閆楊楊+田夏+高穎+楊春霞+竇金娟

摘要：目的通過嚴格評價肝陽上亢型偏頭痛（migraine）的隨機對照試驗，擴大樣本量，增加人群代表性，綜合分析中藥的臨床療效，根據(jù)獲得的最佳得出中藥治療肝陽上亢型偏頭痛的建議，為臨床提供參考和借鑒。通過異質性檢驗，分析研究間異質性來源，合理進行數(shù)據(jù)合并，探索解決異質性的方法，為今后的系統(tǒng)綜述研究提供方法學指導。方法電子檢索中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫（Chinese National Knowledge Infrastructure Databases，CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫（Wanfang Data），重慶維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（Chongqing VIP Chinese Science and Technology Periodical Database，VIP）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫網(wǎng)絡版（SinoMed）、PubMed和Cochrane Library（2015年第2期）中的臨床試驗注冊庫和系統(tǒng)評價數(shù)據(jù)庫。檢索年限從建庫至2016年5月發(fā)表的期刊文獻、學術論文及會議論文，收集中藥治療肝陽上亢型偏頭痛的隨機對照試驗。按納入排除標準篩選試驗、評價研究質量、提取有效數(shù)據(jù)，并采用 RevMan 5.3 進行統(tǒng)計分析。結果最終納入16個隨機對照試驗（Randomized Controlled Trial，RCT）評價中藥與西藥在治療肝陽上亢型偏頭痛療效方面的差異。Meta 分析顯示：從無效例數(shù)角度分析，中藥組的療效優(yōu)于西藥組（OR：0.41 95%CI：-0.28，0.60）；從控制偏頭痛發(fā)作頻率分析，門診患者中藥組的療效優(yōu)于西藥組（MD：-1.07 95%CI：-1.53，-0.61）；漏斗圖顯示對稱，提示納入有無效例數(shù)的13篇文獻無發(fā)表性偏倚。結論中藥治療肝陽上亢型偏頭痛有效，但由于本系統(tǒng)評價納入研究的方法學質量較低，尚需開展更多設計合理、執(zhí)行嚴格的多中心大樣本且隨訪時間足夠長的隨機對照試驗驗證其療效及安全性。

關鍵詞：偏頭痛；中藥；肝陽上亢；隨機對照試驗；Meta 分析

中圖分類號：R741.04文獻標志碼：A文章編號：1007-2349（2017）04-0014-04

偏頭痛是一種常見的慢性神經(jīng)血管性疾病[1]。世界衛(wèi)生組織2013 年全球疾病負擔調查的研究結果表明，偏頭痛為人類第3位常見疾病[2]。我國偏頭痛的患病率為9.3%[3]。目前我國對偏頭痛患者的治療仍然存在很大不足，主要體現(xiàn)在預防性治療不充分，患者就診率不高，以及鎮(zhèn)痛藥物過度使用等[4]。在過去的中藥研究中，中藥治療偏頭痛有效，但由于研究的方法學質量較低，尚需開展更多設計合理、執(zhí)行嚴格的多中心大樣本且隨訪時間足夠長的RCT驗證其療效及安全性[5]。中醫(yī)藥治療可取得較為理想效果，目前已經(jīng)得到醫(yī)生和患者的普遍肯定[6]。針對臨床中最常見的肝陽上亢型偏頭痛的中藥治療尚無系統(tǒng)的療效評價分析[7]。為此，我們采用循證醫(yī)學的方法，對以往中藥與西藥對照治療肝陽上亢型偏頭痛患者的RCT進行Meta分析，為肝陽上亢型偏頭痛患者提供臨床中藥防治依據(jù)。

1材料與方法

1.1納入和排除標準①研究類型：中藥治療肝陽上亢型偏頭痛的RCT。②研究對象：納入原始文獻中被診斷為肝陽上亢型偏頭痛者，并附有明確診斷標準（如：《中藥新藥治療偏頭痛的臨床研究指導原則》[8]、西醫(yī)診斷符合1988年國際頭痛協(xié)會制訂的偏頭痛診斷標準或參照2004年《國際頭痛疾病分類（第2版）》[9]ICHD-Ⅱ偏頭痛診斷標準，或明確地描述臨床癥狀、體征和相關檢查診斷）?；颊卟〕獭⒛挲g、性別、病例來源、地域、種族不限。 ③干預措施：干預措施為中藥，且療程≥1月，對照類型如下：1.中藥對比中藥安慰劑；2.中藥對比常規(guī)治療；不限定中藥的劑型。④結局指標：主要結局指標：頭痛發(fā)作次數(shù)、生活質量量表；次要結局：NRS評價量表、臨床治療無效人數(shù)（《中藥新藥臨床研究指導原則》作為為療效判定指標）。脫落例數(shù)；安全性結局：不良事件。

1.2檢索策略電子檢索：CNKI、萬方數(shù)據(jù)庫、VIP、SinoMed，PubMed和Cochrane Library（2015年第2期）中的臨床試驗注冊庫和系統(tǒng)評價數(shù)據(jù)庫。檢索年限從建庫至2016年5月發(fā)表的期刊文獻、學術論文及會議論文。中文檢索策略為：在題名、關鍵詞（與）摘要中檢索“偏頭痛”或“頭痛”或“頭風”，合并“肝陽上亢”或“辨證”，合并“中藥”，在全文中合并“隨機”；英文檢索策略為在title，abstract，Mesh term中“migraine”或者“hemicrania”或者“Migraineur”，合并“phytotherapy”或“herb”或“herba”或 “herbal”或“ crude plant”，在full text中檢索合并“random*”。檢索不限制語言。

1.3文獻篩選與質量評價將從各個數(shù)據(jù)庫檢索到的文獻題錄導入文獻管理軟件NoteExpress，合并各數(shù)據(jù)庫的檢索結果，并刪除重復的文獻；初篩，通過瀏覽標題和摘要，刪除明顯不相關的文獻；獲取初篩后納入的文獻的全文；閱讀文獻全文，判斷是否符合納入標準；適當時聯(lián)系原作者以獲取更多信息，以確定是否符合納入標準；以上篩選過程由兩名系統(tǒng)評價員獨立完成，遇到意見不同時請第三人（指導老師）裁決。利用Cochrane風險評估工具對納入文獻的方法學質量從選擇偏倚、實施偏倚、測量偏倚、失訪偏倚、報告偏倚以及其他偏倚進行評價。對以上6個方面的評價依據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)偏倚風險評價標準逐篇逐條作出“l(fā)ow”（低度偏倚）、“high”（高度偏倚）、“unclear”（不清楚）的判斷。偏倚風險評價結果不僅采用文字，還采用表格及圖示表示。

1.4統(tǒng)計學分析統(tǒng)計學分析應用 Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的 RevMan 5.3軟件，對所收集的數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計，計數(shù)資料用相對危險度（RR），連續(xù)變量采用加權均數(shù)差（MD）或標準化差值（SMD），兩者均以 95%CI 表示。采用隨機效應模型進行Meta分析。潛在的發(fā)表偏倚采用“倒漏斗”圖示分析，即以Meta分析結果中的試驗組與對照組療效的比值OR為橫坐標，以logOR為縱坐標繪出 漏斗圖，分析所收集的臨床研究資料的分布形態(tài)，判斷是否存在發(fā)表性偏倚。

2質量評價

采用Cochrane風險評價工具對納入的16篇研究的質量進行評價，結果如圖1所示。

2篇（12.5%）采用隨機數(shù)字表，其余未提及隨機數(shù)字生成方式。納入研究均為報告隨機隱藏。除2篇（12.5%）采用雙盲雙模擬的設計，其余研究試驗藥物與對照藥物在劑型、用量或用法上存在明顯差異，偏移風險高。9篇（56.3%）研究僅關注并報告主觀結局，因原始研究未能做到研究人員及患者盲法，因此結局評價偏移風險較高。3篇（18.7%）研究試驗中存在脫落情況。4篇（25%）研究在結果部分存在選擇性報告的情況，為高偏移風險。

3療效分析

3.1中藥對比安慰劑Chen HY 2015[10]對比了中藥與安慰劑的療效差異，治療12周，治療組頭痛次數(shù)積分低于對照組（T：4.40±1.886，C：5.50±2.097，n：30/30，t：-2.136，P：0.037）；治療組頭痛發(fā)作持續(xù)時間積分低于對照組（T：4.40±2.191，C：6.00±2.364，n：30/30，t：-2.719，P：0.009）。

3.2中藥對比常規(guī)治療

3.2.1頭痛發(fā)作頻率4篇研究報告了此結局，因組間異質性較大，按患者來源（住院及門診）進行亞組分析。Meta分析結果（見圖2）顯示：3篇僅納入門診患者的研究，中藥組的療效優(yōu)于對照組（MD：-1.07 95%CI：-1.53，-0.61）。1篇納入門診及住院患者的研究，對照組的療效優(yōu)于中藥組（MD：2.80 95%CI：1.52，4.08）

3.2.2治療無效例數(shù)13篇研究報告了此結局，Meta分析結果（見圖3）顯示中藥組的療效優(yōu)于對照組（OR：0.41 95%CI：-0.28，0.60）。

4安全性評價（不良反應）

中藥對比安慰劑（Chen HY 2015）[10]，治療組有2（7%）例出現(xiàn)胃部不適、惡心、頭暈，服藥1周后癥狀逐漸消失，因樣本例數(shù)所限，無法推測其發(fā)生率，只能說明芎麻膠囊在臨床應用中尚存在一定的不良反應。

中藥對比常規(guī)治療中，有4篇研究報告了不良反應。CuiCY 2012[11]治療組出現(xiàn)1例（3.3%）服藥后胃脘不適，予減輕藥量、分多次服用后癥狀消失。對照組1例（3.3%）出現(xiàn)便秘、口干加重。Ji X2013[12]方散偏湯加減對比西比靈，治療組出現(xiàn)4例（8%）腹脹、惡心、便溏50 例；對照組出現(xiàn)3例（6%）頭脹、惡心、口干。2組均未予特殊處理，2 d后癥狀消失，未影響正常治療。LiuYJ 2013[13]天舒膠囊組不良事件發(fā)生率3.76%（346例），表現(xiàn)為耳鳴、胃脘痛、血小板異常、轉氨酶異常及胃腸道反應；西比靈組16.38%（116例）。表現(xiàn)為頭暈、嗜睡、乏力、困倦、疲憊、下頜關節(jié)強直及胃腸不適。Zhong GW 2009[14]平肝潛陽方對比西比靈，僅對照組部分患者服藥后出現(xiàn)輕微嗜睡和無力現(xiàn)象，但尚可耐受。

5發(fā)表偏移

中藥對比常規(guī)治療，13項報告了無效人數(shù)，對這13項RCT做發(fā)表偏倚評價，結果如圖4所示.

6討論

Meta分析是現(xiàn)代科學研究中一個較新的分析方法，是綜合所有相關的臨床研究。中醫(yī)藥雖然有自己獨特的理論體系和獨特的診療方法，但在不同證型病證的臨床療效評價上尚缺乏規(guī)范性研究。因而不能得到世界的廣泛認可。本研究通過較全面收集文獻資料，回顧肝陽上亢型偏頭痛患者的臨床療效，采用統(tǒng)計軟件RevMan 5.3進行統(tǒng)計分析，對納入文獻進行Meta分析。異質性檢驗結果顯示，中藥治療組與常規(guī)治療組各研究之間存在明顯的異質性，其可能為患者來源的不同。因此按照門診患者及住院患者進行亞組分析，發(fā)現(xiàn)兩組間控制頭痛發(fā)作頻率的療效差異有統(tǒng)計學意義，提示門診患者中用單純中藥治療比常規(guī)西藥治療更有優(yōu)勢。從無效例數(shù)角度分析，中藥治療相對常規(guī)西藥治療能讓更多的患者從中收益。但入選的所有RCT文獻均未報告生存質量及NRS評價量表結局，這對全面而多元的評價療效方面是一種不足。從藥物不良反應來看，中藥的不良反應相對西藥較少，并且多表現(xiàn)為胃腸道不適癥狀。本研究采用Cochrane風險評價工具進行文章的質量評價。納入低風險偏倚文章較少，存在納入研究均為報告隨機隱藏。大部分研究試驗藥物與對照藥物在劑型、用量或用法上存在明顯差異，只關注并報告主觀結局，而未能做到雙盲，偏移風險高。從存在無效人數(shù)的13篇文獻的漏斗圖中可看出無明顯發(fā)表偏移。綜上所述，本研究 Meta分析結果顯示，中藥有助于提高肝陽上亢型偏頭痛的臨床療效。但由于課題設計的局限，納入文獻整體質量不高，在一定程度上可能會降低結論的可靠性。今后的臨床研究應注重臨床試驗設計，尚需進一步開展更多設計科學、執(zhí)行嚴 格的多中心大樣本且隨訪時間足夠長的RCTs，驗證其療效及安全性，為中藥防治偏頭痛提供科學證據(jù)。

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