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        腎臟疾病譜的變遷: 基于2003~ 2014 年中國(guó)單中心40 759 例腎活檢病理診斷分析

        2017-05-09 08:11:50朱慧嫻周敏林侯金花樂偉波梁丹丹梁少姍邵思佳曾彩虹劉志紅
        腎臟病與透析腎移植雜志 2017年2期
        關(guān)鍵詞:疾病譜淀粉樣變腎炎

        朱慧嫻 周敏林 侯金花 徐 峰 樂偉波 梁丹丹 梁少姍 邵思佳 劉 曄 曾彩虹 劉志紅

        ·論 著·

        腎臟疾病譜的變遷: 基于2003~ 2014 年中國(guó)單中心40 759 例腎活檢病理診斷分析

        朱慧嫻*周敏林*侯金花 徐 峰 樂偉波 梁丹丹 梁少姍 邵思佳 劉 曄 曾彩虹 劉志紅

        目的:分析近12年來腎臟疾病譜的構(gòu)成特征及其變化。 方法:本研究納入南京總醫(yī)院國(guó)家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心腎活檢注冊(cè)登記系統(tǒng)中2003-01-01至2014-12-31行腎穿刺活檢病例,分析腎臟疾病類型的分布特征,并與1979~2002年的研究數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。 結(jié)果:研究共納入腎穿刺活檢病例40 759例,≥60歲腎活檢比例從5.60%增至9.89%。與1979~2002年腎臟疾病譜相比,原發(fā)性腎小球腎炎(PGN)比例下降,繼發(fā)性腎小球腎炎(SGN)比例上升。PGN中以IgA腎病(IgAN)最常見;膜性腎病(MN)比例較1979~2002年增長(zhǎng)近1倍,且2003~2014年間14~24歲年齡段增幅最大。SGN主要包括免疫介導(dǎo)疾病(59.20%)和腫瘤代謝性疾病(37.09%),糖尿病腎病(DN)、腎淀粉樣變性、高血壓腎損害和單克隆免疫球蛋白沉積病(MIDD)等腫瘤代謝性疾病的比例呈明顯上升趨勢(shì)。 結(jié)論:PGN仍是我國(guó)腎臟疾病的主體,以IgAN最常見,MN比例明顯升高,在青少年患者中增幅最大。DN、高血壓腎損害、腎淀粉樣變性和MIDD等腫瘤代謝性SGN均有增長(zhǎng)趨勢(shì)。腎臟疾病譜的這些變化特點(diǎn)將為臨床診斷、預(yù)防及流行病學(xué)研究提供參考依據(jù)。

        流行病學(xué) 腎臟疾病譜 腎活檢

        2010年全球疾病負(fù)擔(dān)研究(GBD)數(shù)據(jù)顯示,過去20年來,中國(guó)人群疾病譜由傳染性疾病向非傳染性疾病轉(zhuǎn)變,后者已成為我國(guó)最主要的公共衛(wèi)生問題之一[1]。慢性腎臟病(CKD)是慢性非傳染性疾病的重要組成部分,疾病負(fù)擔(dān)日益加重[2]。目前我國(guó)CKD患者人數(shù)已超過1億[3],隨著高血壓[4]、肥胖[5]和2型糖尿病[6-7]等慢性非傳染性疾病發(fā)病增多,相關(guān)繼發(fā)性腎臟疾病勢(shì)必有所增加。而人口老齡化加劇[8],環(huán)境污染惡化,以及農(nóng)藥、鎮(zhèn)痛劑、草藥、食品添加劑等廣泛使用[9],都可能影響腎臟疾病的發(fā)生,有必要重新分析我國(guó)的腎臟疾病譜[10]。

        本研究收集2003~2014年南京總醫(yī)院國(guó)家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心腎活檢病例資料,分析近12年腎臟疾病譜構(gòu)成特征及變化趨勢(shì),并與1979~2002年的研究數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。

        對(duì)象與方法

        研究對(duì)象 從南京總醫(yī)院國(guó)家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心腎活檢注冊(cè)登記系統(tǒng)中提取2003-01-01至2014-12-31行腎活檢的病例共45 238例,排除:(1)腎活檢時(shí)年齡<14歲;(2)腎活檢時(shí)臨床或病理資料缺失;(3)移植腎活檢或供腎腎活檢;(4)重復(fù)腎活檢中診斷結(jié)果相同的非初次腎活檢病例;(5)取材欠佳(光鏡下腎活檢組織樣本中腎小球個(gè)數(shù)<10)且免疫熒光和電鏡下無典型發(fā)現(xiàn)的病例,最終納入40 759例腎活檢病例。

        腎活檢組織病理學(xué)檢查 腎組織標(biāo)本行常規(guī)光鏡、免疫熒光及電鏡檢查。腎活檢組織采用石蠟包埋、切片,行HE、PAS、PASM-Masson及Masson三色染色,對(duì)疑有特殊成分造成腎臟損害的患者行特殊染色如剛果紅等;免疫熒光檢查采用直接法觀察腎組織冰凍切片IgG、IgA、IgM和補(bǔ)體C3、C1q沉積的部位、強(qiáng)度和分布特點(diǎn),部分患者加做HBsAg、HBcAg或血游離κ輕鏈、λ輕鏈等;電鏡檢查對(duì)所取腎組織用3.75%的冷戊二醛固定,1%四氧化鋨后固定,超薄切片厚度70~90 nm,醋酸鈾、檸檬酸鉛雙染色,置于Hitachi 7500透射電鏡下觀察。

        臨床病理診斷及分類 研究納入的所有病例,均經(jīng)腎臟疾病??漆t(yī)生和腎臟病理診斷醫(yī)師協(xié)商討論一致后確定臨床病理診斷。參照世界衛(wèi)生組織(WHO)1995年腎小球疾病組織學(xué)分型方案,分類如下:(1)原發(fā)性腎小球腎炎(PGN)包括IgA腎病(IgAN)、膜性腎病(MN)、微小病變(MCD)、局灶節(jié)段性腎小球硬化(FSGS)、系膜增生性病變(MsPGN)等;(2)繼發(fā)性腎小球腎炎(SGN)主要分為免疫介導(dǎo)疾病、腫瘤代謝性疾病和感染性疾病,其中免疫介導(dǎo)疾病包括狼瘡性腎炎(LN)、過敏性紫癜性腎炎(HSPN)、血管炎腎損害等,腫瘤代謝性疾病包括糖尿病腎病(DN)、肥胖相關(guān)性腎損害(ORG)、腎淀粉樣變性、單克隆免疫球蛋白沉積病(MIDD)等,感染性疾病包括乙肝相關(guān)性腎炎、流行性出血熱腎損害等;(3)腎小管間質(zhì)疾病(TIN)包括急性間質(zhì)性腎炎(AIN)、慢性間質(zhì)性腎炎(CIN)、急性腎小管壞死(ATN)等;(4)遺傳性腎臟病包括薄基膜腎病(TBMN)、Alport綜合征等;(5)其他診斷不明或無法分類的病例。當(dāng)患者合并有兩種或兩種以上腎臟疾病時(shí),可重復(fù)計(jì)算,分別歸入各自腎臟病分類?!袄夏辍倍x為年齡≥60歲。

        統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用IBM SPSS Statistics 22.0和SAS 9.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。連續(xù)變量以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述;分類變量以率或構(gòu)成比描述,組間比較采用χ2檢驗(yàn),組間趨勢(shì)比較采用趨勢(shì)χ2檢驗(yàn)。采用廣義相加logistic模型擬合校正年份和性別影響后的不同年齡的疾病構(gòu)成比趨勢(shì),P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

        結(jié) 果

        流行病學(xué)特征 本研究納入40 759例腎活檢確診病例,平均年齡(36.59±14.12)歲,男女比值1∶ 0.92。按照腎活檢時(shí)年齡將病例分為4個(gè)年齡組,并按時(shí)間段分為3組。腎活檢病例年齡在20~25歲和40~45歲出現(xiàn)兩個(gè)高峰,男性病例在20歲左右的高峰后趨于平緩,女性病例集中于25~45歲。腎活檢患者平均年齡不斷升高,≥60歲腎活檢比例從5.60%增至9.89%(圖1)。

        圖1 A:腎活檢患者年齡分布;B:腎活檢平均年齡與老年患者構(gòu)成比隨時(shí)間變化

        腎臟疾病構(gòu)成變遷 腎活檢病例中PGN占67.07%、SGN 占26.42%、TIN 占2.94%、遺傳性腎臟病占2.54%。PGN中以IgAN最常見。SGN中免疫介導(dǎo)疾病占59.20%,其次為腫瘤代謝性疾病相關(guān)SGN(37.09%)。與1979~2002年的腎臟疾病譜相比[10],2003~2014年P(guān)GN比例減少(67.07%vs68.64%),SGN有所增加(26.42%vs24.84%)。PGN中MN比例增長(zhǎng)近1倍,取代MsPGN升至第2位。免疫介導(dǎo)疾病相關(guān)SGN中LN構(gòu)成比減少;腫瘤代謝性疾病中DN比例增加,高血壓腎損害上升1位,ORG由第5位躍至第3位。與以往相比,一些少見的腎臟疾病(如C3腎小球腎炎、Gitelman綜合征等)患者數(shù)增加(圖2)。

        原發(fā)性腎小球疾病構(gòu)成變遷 IgAN、MN、MCD、FSGS是最主要的PGN,IgAN高發(fā)年齡段是青壯年,隨著年齡增長(zhǎng)MCD和FSGS構(gòu)成比減少,在30歲以后趨于穩(wěn)定,MN構(gòu)成優(yōu)勢(shì)逐漸顯現(xiàn),在老年患者中占比過半(圖3)。

        如表1所示IgAN和FSGS比例均有下降趨勢(shì)(P<0.001);MN所占比例顯著增加(P<0.001)。年齡分層分析顯示所有年齡段中MN的比例均隨著時(shí)間有顯著上升(P<0.001),在14~24歲患者中增長(zhǎng)超過2倍,為各年齡層中增幅最大,≥60歲的患者增幅最小。

        圖2 1979~2002年和2003~2014年腎臟疾病構(gòu)成變遷

        圖3 四種主要原發(fā)性腎小球疾病的年齡構(gòu)成分布趨勢(shì)IgAN:IgA腎病;MN:膜性腎??;MCD:微小病變;FSGS:局灶節(jié)段性腎小球硬化

        表1 四種常見原發(fā)性腎小球疾病隨時(shí)間變化的年齡分層分析

        PGN:原發(fā)性腎小球腎炎;IgAN:IgA腎??;MN:膜性腎?。籑CD:微小病變;FSGS:局灶節(jié)段性腎小球硬化

        繼發(fā)性腎小球疾病構(gòu)成變遷 LN、DN、HSPN、高血壓腎損害、ORG、血管炎腎損害、腎淀粉樣變性、乙肝相關(guān)性腎炎和MIDD是最常見的SGN,合占92.08%(圖4A)。不同年齡中各SGN的比例存在顯著差異,HSPN構(gòu)成比隨年齡陡降并在50歲以后趨于穩(wěn)定,45~70歲之間最常見的是DN,隨著年齡的增長(zhǎng)腎淀粉樣變性、血管炎腎損害和MIDD所占比例增加(圖4B)。

        各SGN構(gòu)成比在不同時(shí)間存在動(dòng)態(tài)變化,LN和HSPN這類免疫介導(dǎo)疾病顯著減少(P<0.001),DN增長(zhǎng)近1倍(P<0.001),MIDD增幅高達(dá)3倍(P<0.001),高血壓腎損害(P<0.001)和腎淀粉樣變性(P<0.05)也表現(xiàn)出增長(zhǎng)趨勢(shì),且在2011~2014年尤為突出。年齡分層分析發(fā)現(xiàn)乙肝相關(guān)性腎炎僅在14~24歲患者中表現(xiàn)顯著下降趨勢(shì)(P<0.001)(表2)。

        圖4 A:繼發(fā)性腎臟疾病構(gòu)成;B:常見繼發(fā)性腎臟疾病的年齡構(gòu)成分布趨勢(shì)LN:狼瘡性腎炎;DN:糖尿病腎??;HSPN:過敏性紫癜性腎炎;HT:高血壓腎損害;ORG:肥胖相關(guān)性腎損害;VAS:血管炎腎損害;AMY:腎淀粉樣變性;HBVN:乙肝相關(guān)性腎炎;MIDD:?jiǎn)慰寺∶庖咔虻鞍壮练e病

        表2 繼發(fā)性腎小球腎炎中九種常見疾病構(gòu)成隨時(shí)間變化的年齡分層分析

        SGN:繼發(fā)性腎小球腎炎;LN:狼瘡性腎炎;DN:糖尿病腎??;HSPN:過敏性紫癜性腎炎;HT:高血壓腎損害;ORG:肥胖相關(guān)性腎損害;VAS:血管炎腎損害;AMY:腎淀粉樣變性;HBVN:乙肝相關(guān)性腎炎;MIDD:?jiǎn)慰寺∶庖咔虻鞍壮练e病

        討 論

        本研究分析總結(jié)了南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腎臟科腎活檢注冊(cè)登記系統(tǒng)2003~2014年腎臟疾病譜的構(gòu)成特征和變化趨勢(shì),結(jié)合1979~2002年已發(fā)表的研究結(jié)果,腎活檢總例數(shù)高達(dá)54 278例,時(shí)間橫跨36年,是目前國(guó)內(nèi)乃至國(guó)際上時(shí)間跨度最長(zhǎng)、單中心樣本量最大的腎臟疾病譜研究。

        結(jié)果顯示MN在PGN的比例顯著增加,以14~24歲年齡段增幅最大。免疫介導(dǎo)疾病相關(guān)的SGN隨時(shí)間減少,DN、高血壓腎損害、腎淀粉樣變性和MIDD等腫瘤代謝性SGN有增長(zhǎng)趨勢(shì),乙肝相關(guān)性腎炎在14~24歲患者中顯著減少。

        近12年患者平均年齡顯著增長(zhǎng),老年患者比例增加。究其原因,腎活檢穿刺的普及和技術(shù)的提高,使老年患者不再是腎穿刺的絕對(duì)禁忌癥,而且我國(guó)老齡化的日趨嚴(yán)重,也可能是重要原因之一。

        2003~2014年中上升最顯著的PGN當(dāng)屬M(fèi)N,已成為僅次于IgAN的第二大PGN。國(guó)內(nèi)既往已有多項(xiàng)研究[11-13]表明MN在腎活檢老年人,尤其是年齡≥65歲的患者中占絕對(duì)多數(shù)。國(guó)內(nèi)其他地區(qū)[14-18]和印度[19]、巴西[20]相繼有研究表明PGN中MN比例顯著上升,而日本[21]、韓國(guó)[22]、美國(guó)[23]和英國(guó)[24]的MN卻有下降趨勢(shì)。除了地理和遺傳因素的影響,我國(guó)MN的增多與發(fā)達(dá)國(guó)家MN的減少可能與環(huán)境因素的暴露、工業(yè)化相關(guān)生活方式的改變等有關(guān)[16]。工業(yè)化進(jìn)程不可避免會(huì)伴隨著環(huán)境污染,例如重金屬和有機(jī)溶劑。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)多中心研究報(bào)道MN發(fā)生率呈現(xiàn)升高趨勢(shì),2004年到2014年占比翻倍,與我們的研究結(jié)果一致。該研究分析MN的高發(fā)病率可能與空氣質(zhì)量指數(shù)欠佳相關(guān),提示長(zhǎng)期暴露于PM2.5的污染或許會(huì)增加MN的患病風(fēng)險(xiǎn)[18],具體機(jī)制還有賴于進(jìn)一步研究。

        值得注意的是MN在青少年中的增長(zhǎng)尤為突出,在14~24歲患者的增長(zhǎng)為各年齡層中增幅最大。Liu等[25]分析中國(guó)兒童(6~19歲)腎活檢疾病譜發(fā)現(xiàn)MN在PGN中高達(dá)7.5%,從2009~2013年有明顯的增長(zhǎng)趨勢(shì)(4.4%vs9.1%)。因此MN在青少年患者中發(fā)病率升高,提示在實(shí)際臨床工作中,對(duì)于腎病綜合癥的年輕患者也要考慮MN的可能。

        繼發(fā)于腫瘤代謝性疾病的腎臟損害有增長(zhǎng)趨勢(shì)。考慮到腎活檢指征的原因,對(duì)于臨床上高度考慮為DN或DN晚期患者一般不傾向于進(jìn)行腎活檢,因此實(shí)際的DN的患病率可能會(huì)更高。由于中國(guó)人群糖尿病患病率的持續(xù)增長(zhǎng)[6-7],DN也勢(shì)必將保持不斷增長(zhǎng)的趨勢(shì)。高血壓腎損害也呈現(xiàn)同樣的增長(zhǎng),一項(xiàng)全國(guó)性流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)[4]我國(guó)高血壓患病率從2002年的18.0%增至2013年的27.8%,意味著新增1.39億高血壓患者,因此有理由相信高血壓腎損害仍會(huì)保持增長(zhǎng)趨勢(shì)。代謝相關(guān)性腎病發(fā)生率的增加,提示在腎臟疾病診斷時(shí)不可忽視代謝因素的影響,同時(shí)對(duì)于已出現(xiàn)代謝方面異常的患者,要警惕相關(guān)腎臟損害。Liang等[26]的研究顯示我國(guó)HBsAg血清陽性率從1992年的9.8%降到了2006年的7.2%,我們的研究也發(fā)現(xiàn)乙肝相關(guān)性腎炎在14~24歲患者中顯著減少,這可能是由于衛(wèi)生部1992年將乙肝疫苗(HepB)納入兒童計(jì)劃免疫管理,2002年納入兒童計(jì)劃免疫,在新生兒和嬰幼兒階段降低了感染風(fēng)險(xiǎn),因此使乙肝相關(guān)性腎炎在近12年的青少年腎活檢患者中顯著減少,相信隨著接受乙肝計(jì)劃免疫的兒童逐漸長(zhǎng)大,24歲以上的腎活檢患者中乙肝相關(guān)性腎炎比例也可能有逐漸減少的趨勢(shì)。

        本研究揭示了1979年~2014年間腎臟疾病譜的演變,其原因可能是疾病認(rèn)識(shí)水平的提高,醫(yī)療保健水平的改善,以及社會(huì)老齡化,生活方式和環(huán)境因素的改變。這些變化特點(diǎn)將為臨床診斷、預(yù)防及流行病學(xué)研究提供一定的參考依據(jù)。但我們的研究也存在如下局限性,首先作為一個(gè)單中心的研究,雖然納入的患者來自全國(guó)各地、分布廣泛,但仍缺乏代表性。值得指出的是,本研究?jī)H反映的是腎活檢患者的疾病譜,不能推廣到普通人群中,而且本研究中心在國(guó)內(nèi)的影響有可能會(huì)導(dǎo)致繼發(fā)、罕見病例富集的情況。此外,作為一個(gè)觀察性研究,我們只能觀察客觀的疾病譜變遷,無法解釋這種變化背后的原因,因此還需要后續(xù)研究去證實(shí)各因素對(duì)腎臟疾病譜的影響和作用。

        小結(jié): PGN仍是我國(guó)腎臟疾病的主體,并以IgAN最常見。值得注意的是MN的比例明顯升高,且在青少年患者中增幅最大。免疫介導(dǎo)疾病相關(guān)SGN比例近年有所減少,DN、高血壓腎損害、腎淀粉樣變性和MIDD等腫瘤代謝性SGN有增長(zhǎng)趨勢(shì)。本研究展示的腎臟疾病譜的變化特點(diǎn)將為臨床診斷、預(yù)防及流行病學(xué)研究提供一定的參考和依據(jù)。

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        (本文編輯 律 舟 凡 心)

        Changing spectrum of kidney disease: analysis based on 40 759 renal biopsy-proven cases at one single center from 2003 to 2014 in China

        ZHUHuixian*,ZHOUMinlin*,HOUJinhua,XUFeng,LEWeibo,LIANGDandan,LIANGShaoshan,SHAOSijia,LIUYe,ZENGCaihong,LIUZhihong

        NationalClinicalResearchCenterofKidneyDiseases,JinlingHospital,NanjingUniversitySchoolofMedicine,Nanjing210016,China

        *ZHUHuixianandZHOUMinlinareconsideredtobefirstauthors

        LIUZhihong(E-mail:liuzhihong@nju.edu.cn)

        Objective:To investigate the distribution and evolution trend of biopsy proven kidney disease. Methodology:Cases in the Renal Biopsy Registry of National Clinical Research Centre of Kidney Diseases in Jinling Hospital from 1stJanuary 2003 to 31stDecember 2014 were enrolled. We analyzed the distribution and compared with data from 1979 to 2002. Results:In total,40 759 cases of renal biopsy were analyzed. The proportion of patients over 60 years mounted up from 5.60% to 9.89%. The comparison of spectrum in 1979-2002 and 2003-2014 showed that primary glomerulonephritis(PGN) decreased while secondary glomerulonephritis(SGN) increased. IgA nephropathy(IgAN) was the most common type of PGN. The proportion of MN in PGN was roughly double that of MN in 1979~2002, and the biggest increase was in 14~24 years group. Among SGN there were immune-mediated diseases (59.20%) and tumor-associated or metabolic diseases (37.09%). The proportion of tumor-associated or metabolic diseases associated SGN such as DN,renal amyloidosis,hypertensive nephrosclerosis and monoclonal immunoglobulin deposition disease(MIDD) in SGN rose. Conclusion:PGN remained the predominant kidney disease in China,among which IgAN was the most common type. The proportion of MN increased significantly,especially in adolescent patients. The proportion of DN,renal amyloidosis,hypertensive nephrosclerosis and MIDD in SGN rose. The changing spectrum may provide reference and basis for clinical diagnosis,prevention and epidemiological survey.

        epidemiology spectrum of kidney disease renal biopsy

        10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2017.02.001

        國(guó)家科技支撐計(jì)劃課題(2015BAI12B02,2015BAI12B05);江蘇省科技計(jì)劃項(xiàng)目(BE2016747)

        南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金陵醫(yī)院(南京軍區(qū)南京總醫(yī)院)腎臟科碩士研究生(朱慧嫻) 國(guó)家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 全軍腎臟病研究所(南京,210016),*朱慧嫻和周敏林為共同第一作者

        劉志紅(E-mail:liuzhihong@nju.edu.cn)

        2017-02-13

        ? 2017年版權(quán)歸《腎臟病與透析腎移植雜志》編輯部所有

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