袁偉杰 王 玲

·臨床名家談·

腸道微生態(tài)與腎臟疾病

袁偉杰 王 玲

腸道微生態(tài) 慢性腎臟病 系統(tǒng)性炎癥 腸道微生態(tài)制劑

腸道微生態(tài)也就是我們通常所說的“腸道菌群”，這類微生物數(shù)量超過人體自身細胞的10倍以上，對營養(yǎng)物質(zhì)代謝、人體自身發(fā)育、免疫及疾病的產(chǎn)生等方面都有極其重要的作用。近年來，很多研究結(jié)果都表明腸道微生物和多種疾病發(fā)病直接相關(guān)，如癌癥、肥胖、神經(jīng)變性疾病等。我們也發(fā)現(xiàn)慢性腎臟病(CKD)患者存在著腸道微生態(tài)的改變，腸道微生態(tài)失調(diào)同時又進一步加速腎臟疾病的進展和誘發(fā)CKD相關(guān)并發(fā)癥，如把腸道微生態(tài)制劑應(yīng)用到CKD的治療上，可初見成效。

腸道微生態(tài)系統(tǒng)的組成及功能

人體腸道菌群是一個復(fù)雜的微生態(tài)系統(tǒng)，有超過一百萬億數(shù)目的微生物存在。在生理狀況下腸道菌群可參與諸如不消化植物多糖的分解、一些維生素的合成、結(jié)合膽汁酸的生物轉(zhuǎn)化等人體重要的代謝活動；而對嬰兒來說，腸道菌群能調(diào)節(jié)免疫功能，降低機體對食物或外來抗原的過敏反應(yīng)。健康人體腸道微生態(tài)通常維持“動態(tài)平衡”，這種“動態(tài)平衡”是指在長期進化過程中形成的正常微生物群落與人體本身在不同發(fā)育階段互動的生理性組合。當(dāng)這種平衡被打破的時候，便會導(dǎo)致一系列的腸內(nèi)、外疾病。同樣，一些腸外疾病的發(fā)生、發(fā)展也會導(dǎo)致腸道微生態(tài)發(fā)生改變，導(dǎo)致腸道菌群的失調(diào)。

腸道微生態(tài)與腎臟疾病的相互作用

慢性腎衰竭狀態(tài)下腸道菌群會發(fā)生明顯變化。我們在臨床中發(fā)現(xiàn)，CKD尤其是終末期腎病(ESRD)患者有很大比例存在腸道功能紊亂，其中以便秘多見。早在上世紀(jì)九十年代，有學(xué)者就觀察到慢性腎衰患者的十二指腸及空腸內(nèi)的腸道菌群數(shù)量明顯增加(約含有106/ml好氧菌和107/ml需氧菌)，大大超過正常健康人群；而乳酸桿菌和普雷沃氏菌等腸道益生菌數(shù)量則顯著減少。我們在比較了維持性血液透析患者與正常健康人群中腸道菌群的差異后發(fā)現(xiàn)，血液透析患者腸道好氧菌數(shù)量顯著增加，約為正常對照組的100倍，致病厭氧菌(如產(chǎn)氣莢膜梭菌)的數(shù)量也明顯增加，而益生菌數(shù)量(如雙歧桿菌)則明顯減少。

目前認為，CKD患者之所以會發(fā)生明顯的腸道菌群改變，主要基于以下幾點：(1)慢性腎衰竭狀態(tài)下代謝廢物不能充分經(jīng)腎臟排泄而蓄積于體內(nèi)，導(dǎo)致血液中的廢物濃度升高，這些廢物通過豐富的腸壁血管進入腸腔使腸腔內(nèi)呈現(xiàn)高代謝廢物水平狀態(tài)，最終使腸道菌群的結(jié)構(gòu)、數(shù)量和分布發(fā)生改變,導(dǎo)致腸道微生態(tài)嚴(yán)重失衡，可表現(xiàn)為益生菌的減少和腐生菌的過度生長。(2)腸道菌群種類及數(shù)量與維生素K密切相關(guān)，而CKD患者維生素K明顯缺乏，因此可導(dǎo)致腸道微生態(tài)的改變。(3)醫(yī)源性因素的影響：如抗生素的過度使用及口服鐵劑等因素可引起的病原菌滋生等。

腸道內(nèi)中間菌的增多和細菌的異位可導(dǎo)致腐敗物質(zhì)堆積，細菌及其毒素進入血循環(huán)，從而促進CKD的發(fā)生和發(fā)展。三甲基胺氧化物(TMAO)是一種腸道菌群依賴的代謝產(chǎn)物，我們觀察到CKD患者TMAO顯著升高，動物實驗進一步證實高TMAO飲食可使大鼠腎臟纖維化程度明顯加重。長期的菌群失調(diào)還可加劇機體微炎癥狀態(tài)，進一步提高心血管疾病的風(fēng)險及死亡率，加速CKD-MBD等并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。此外也能導(dǎo)致機體免疫功能受損，當(dāng)CKD患者處于廣義的獲得性免疫缺陷狀態(tài)時，感染的發(fā)生率升高。

腸道微生態(tài)制劑對CKD患者腸道功能的保護

腸道益生菌具有維持菌群平衡,提高機體免疫力,修復(fù)腸道黏膜損傷,提供營養(yǎng),協(xié)助體內(nèi)新陳代謝等多種作用，因此是目前CKD臨床一大研究熱點。微生態(tài)調(diào)節(jié)劑又稱微生態(tài)制劑，包括益生菌及其代謝產(chǎn)物和生長促進因子。目前已被確認的益生菌包括雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌、糞腸球菌、鼠李糖乳桿菌等。微生態(tài)制劑使腸道益生菌在人體中形成優(yōu)勢菌群，抑制致病菌生長，從而降低疾病的發(fā)生。至今開發(fā)出的益生菌、益生元及合生元等多種微生態(tài)制劑已廣泛用于改善腸道功能，預(yù)防和治療腸易激惹綜合征及炎性腸病，并在治療泌尿生殖系統(tǒng)感染，緩解變態(tài)反應(yīng)，減少乳糖不耐受癥狀，抑制腫瘤生長，防止骨質(zhì)丟失，降低血清膽固醇，抗衰老等方面取得了良好的臨床效果。如雙歧桿菌可明顯減少尿素氮及腸源性毒素的量,改善患者消化道表現(xiàn)、營養(yǎng)狀況。我們通過觀察雙聯(lián)桿菌三聯(lián)活菌散治療CKD患者，發(fā)現(xiàn)患者2個月后血清TMAO、血尿素水平明顯降低，腸道毒素排泄增加。提示腸道微生態(tài)制劑在CKD治療中具有一定的應(yīng)用前景。

腹膜透析(PD)是ESRD血液凈化治療的重要方法之一，由于PD與胃腸道密切相關(guān)，因此腸道微生態(tài)的改變與PD相互作用顯得尤為重要。臨床上腹膜炎除外源性感染途徑(污染)外，內(nèi)源性感染(細菌透過腸壁直接進入腹腔)是另一感染原因。外源性因素經(jīng)嚴(yán)格的規(guī)范操作幾乎可預(yù)防。然而，內(nèi)源性感染情況則較為復(fù)雜。近年來，以慢性肝臟疾病患者等為觀察對象發(fā)現(xiàn)，腸道微生態(tài)的改變是促使腸道細菌移位的重要因素，其干預(yù)治療可對其病情的改善有益。因此，調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)失衡不失為預(yù)防腹膜炎發(fā)生的新研究靶點。

小結(jié)：腸道微生態(tài)的作用已經(jīng)在CKD發(fā)生發(fā)展中嶄露頭角，其腸道微生態(tài)失衡的研究可為進一步探討延緩CKD進展，改善系統(tǒng)性炎癥、動脈粥樣硬化及營養(yǎng)不良等并發(fā)癥提供良好的平臺。最終還可通過調(diào)節(jié)腸道菌群的生長，抑制細菌分解蛋白，促進細菌糖酵解等來減少尿毒癥毒素的產(chǎn)生及吸收，以達到改善ESRD患者的生存質(zhì)量的目的。然而，此領(lǐng)域還有待更深入的臨床及基礎(chǔ)研究。

(本文編輯 逸 沐)

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2017.02.010

上海交通大學(xué)附屬第一醫(yī)院腎內(nèi)科(上海，200080)(袁偉杰：教授、主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師，現(xiàn)任中國醫(yī)師協(xié)會腎病分會常委、中國醫(yī)院協(xié)會血液凈化管理專業(yè)委員會副主任委員、中國生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)會透析移植分會常委、中國非公立醫(yī)療機構(gòu)協(xié)會腎臟病透析委員會常委、上海醫(yī)師協(xié)會腎病分會副會長)

2016-11-21