余 晨 李江濤

慢性腎臟病與腸道微生態(tài)

余 晨 李江濤

腸道微生態(tài) 慢性腎臟病 治療

人體腸道里生活著超過1 000種以上的微生物，統(tǒng)稱為腸道微生物。這些微生物細(xì)胞總量約為人體細(xì)胞總數(shù)的10倍，而其編碼的基因總量更是人體基因總數(shù)的100倍。腸道微生物和宿主在長期進(jìn)化中形成了一個(gè)具有協(xié)同作用的共生復(fù)合體，構(gòu)成了腸道微生態(tài)。

微生物細(xì)胞之間、宿主細(xì)胞之間及微生物和宿主細(xì)胞之間，存在著一個(gè)復(fù)雜的細(xì)胞通訊網(wǎng)絡(luò)，包括微生物對(duì)宿主的作用、宿主對(duì)微生物的作用，不同的微生物間也可發(fā)生交互作用，從而維持腸道微生態(tài)系統(tǒng)的穩(wěn)定。

慢性腎臟病(CKD)相關(guān)性腸道微生態(tài)改變

研究發(fā)現(xiàn)，CKD患者腸道微生物在數(shù)量、構(gòu)成和分布方面存在異常。Hida等發(fā)現(xiàn)血液透析(HD)患者腸道需氧菌包括腸桿菌和腸球菌的數(shù)量為正常人的100倍以上；而雙歧桿菌數(shù)量明顯減少。Wong等發(fā)現(xiàn)，在尿毒癥患者腸道中共有19種細(xì)菌數(shù)量增加，分別有12種、5種和3種細(xì)菌與尿素、尿酸、對(duì)甲基硫酸鹽(PCS) 和吲哚酚硫酸鹽(IS)的代謝有關(guān)；在數(shù)量減少的4種細(xì)菌中，2種細(xì)菌具有合成短鏈脂肪酸(SCFA)的功能。另外，CKD患者腸道微生物尚存在分布的異常，健康人群十二指腸和空腸中微生物含量較少，而尿毒癥患者以上腸段中厭氧和需氧微生物的總數(shù)明顯增加。

我們研究發(fā)現(xiàn)，尿毒癥大鼠十二指腸、空?qǐng)觥⒒啬c和結(jié)腸上皮細(xì)胞緊密連接蛋白Claudin-1、Occludin和ZO-1的表達(dá)減少，其血液、肝、脾和腸系膜淋巴結(jié)可檢測到細(xì)菌DNA,且與結(jié)腸細(xì)菌同源。并且，我們的研究還顯示，腸源性內(nèi)毒素和細(xì)菌移位將導(dǎo)致肝臟單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的激活、細(xì)胞因子、炎癥因子和氧自由基等細(xì)胞毒性物質(zhì)釋放等一系列后續(xù)事件的發(fā)生。

腸道微生態(tài)改變對(duì)CKD的影響

腸道中某些細(xì)菌能產(chǎn)生尿毒癥毒素。食物中的苯丙氨酸和酪氨酸經(jīng)腸道厭氧菌作用轉(zhuǎn)變?yōu)?羥基苯乙酸。4羥基苯乙酸脫羧為對(duì)甲酚，對(duì)甲酚在腸道上皮細(xì)胞磺基轉(zhuǎn)移酶的作用下轉(zhuǎn)化為PCS。食物中的色氨酸經(jīng)大腸埃希菌分解產(chǎn)生吲哚，吲哚在肝臟經(jīng)過羥化和硫酸化作用后，生成IS。

PCS和IS 具有腎毒性。PCS可促進(jìn)小鼠近端腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)和白細(xì)胞介素6(IL-6)等炎癥基因的表達(dá)。IS可導(dǎo)致尿毒癥大鼠小管間質(zhì)纖維化、腎小球硬化和腎功能下降。一項(xiàng)納入268名CKD患者的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，血PCS和IS水平可預(yù)測CKD患者腎病的進(jìn)展。

腸道微生態(tài)的靶向治療

針對(duì)CKD腸道微生態(tài)的治療策略主要有以下三方面。

調(diào)節(jié)腸道微生物

益生元與益生菌 益生元(prebiotics)是膳食補(bǔ)充劑，主要包括各種寡糖類物質(zhì)或低聚糖。益生元可抑制腸桿菌、多形擬桿菌和梭狀桿菌生長，同時(shí)促進(jìn)腸道中雙歧桿菌和乳酸菌的生長。

益生菌(probiotic) 是一類對(duì)宿主有益的活性微生物，是定植于人體腸道和生殖系統(tǒng)內(nèi)能夠產(chǎn)生確切健康功效從而改善宿主微生態(tài)平衡、發(fā)揮抗炎等有益作用的活性微生物的總稱。動(dòng)物體內(nèi)有益的細(xì)菌或真菌主要有：酪酸梭菌、乳桿菌、雙歧桿菌、放線菌和酵母菌等。如巴氏芽孢桿菌可延緩5/6腎切大鼠腎病進(jìn)展并延長其壽命。雙歧雙叉桿菌A218可降低腹透患者血清內(nèi)毒素、IL-6和腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平，增加抗炎因子IL-10水平，并保護(hù)患者的殘余腎功能。

腸道微生物移植 糞便是一種具有生物活性的有機(jī)微生物混合物，對(duì)腸道疾病或非胃腸道疾病具有潛力的治療作用。Gordon研究組將6個(gè)月和18個(gè)月的健康兒童和營養(yǎng)不良兒童捐獻(xiàn)者的腸道菌群移植到年幼的無菌鼠中，發(fā)現(xiàn)營養(yǎng)不良的嬰幼兒的腸道菌群不成熟使微生物受體小鼠呈現(xiàn)受損增長的表型，改變了骨形態(tài)，并引起肌肉、肝臟和大腦的代謝異常。而接種了成熟微生物群的無菌鼠，發(fā)育情況表現(xiàn)良好，身體指數(shù)都正常。糞便移植可以重建腸道菌群的平衡，治療難辨梭菌感染效果顯著。腸道微生物移植在未來可能會(huì)在CKD的治療中得到應(yīng)用。

阻斷內(nèi)毒素/減輕炎癥反應(yīng)

司維拉姆 司維拉姆是一種不含鈣、鋁的離子交換型磷結(jié)合劑。體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)均已證實(shí)了其對(duì)內(nèi)毒素的結(jié)合作用。一項(xiàng)交叉研究顯示，司維拉姆可降低HD患者血內(nèi)毒素水平。另一項(xiàng)前瞻和開放性研究證實(shí)，司維拉姆確可有效降低HD患者內(nèi)毒素和sCD14水平。然而，司維拉姆對(duì)脂溶性維生素有非特異性結(jié)合作用，其臨床應(yīng)用受到一定限制。

TLR4拮抗劑及非特異性抗生素 脂蛋白A是LPS的主要生物活性部分，阻止脂質(zhì)A與TLR4結(jié)合是開發(fā)TLR4拮抗劑的理論依據(jù)。已有研究證實(shí)，Eritoran幾乎能拮抗LPS的所有作用，包括降低白細(xì)胞計(jì)數(shù)、C反應(yīng)蛋白及IL-6、TNF-α等細(xì)胞因子的水平。

我們的研究發(fā)現(xiàn)，給予急性缺血再灌注AKI大鼠諾氟沙星口服，減輕內(nèi)毒素血癥、細(xì)菌移位以及系統(tǒng)性炎癥狀態(tài)。并能改善大鼠腎臟功能。這給我們今后的臨床應(yīng)用具有很好的提示，但是還需要臨床研究。

尿毒癥毒素的吸附 AST-120是一種多孔結(jié)構(gòu)的炭吸附劑，該藥在日本主要用于CKD患者的治療。近期發(fā)現(xiàn)，使用AST-120可上調(diào)CKD大鼠結(jié)腸上皮緊密連接蛋白ZO-I、Occludin和Cludin-1的表達(dá)，降低腸黏膜通透性、抑制腸源性內(nèi)毒素移位并減輕尿毒癥微炎癥狀態(tài)。還有研究發(fā)現(xiàn)，AST-120可降低尿毒癥患者及大鼠血清IS水平，延緩CKD進(jìn)展。最近發(fā)現(xiàn)，AST-120可改善HD患者微血管內(nèi)皮功能并減少頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度，提示其對(duì)HD患者有一定的心血管保護(hù)作用。

展 望

近年，有關(guān)腸道微生物和CKD關(guān)系的研究不斷增多?，F(xiàn)有的研究支持腸道微生物在CKD發(fā)病機(jī)制中的作用。腸道微生物宏基因組學(xué)、蛋白組學(xué)及代謝組學(xué)研究的開展為我們提供了強(qiáng)有力的技術(shù)支持。腸道微生物與CKD之間的關(guān)系在不久的將來將被更為深入地闡明。腸道微生物與CKD關(guān)系的研究也必將為CKD的防治提供新的理論依據(jù)和新的靶點(diǎn)。

(本文編輯 逸 沐)

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2017.02.012

上海市同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院腎內(nèi)科(上海， 200065)(余晨：教授、主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師，現(xiàn)任中國生理學(xué)會(huì)腎臟專業(yè)委員會(huì)委員、上海市醫(yī)師協(xié)會(huì)腎臟醫(yī)師分會(huì)委員兼秘書、上海市醫(yī)學(xué)會(huì)腎臟專業(yè)委員會(huì)委員、上海市中西醫(yī)結(jié)合腎臟專業(yè)委員會(huì)委員、華東區(qū)腎臟病協(xié)作委員會(huì)委員、上海市血液透析質(zhì)量控制中心專家委員會(huì)委員、上海市腎病臨床質(zhì)量控制中心專家委員會(huì)委員)

2017-01-02