劉玲玲 成 蔚 潘金英 黃 波 綜述 周偉東 審校

長非編碼RNA在腎臟疾病研究中的進展

劉玲玲1成 蔚1潘金英2黃 波1綜述 周偉東1審校

腎臟疾病發(fā)病率高、發(fā)病機制復雜，缺乏有效的生物標志物，近年越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，長非編碼RNA能在表觀遺傳學、轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控基因表達，參與多種腎臟疾病的發(fā)生、發(fā)展，有望成為疾病治療的突破口。本文擬簡要介紹長非編碼RNA的功能及其在腎臟疾病的研究進展。

長非編碼RNA 腎臟疾病 基因表達調(diào)控

人類基因組98%以上的基因被轉(zhuǎn)錄為非編碼RNA，多不參與蛋白質(zhì)編碼，其中包括堿基數(shù)<200的短非編碼RNA和堿基數(shù)≥200的長非編碼RNA(long noncoding RNAs，lncRNAs)。目前研究較多的微小RNA(miRNA)屬于短非編碼RNA，其具有調(diào)節(jié)急性腎損傷(AKI)、慢性腎臟病(CKD)等多種疾病發(fā)生、發(fā)展的功能[1]。與之相反lncRNAs的研究目前仍處于初始階段，但有越來越多證據(jù)表明lncRNAs也參與調(diào)節(jié)基因表達[2]，在腎臟發(fā)育、AKI、CKD疾病發(fā)展中發(fā)揮重要作用，為腎臟疾病研究開創(chuàng)了新視野。

lncRNAs的分類及生物作用

lncRNAs可以按基因組中的位置分類，也可按功能分為信號lncRNAs、誘餌lncRNAs、引導lncRNAs和支架lncRNAs四類[3]。信號lncRNAs作為分子信號，受個體生長發(fā)育控制，通過調(diào)控下游信號通路發(fā)揮作用，表達具有組織特異性和發(fā)育階段特異性，如Kcnq1基因重疊轉(zhuǎn)錄本 (Kcnq1 overlapping transcript，Kcnq1ot1)在胚外胎盤組織中表達較胚胎肝明顯增高[4]。誘餌lncRNAs僅發(fā)揮與轉(zhuǎn)錄因子、染色質(zhì)修飾子或其他轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子結(jié)合的作用，抑制其調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄[5]。引導lncRNAs通過結(jié)合蛋白質(zhì)，組成核糖核蛋白復合物，并引導其定位于靶位點，進而調(diào)控臨近或位置較遠的基因的表達[6]。支架lncRNAs機制最為復雜，能同時結(jié)合多個效應(yīng)分子，可激活也可抑制轉(zhuǎn)錄，但具體的結(jié)合及調(diào)節(jié)過程仍有待深入的實驗探究[7](圖1)。lncRNAs主要具有以下生物作用：

圖1 lncRNAs分類及功能示意圖[3-7]信號lncRNAs接受生長發(fā)育信號，調(diào)控下游信號通路調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄；誘餌lncRNAs與轉(zhuǎn)錄因子、染色質(zhì)修飾子或其他轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子結(jié)合,抑制調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄；引導lncRNAs結(jié)合蛋白質(zhì)，組成核糖核蛋白復合物，并引導其定位于靶位點；支架lncRNAs同時結(jié)合多個效應(yīng)分子調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄

基因組印記及X染色體失活 印記基因在遺傳過程中，其中一條等位基因受順式作用機制影響，不產(chǎn)生表觀遺傳效應(yīng)，這些印記基因大多數(shù)參與調(diào)節(jié)胚胎發(fā)育，而它們有些又受到lncRNAs調(diào)控，如胰島素樣生長因子2受體反義非編碼RNA(antisense of insulin-like growth factor-2 receptor RNA non-coding，Airn)使親本染色體的Igf2r/Slc22a2/Slc22a3基因群不表達[8]，且即便受同一個lncRNAs調(diào)控，這三個印記基因編碼的蛋白功能也不同，胰島素樣生長因子2(IGF2)受體結(jié)合IGF2或甘露糖6磷酸組成復合物調(diào)節(jié)溶酶體自溶，Slc22a2和Slc22a3調(diào)控離子轉(zhuǎn)運[9]。還有些lncRNAs本身就是一種遺傳印記，如H19僅能從母親等位基因遺傳而來，來自父親的等位基因是不表達的[10]。X染色體失活作為基因組印跡的特例，受多種lncRNAs調(diào)控，如X染色體失活特異轉(zhuǎn)錄本(X inactive specific transcript，Xist)使女性失活X染色體上的基因不表達，卻不影響有活性的X染色體上的基因轉(zhuǎn)錄，Tsix作為Xist下游的一個順式調(diào)控元件，是Xist的反義基因，與Xist部分重疊、轉(zhuǎn)錄方向相反，能抑制Xist表達，Jpx則在X染色體失活過程中不斷積累，最終使失活X染色體上的Xist表達[11]，這說明lncRNAs間存在相互調(diào)控作用。

染色質(zhì)修飾 有些lncRNAs如HOX轉(zhuǎn)錄本反義基因間RNA(HOX transcript antisense intergenic RNA，HOXAIR)和Kcnq1ot1發(fā)揮支架的作用，能結(jié)合多個表觀遺傳因子，對組蛋白進行甲基化等化學修飾，使染色質(zhì)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，這也被認為是表觀遺傳的控制機制[12-13]。

增強子 轉(zhuǎn)錄因子與DNA的增強子域結(jié)合時DNA轉(zhuǎn)錄啟動，一個增強子域產(chǎn)生上千種增強子RNA(eRNA)，eRNA與鄰近蛋白編碼基因的表達有關(guān)，部分lncRNAs有上述增強子樣作用[14]，當這些lncRNAs被沉默，鄰近的蛋白編碼基因表達也受到抑制，其中包括參與調(diào)節(jié)上皮-間質(zhì)細胞轉(zhuǎn)分化(EMT)的蛋白編碼的重要基因，如TAL1、Snai1和Snai2[15]。

小RNA的前體 有些lncRNAs可作為小RNA的前體[16]，如H19中的第一外顯子有一個包含miRNA的發(fā)夾結(jié)構(gòu)，可作為miR-675-5p和miR-675-3p兩種miRNA的模板[17]。

分子海綿作用 miRNAs海綿是一種人工轉(zhuǎn)錄本，能有效調(diào)控miRNAs在細胞的表達，研究發(fā)現(xiàn)環(huán)狀和線形lncRNAs[18]均有miRNA海綿的生物學作用，能調(diào)控細胞分化、腫瘤細胞生長與凋亡[19]。

lncRNAs與腎臟疾病的關(guān)系見圖2。

圖2 部分長非編碼RNA(lncRNAs)與腎臟疾病關(guān)系示意圖部分lncRNAs在腎臟病理生理過程中的變化。高血糖母鼠孕育的胚胎，Mest和H19基因表達減少、上皮和間葉組織的相互作用改變，子代在成年后對疾病的易感性增加。膜性腎病Xist和Neat1表達增加，占據(jù)Xist啟動子區(qū)的H3K27me3減少。系膜增生性腎小球腎炎與健康人相比多種lncRNAs表達水平存在差異。急性腎損傷TapSAKI在血漿中水平升高且預示存活率。腎臟炎癥腎小管上皮Arid2-IR、np_5318和np_17856表達增加，相關(guān)炎癥因子表達增加。糖尿病腎病內(nèi)皮細胞MALAT1表達增加、系膜細胞PVT1表達增加，相關(guān)的細胞因子表達也是增加的。急性腎排斥反應(yīng)RP11-354P17.15-001水平升高，能反映移植后1年的急性排斥反應(yīng)和腎功能，使用免疫抑制劑治療后水平正常

腎小球疾病

膜性腎病 Huang等[20]的實驗發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，膜性腎病組小鼠不管是腎小管上皮細胞還是腎小球內(nèi)，lncRNAs Xist和核旁斑包裝轉(zhuǎn)錄本1(nuclear paraspeckle assembly transcript 1，Neat1)表達均明顯增加。經(jīng)脂多糖處理的小鼠足突細胞群，Xist數(shù)量增加，Neat1數(shù)量沒有變化。此外膜性腎病小鼠和人的尿液中均能檢出Xist，且小鼠尿液中Xist數(shù)量與膜性腎病嚴重程度有關(guān)，而人尿液中Xist數(shù)量與疾病嚴重程度關(guān)系暫不明確。研究還提示，作為Xist在啟動子區(qū)的表觀遺傳學標志的H3K27me3，其水平下降可能與Xist表達增加有關(guān)。然而上述研究未對血清中Xist、Neat1進行研究，也尚未能明確Xist和Neat1與人類膜性腎病嚴重程度的關(guān)系，且不同病因?qū)е碌哪ば阅I病是否與不同的lncRNAs有關(guān)也需要進一步探究。

系膜增生性腎小球腎炎 Sui等[21]對比健康人和系膜增生性腎小球腎炎患者的腎活檢標本發(fā)現(xiàn)，上千種lncRNAs和蛋白編碼基因的表達水平存在差異，提示lncRNAs與蛋白編碼基因表達及疾病活動有關(guān)。但該研究并未闡明這二者相互影響的機制。遺憾的是，目前國內(nèi)外lncRNAs與腎小球疾病關(guān)系的研究十分有限，lncRNAs在不同組織、體液中表達有無差異，lncRNAs與不同病因、不同類型的腎小球疾病關(guān)系如何，與疾病嚴重程度有無關(guān)系，潛在的病理生理機制是什么，都有待更深入的研究。

AKI Lorenze等[22]發(fā)現(xiàn)，AKI生存預測轉(zhuǎn)錄本(TapSAKI)又稱MGAT3-AS1，作為一種lncRNAs，其在AKI組的血漿和腎活檢標本的水平均比健康組高。把內(nèi)皮細胞和腎小管上皮細胞置于低氧或化學缺氧(消耗ATP)環(huán)境中，發(fā)現(xiàn)TapSAKI在缺氧的腎小管上皮細胞中表達明顯增多，用COX回歸和Kaplan-Meier曲線分析后得出結(jié)論：TapSAKI可作為AKI患者28d存活率的獨立預測指標，這提示lncRNAs可作為AKI的生物標志物。腎臟缺血再灌注損傷(IRI) 是AKI重要的病理過程，加重腎小管壞死及炎癥損傷，使AKI預后不良，Yu等[23]首次發(fā)現(xiàn)正常T細胞表達和分泌的活性調(diào)節(jié)蛋白(regulated on activation normal T-cell expressed and secreted，RANTES)作為一種炎癥因子參與腎臟IRI的發(fā)展，它的產(chǎn)生受缺氧誘導因子1α(HIF-1α)調(diào)控，表達受核因子κB(NF-κB)調(diào)控，壓力誘導的銀屑病易感性相關(guān)RNA基因(psoriasis susceptibility-related RNA Gene Induced by Stress，PRINS)作為HIF-1α依賴的lncRNAs，在缺氧環(huán)境下同樣是高表達的，研究認為，HIF-α-LncRNA-PRINS-RANTES軸是調(diào)節(jié)AKI的途徑之一。此外，Lin等[24]的研究發(fā)現(xiàn)還有三種lncRNAs與AKI相關(guān)，即MIR210HG、linc-ATP13A4-8和linc-KIAA1737-2，但未評價它們能否作為AKI的標志物。那么，是否存在其他與AKI有關(guān)的lncRNAs，它們的具體作用機制、潛在的臨床價值如何，仍需更多實驗探究。

糖尿病腎病 研究提示lncRNAs參與糖尿病腎病發(fā)展，有望成為新的生物標志物[25]。Puthanveetil等[26]發(fā)現(xiàn)經(jīng)高糖處理的內(nèi)皮細胞，誘餌lncRNAs肺腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)轉(zhuǎn)錄本1(metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript 1，MALAT1)表達上調(diào)，上調(diào)程度與血清淀粉樣蛋白抗原3(SAA3)、腫瘤壞死因子(TNF)、白細胞介素-6(IL-6)等炎癥相關(guān)因子基因上調(diào)程度一致。糖尿病模型小鼠的腎臟中，SAA3和MALAT1的表達也是增加的。相反，人工使MALAT1沉默，SAA3、TNF、IL-6的mRNA表達水平處于正常范圍。上述研究提示lncRNAs參與糖尿病腎病中炎癥過程，沉默相關(guān)lncRNAs有望成為減輕糖尿病并發(fā)癥的新方法。此外lncRNAs還參與調(diào)節(jié)糖尿病的表觀遺傳，腎臟表達的印記基因中胚層特異性轉(zhuǎn)錄本(mesoderm-specific transcript，Mest)和H19在對照組E13胚胎腎是高表達的，其中Mest表達于間質(zhì)，H19表達于輸尿管芽，但隨著發(fā)育不斷進行，兩種基因表達逐漸減少，直至出生以后無法檢出。而高血糖母鼠孕育的E13胚胎和高糖處理過的E13胚外植體組織，Mest和H19基因表達減少，且Mest異常表達于后腎的上皮組織和輸尿管芽中[27]。進一步觀察糖尿病鼠的子代發(fā)現(xiàn)，隨著Mest和H19表達改變，上皮和間葉組織的相互作用也發(fā)生改變，進而在出生后發(fā)生表觀遺傳學上的改變，導致個體在成年后對疾病的易感性增加。miRNA編碼的lncRNAs也參與腎病發(fā)展，如變異性漿細胞瘤異位1(plasmacytoma variant translocation 1，PVT1)可能與2型糖尿病終末期腎病的遺傳易感性有關(guān)[28]，在高糖環(huán)境下，人腎小球系膜細胞PVT1表達增加，同時纖維連接蛋白1(FN1)、Ⅳ型膠原蛋白α1(COL4A1)、轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)及纖溶酶原激活物1(PAI-1)表達也增加，細胞外基質(zhì)聚積[29]；而人為使PVT1沉默，上述因子表達則大幅下降，腎臟中PVT1源性的miRNA——miR-1207-5p在高糖環(huán)境下也是高表達的。Wang等[30]通過對比糖尿病小鼠與正常小鼠腎組織發(fā)現(xiàn)，有1 018種lncRNAs表達存在差異，其中ENSMUST00000147869能抑制系膜細胞增生和纖維化[30]，這提示lncRNAs可使糖尿病腎病獲益，但由于這只是動物實驗，未能說明lncRNAs對糖尿病腎病患者是否有同樣的保護作用。我們有理由相信，lncRNAs參與了糖尿病腎病遺傳及發(fā)展，至于lncRNAs調(diào)控調(diào)控表觀遺傳、糖尿病腎病進展的具體機制，以及能否使糖尿病腎病患者獲益有待進一步研究。

腎臟炎癥和纖維化 腎臟炎癥和纖維化主要由TGF-β和Smad3介導，對小鼠進行單側(cè)輸尿管結(jié)扎(UUO)造成炎癥及纖維化模型，Zhou等[31]的試驗對比Smad基因敲除組和野生型組發(fā)現(xiàn)，兩組lncRNAs的表達存在差異，如多種lncRNAs在Smad野生型小鼠中表達上調(diào)，而在Smad基因敲除小鼠中表達減少，其中表現(xiàn)最明顯的是Arid2-IR(lncRNAnp_28496因其位于Arid2基因的內(nèi)含子區(qū)域而得名)，其作用機制是通過Smad3啟動子區(qū)的Smad3結(jié)合點與Smad3發(fā)生相互作用。使培養(yǎng)的腎小管上皮細胞的Arid2-IR基因發(fā)生沉默，IL-1β和NF-κB介導的炎癥反應(yīng)也相應(yīng)減輕；相反，Arid2-IR過度表達時，IL-1β和NF-κB信號通路激活、相關(guān)細胞因子表達增加，這提示Arid2-IR參與炎癥反應(yīng)。除Arid2-IR外，Smad基因敲除組和野生型組腎臟還有多種lncRNAs表達存在差異，在UUO模型中有151種，在抗腎小球基膜性腎炎模型不同的lncRNAs達413種[32]，兩種腎臟損傷模型中有21種lncRNAs在野生型組表達增加、在Smad敲除組表達減少。其中特別指出np_5318和np_17856這兩種lncRNAs與UUO模型小鼠腎臟炎癥和纖維化發(fā)展均相關(guān)。以上研究提示，多種lncRNAs參與Smad3介導的腎臟炎癥及纖維化。Xie等[33]還發(fā)現(xiàn)TGF-β2介導的HK-2細胞纖維化和腎臟纖維化發(fā)生時，H19表達均顯著上調(diào)，H19 敲除則能通過lncRNA-H19/miR-17/纖連蛋白調(diào)節(jié)系統(tǒng)減輕腎臟纖維化，文章認為H19有望成為治療腎臟纖維化的新靶點。那么是否存在其他介導腎臟炎癥及纖維化的通路，引起腎臟炎癥及纖維化的病因與lncRNAs關(guān)系如何，需要更多研究證明。

急性腎移植排斥反應(yīng) Chen等[34]用基因芯片技術(shù)對急性排斥反應(yīng)的腎活檢標本行進檢測，發(fā)現(xiàn)有5 339種lncRNAs與健康人群的對照組表達水平顯著不同，其中3 148種在急性排斥時表達減少、2 191種表達增加，然而實驗未進一步評價它們能否作為生物標志物。Sui等[35]的研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)生急性排斥反應(yīng)的腎臟活檢標本中激活蛋白1(AP-1)、 AP-4、信號傳導及轉(zhuǎn)錄激活因子(Signal transducers and activators of transcription,STAT)、c-Myc和p53等5種轉(zhuǎn)錄因子與12種miRNAs、32種lncRNAs相關(guān)。Lorenzen等[36]發(fā)現(xiàn)在發(fā)生腎移植排斥反應(yīng)受者的腎活檢組織和尿液中，LNC-MYH13-3:1、RP11-395P13.3-001和RP11-354P17.15-001等三種基因間lncRNAs高表達，其中RP11-354P17.15-001水平能反映移植后1年的急性排斥反應(yīng)和腎功能，而接受有效的抗排斥免疫抑制治療后RP11-354P17.15-001水平降至正常范圍。體外實驗中，接受IL-6處理的腎小管上皮細胞絕大多數(shù)lncRNAs表達水平升高，其中RP11-395P13.3-001和RP11-354P17.15-001在培養(yǎng)上清液含量也增高，上述實驗提示大多數(shù)lncRNAs在炎癥狀態(tài)下分泌。Qiu等[37]還發(fā)現(xiàn)，發(fā)生急性排斥反應(yīng)時，腎組織中轉(zhuǎn)化生長因子β活化的lncRNA(lncRNA-ATB)明顯升高，環(huán)孢素A介導的細胞凋亡和細胞的半數(shù)抑制濃度(IC50)也相應(yīng)增加，這提示lncRNAs不僅能作為急性排斥反應(yīng)的標志物，還能改變免疫抑制劑的毒副作用。但上述研究未對比排斥反應(yīng)前后同一種lncRNAs的水平，也未深入研究具體的生物機制。以后的實驗如果從以下方面進行改進：對比特定lncRNAs發(fā)生急性排斥反應(yīng)前后在腎組織的含量、測定lncRNAs在炎癥滲出細胞(巨噬細胞、T細胞、B細胞或樹突細胞)的含量、發(fā)現(xiàn)相關(guān)信號傳導通路，相信可以對潛在的分子機制研究得更透徹。

展 望

近年來，研究發(fā)現(xiàn)越來越多的lncRNAs與腎臟疾病相關(guān)，有些甚至可能作為疾病診斷的標志物及治療的新靶點，但是與發(fā)現(xiàn)lncRNAs數(shù)量相比，目前對lncRNAs功能研究所取得的成果甚少。接近一半的lncRNAs與mRNA密切相關(guān)，但是絕大多數(shù)lncRNAs與靶mRNA的關(guān)系仍是未知。主要原因有：(1)lncRNAs在物種間低保守，用脊椎動物模型研究人lncRNAs翻譯產(chǎn)物存在困難。(2)lncRNAs在功能和結(jié)構(gòu)水平上的保守性比其本身序列更高。(3)目前研究發(fā)現(xiàn)lncRNAs與腎臟疾病是有關(guān)聯(lián)性的，但是lncRNAs轉(zhuǎn)錄本多樣、在組織間的表達較mRNA更多變，此外lncRNAs含量低、轉(zhuǎn)錄效率低、穩(wěn)定性低、降解效率高，內(nèi)在機制研究困難重重。然而隨著研究的lncRNAs數(shù)量增多，lncRNAs序列測定及染色體定位技術(shù)的提高，有望發(fā)現(xiàn)更多組織特異性或細胞特異性的lncRNAs，建立lncRNAs數(shù)據(jù)庫，為研究特定疾病過程、進行靶向治療提供新的突破口。

1 Lorenzen J M,Haller H,Thum T.MicroRNAs as mediators and therapeutic targets in chronic kidney disease.Nat Rev Nephrol,2011,7(5):286-294.

2 Lorenzen J M,Martino F,Thum T.Epigenetic modifications in cardiovascular disease.Basic Res Cardiol,2012,107(2):245.

3 Wang K C,Chang H Y.Molecular mechanisms of long noncoding RNAs.Mol Cell,2011,43(6):904-914.

4 Pandey R R,Mondal T,Mohammad F,et al.Kcnq1ot1 antisense noncoding RNA mediates lineage-specific transcriptional silencing through chromatin-level regulation.Mol Cell,2008,32(2):232-246.

5 Tripathi V,Ellis JD,Shen Z,et al.The nuclear-retained noncoding RNA MALAT1 regulates alternative splicing by modulating SR splicing factor phosphorylation.Mol Cell,2010,39(6):925-938.

6 Wang KC,Chang HY，Molecular mechanisms of long noncoding RNAs.Mol Cell,2011,43(6):904-914.

7 Aguilo F,Zhou M M,Walsh M J.Long noncoding RNA,polycomb,and the ghosts haunting INK4b-ARF-INK4a expression.Cancer Res,2011,71(16):5365-5369.

8 Sleutels F,Zwart R,Barlow D P.The non-coding Air RNA is required for silencing autosomal imprinted genes.Nature,2002,415(6873):810-813.

9 Koepsell H,Lips K,Volk C.Polyspecific organic cation transporters:structure,function,physiological roles,and biopharmaceutical implications.PharmRes，2007，24(7):1227-1251.

10 Rachmilewitz J,Goshen R,Ariel I,et al.Parental imprinting of the human H19 gene.FEBS Lett,1992,309(1):25-28.

11 Tian D,Sun S,Lee J T.The long noncoding RNA,Jpx,is a molecular switch for X chromosome inactivation.Cell,2010,143(3):390-403.

12 Tsai M C,Manor O,Wan Y,et al.Long noncoding RNA as modular scaffold of histone modification complexes.Science,2010,329(5992):689-693.

13 Wutz A.Epigenetic regulation of stem cells :the role of chromatin in cell differentiation.Adv Exp Med Biol,2013,786:307-328.

14 Natoli G,Andrau JC.Noncoding transcription at enhancers:general principles and functional models.Annu Rev Genet,2012,46:1-19.

15 Orom UA,Derrien T,Beringer M,et al.Long noncoding RNAs with enhancer-like function in human cells.Cell,2010,143(1):46-58.

16 Bartel DP.MicroRNAs:target recognition and regulatory functions.Cell,2009,136(2):215-233.

17 Cai X,Cullen BR.The imprinted H19 noncoding RNA is a primary microRNA precursor.RNA,2007,13(3):313-316.

18 Hansen TB,Jensen TI,Clausen BH,et al.Natural RNA circles function as efficient microRNA sponges.Nature,2013,495(7441):384-388.

19 Kallen AN,Zhou XB,Xu J,et al.The imprinted H19 lncRNA antagonizes let-7 microRNAs.Mol Cell,2013,52(1):101-112.

20 Huang YS,Hsieh HY,Shih HM,et al.Urinary Xist is a potential biomarker for membranous nephropathy.Biochem Biophys Res Commun,2014,452(3):415-421.

21 Sui W,Li H,Ou M,et al.Altered long non-coding RNA expression profile in patients with IgA-negative mesangial proliferative glomerulonephritis.Int J Mol Med,2012,30(1):173-178.

22 Lorenzen JM,Schauerte C,Kielstein JT,et al.Circulating long noncoding RNA TapSaki is a predictor of mortality in critically ill patients with acute kidney injury.Clin.Chem，2015,61(1):191-201.

23 Yu TM,Palanisamy K,Sun K T,et al.RANTES mediates kidney ischemia reperfusion injury through a possible role of HIF-1alpha and LncRNA PRINS.Sci Rep,2016,6:18424.

24 Lin J,Zhang X,Xue C,et al.The long noncoding RNA landscape in hypoxic and inflammatory renal epithelial injury.Am J Physiol Renal Physiol,2015,309(11):F901-F913.

25 Kato M,Natarajan R.2014.Diabetic nephropathy--emerging epigenetic mechanisms.Nat Rev Nephrol,10(9):517-530.

26 Puthanveetil P,Chen S,Feng B,et al.Long non-coding RNA MALAT1 regulates hyperglycaemia induced inflammatory process in the endothelial cells.J Cell Mol Med,2015,19(6):1418-1425.

27 Kanwar Y S,Pan X,Lin S,et al.Imprinted mesodermal specific transcript (MEST) and H19 genes in renal development and diabetes.Kidney Int,2003,63(5):1658-1670.

28 Hanson RL,Craig DW,Millis MP,et al.Identification of PVT1 as a candidate gene for end-stage renal disease in type 2 diabetes using a pooling-based genome-wide single nucleotide polymorphism association study.Diabetes,2007,56(4):975-983.

29 Alvarez ML,DiStefano JK.Functional characterization of the plasmacytoma variant translocation 1 gene (PVT1) in diabetic nephropathy.PLoS One,2011,6(4):e18671.

30 Wang M,Yao D,Wang S,et al.Long non-coding RNA ENSMUST00000147869 protects mesangial cells from proliferation and fibrosis induced by diabetic nephropathy.Endocrine,2016,54(1):81-92.

31 Zhou Q,Huang XR,Yu J,et al.Long Noncoding RNA Arid2-IR Is a Novel Therapeutic Target for Renal Inflammation.Mol Ther,2015,23(6):1034-1043.

32 Zhou Q,Chung AC,Huang XR,et al.Identification of novel long noncoding RNAs associated with TGF-beta/Smad3-mediated renal inflammation and fibrosis by RNA sequencing.Am J Pathol,2014,184(2):409-417.

33 Xie H,Xue JD,Chao F,et al.Long non-coding RNA-H19 antagonism protects against renal fibrosis.Oncotarget,2016.

34 Chen W,Peng W,Huang J,et al.Microarray analysis of long non-coding RNA expression in human acute rejection biopsy samples following renal transplantation.Mol Med Rep,2014,10(4):2210-2216.

35 Sui W,Lin H,Peng W,et al.Molecular dysfunctions in acute rejection after renal transplantation revealed by integrated analysis of transcription factor,microRNA and long noncoding RNA.Genomics,2013,102(4):310-322.

36 Lorenzen J,Schauerte C,K?lling M,et al.Long non-coding RNAs in urine are detectable and may enable early detection of acute T cell-mediated rejection of renal allografts Clin.Chem，2015，61(12):1505-1514.

37 Qiu J,Chen Y,Huang G,et al.The TGF-beta activated long non-coding RNA ATB plays an important role in acute rejection of renal allografts and may impacts the postoperative pharmaceutical immunosuppression therapy.Nephrology (Carlton),2016.

(本文編輯 青 松)

Long noncoding RNAs and kidney diseases

LIULingling1,CHENGWei1,PANJinying2,HUANGBo1，ZHOUWeidong1

1DepartmentofNephrology,ZhujiangHospital,SouthernMedicalUniversity,Guangzhou510280,China2DepartmentofHemodialysis,FujianProvincialHospital,Fujian350001,China

Kidney diseases which have high incidence, are still lack of effective biomarkers for the complex pathogenesis. In recent years, insights into long noncoding RNAs (lncRNAs) have started to emerge because of the function in gene expression regulation at the epigenetic transcriptional and post-transcriptional levels. Studies have shown that lncRNAs have roles in tissue homeostasis and pathological processes including kidney disease and have the potential in therapy. This review will outline our current understanding of the role and function of lncRNAs in kidney disease.

long noncoding RNAs kidney disease gene expression regulation

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2017.02.014

1南方醫(yī)科大學珠江醫(yī)院腎內(nèi)科(廣州,510280),2福建省立醫(yī)院血液透析科

2016-06-11