、運動偽影、受試者藥物負荷反應性、醫(yī)師診斷經驗和診斷標準的差異有關。關于磁場強度、磁敏感和運動偽影、評價參數(shù)標準等前文中已討論。受試者藥物負荷反應性可能與個體差異和近期藥物治療有關，本研究提取的負荷態(tài)和靜息態(tài)心血管指標、靜息態(tài)左心室功能參數(shù)以及藥物治療史等相關數(shù)據不完整，未作進一步分析。值得一提的是，臨床上心臟超聲、心肌核素和MRI心肌灌注成像中在評估分析時常不納入心尖部(第17節(jié)段)，故心臟17節(jié)段模型有時候也稱作16節(jié)段模型[27]。本研究中Friedrich等[4]和Karamitsos等[6]選取中間部6個節(jié)段即中間部前壁、前間壁、下間壁、下壁、下側壁和前側壁進行分析，可能原因是中間部相對于心尖部面積較大且易于觀察，而基底部有時也會受到主動脈造成的偽影的干擾，但采用此類心肌局部評估法可能會導致對心肌缺血或梗死的漏診[6]。本研究主要不足之處在于僅納入4篇英文文獻，缺乏中文和其它語種文獻支持，存在發(fā)表性偏倚的可能性[28]。由于納入文獻數(shù)量較少，不適宜行Begg's檢驗或Egger's檢驗[29-30]。敏感性分析發(fā)現(xiàn)逐一排除每項文獻后匯總SEN、SPE和DOR未見明顯改變，提示納入的4條文獻中研究的穩(wěn)定性較好。

本研究顯示腺苷壓力負荷BOLD-fMRI診斷冠心病具有較高的敏感度、特異度和符合率，但因納入文獻量少而無法排除發(fā)表性偏倚的可能。與靜息掃描相比，腺苷負荷BOLD-fMRI掃描不僅能檢測冠心病梗死心肌，還能敏感區(qū)分存活心肌和正常心肌。BOLD-fMRI掃描過程中TE、TR、磁場強度和均勻性等因素均可影響圖像SNR，因此制定合理均衡的掃描參數(shù)值是優(yōu)化圖像質量的有效途徑。BOLD-fMRI選取T2值或T2*值診斷冠心病尚缺乏統(tǒng)一的評價標準，亟待進一步研究。BOLD-fMRI作為一種利用自身內源性對比劑定量評估心肌缺血缺氧的檢查手段，將會隨著磁共振掃描設備和序列的不斷發(fā)展、負荷藥物的推廣應用以及臨床試驗數(shù)據的積累，為診斷評估冠心病提供更多的臨床依據。

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Adenosine stress BOLD-fMRI in the diagnosis of coronary heart disease:a meta-analysis

YUAN Wei-feng,SONG Lin-sheng,CHEN Zhen-wei,et al.

Department of Radiology,the Second Affiliated Hospital of Kumming Medical University,Kunming 650101,China

Objective：Using Meta-analysis,to assess the value of adenosine stress blood oxygen level dependent-functional magnetic resonance imaging (BOLD-fMRI) in the diagnosis of coronary heart disease (CAD).Methods:Six English or Chinese literature database including Pubmed,Cochrane library,Ebase,CNKI,FMJS and Wanfang database with the period from January 2000 to August 2016 were searched,concentrated on the subjects about the ability of adenosine stress BOLD-fMRI in the diagnosis of CAD.The quality of literature was assessed by QUADAS-1 of Cochrane network and QUADAS-2 of Review Manager 5.3,and Meta-Disc version 1.4 was used to perform Meta analysis.The pooled sensitivity,specificity and diagnostic odds ratios (DOR) of adenosine stress BOLD-fMRI in the diagnosis of CAD were calculated,and the summary receiver operation characteristic curve (ROC) was drawn to obtain the area under ROC (AUC).Results:Based on myocardial segments analysis (n=1738),the pooled sensitivity,specificity and DOR of BOLD-MRI in the diagnosis of CAD were 0.79 (95%CI:0.75～0.83),0.73 (95%CI:0.71～0.75) and 11.79 (95%CI:5.78～24.08),respectively;the value of AUC was 0.8504.Conclusion:Adenosine stress BOLD-fMRI has high sensitivity and specificity in the diagnosis of coronary heart disease,thus has broad prospects in clinical application.

Magnetic resonance imaging； Adenosine； Coronary heart disease； Meta-Analysis

650101 昆明，昆明醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院放射科

袁尉峰(1990-)，男，四川南充人，碩士研究生，主要從事MRI心肌活性研究工作。

趙新湘，E-mail：zhaoxinxiang06@126.com

國家自然科學基金(81260213)；云南省教育廳科學研究重點項目(2014Z057)；云南省中青年學術技術帶頭人培養(yǎng)項目(2015HB068)

R445.2； R541.4

A

1000-0313(2017)04-0395-06

10.13609/j.cnki.1000-0313.2017.04.021

2016-10-09

2017-01-16)