趙 娜，程海燕，張 娟，曲彩麗

(1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院兒保科，陜西 咸陽(yáng) 712000；2.咸陽(yáng)市精神病?？漆t(yī)院精神科，陜西 咸陽(yáng)713200；3.上海市普陀區(qū)精神衛(wèi)生中心，上海 普陀 200065)

利培酮和阿立哌唑治療學(xué)齡前DBD和ADHD的臨床研究

趙 娜1，程海燕1，張 娟2，曲彩麗3

(1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院兒保科，陜西 咸陽(yáng) 712000；2.咸陽(yáng)市精神病專科醫(yī)院精神科，陜西 咸陽(yáng)713200；3.上海市普陀區(qū)精神衛(wèi)生中心，上海 普陀 200065)

目的 比較利培酮和阿立哌唑在治療患有注意缺陷多動(dòng)障礙(ADHD)合并破壞性行為障礙(DBD)的學(xué)齡前兒童用藥的有效性和安全性。方法 將36名3～6歲ADHD合并DBD的兒童隨機(jī)分為兩組，每組18人，分別給予利培酮和阿立哌唑進(jìn)行為期8周的臨床治療，治療開(kāi)始和治療后第2、第4、第8周末根據(jù)臨床總體印象(CGI)和Conners量表的檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)分。結(jié)果 兩組治療各階段的Conners評(píng)分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與治療前相比，治療后第2周兩組多動(dòng)評(píng)分(利培酮組：t=2.988，P<0.05；阿立哌唑組：t=2.682，P<0.05)、注意力不集中(利培酮組：t=2.988，P<0.05；阿立哌唑組：t=2.130，P<0.05)、ADHD(利培酮組：t=2.881，P<0.05；阿立哌唑組：t=3.756，P<0.05)、ODD(利培酮組：t=2.988，P<0.05；阿立哌唑組：t=2.247，P<0.05)及耐受性(利培酮組：t=6.255，P<0.05；阿立哌唑組：t=5.889，P<0.05)均明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后第4周和第8周的測(cè)量指標(biāo)與第2周比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。與治療前比較，治療終點(diǎn)兩組的體重和空腹血糖(FBS)增加水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療終點(diǎn)利培酮組血清泌乳素水平增加量較阿立哌唑組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=34.087，P<0.05)。結(jié)論 利培酮和阿立哌唑在減輕ADHD合并DBD癥狀方面的臨床療效相似，安全性相當(dāng)；但兩種藥物出現(xiàn)副作用的概率均較高，臨床用藥需謹(jǐn)慎。

利培酮；阿立哌唑；注意缺陷多動(dòng)障礙；破壞性行為障礙

注意缺陷多動(dòng)障礙(attention deficit hyperactivity disorder，ADHD)是一種常見(jiàn)的兒童發(fā)育障礙，全世界患病率為5%～12%。ADHD臨床上有破壞性行為障礙表現(xiàn)(disruptive behavior disorders，DBD)，包括對(duì)立違抗性障礙(oppositional defiant disorders，ODD)或行為障礙，常與身體攻擊、危險(xiǎn)性行為、反復(fù)或嚴(yán)重的犯罪、破壞性行為等密切相關(guān)[1]。目前，治療基礎(chǔ)為行為療法，但該法對(duì)一些患兒并不能取得預(yù)期的療效。

近年來(lái)，聯(lián)合非典型抗精神病藥的藥物治療在兒童和青少年中得到大量應(yīng)用。最普遍的適用疾病是ADHD，其次是抑郁癥、行為障礙和ODD。利培酮是用于治療兒童DBD和ADHD的一種安全有效的藥物。阿立哌唑作為多巴胺(dopamine，DA)D2和血清素1A(5-HT1A)受體的部分激動(dòng)劑和血清素2A(5-HT2A)受體的拮抗劑，具有獨(dú)特的藥理學(xué)特征，它幾乎沒(méi)有其他抗精神病藥物的嚴(yán)重副作用(如錐體外系綜合征、高血清泌乳素血癥、體重增加、代謝紊亂、鎮(zhèn)靜等)[2]。阿立哌唑在兒童和青少年人群中的療效和耐受性已經(jīng)在許多臨床研究中得到證實(shí)[3]。本研究的目的是比較利培酮和阿立哌唑在學(xué)齡前兒童ADHD合并DBD的治療中的療效與安全性。

1對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象

2014年1月至2016年1月期間，陜西中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院收治的36名3～6歲患有ADHD合并ODD的患者參與了這項(xiàng)研究。36名患兒被隨機(jī)分為兩組，分別口服利培酮和阿立哌唑。其中利培酮組平均年齡(48.57±11.13)月齡，平均體重(18.97±2.75)kg，男性14例，女性4例；阿立哌唑組平均年齡(47.79±11.36)月齡，平均體重(19.47±2.78)kg，男性16例，女性2例。兩組患者在年齡(P=0.836)、性別(P=0.649)與體重(P=0.591)等方面比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)《精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)(第4版)》(dignostic and statistical manual of mental disorders,revision Ⅳ，美國(guó)精神病學(xué)會(huì))，將ADHD和ODD的診斷標(biāo)準(zhǔn)作為納入標(biāo)準(zhǔn)，診斷為ADHD合并ODD的36例3～6歲的兒童被納入研究?；加兄橇Φ拖禄蚱渌l(fā)育障礙，如自閉癥，慢性軀體或神經(jīng)系統(tǒng)疾病，或已接受其他精神藥物的兒童被排除在研究外。所有參與者的監(jiān)護(hù)人均被告知本研究的方法及目的，并簽署知情同意書(shū)，研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.3研究方法

利培酮組的起始治療劑量為0.25mg/d，每周增加0.25mg，直至最大劑量2mg/d。阿立哌唑組的開(kāi)始治療劑量為2.5mg/d，每周增加2.5mg直至最大劑量10mg/d。出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)即刻停藥。由不知情的醫(yī)生對(duì)患者情況進(jìn)行評(píng)估。治療初期對(duì)患者進(jìn)行Conners量表評(píng)分與臨床總體印象(clinical global impressions，CGI)評(píng)分，同時(shí)進(jìn)行體重、空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)BS)和血清泌乳素的測(cè)量。在治療后第2周、第4周和治療終點(diǎn)(第8周末)進(jìn)行CGI、Conners評(píng)定量表評(píng)分。在第8周末進(jìn)行體重、FBS和血清泌乳素的重新測(cè)量。Conners評(píng)定量表由包含27個(gè)項(xiàng)目的4個(gè)分量表構(gòu)成，分別為：對(duì)立違抗、注意力不集中、多動(dòng)和ADHD。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2結(jié)果

2.1兩組患者的基本資料對(duì)比

兩組患者的年齡、性別、家族史和疾病的嚴(yán)重程度等基本資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見(jiàn)表1。

特質(zhì) 總數(shù)(n=36)利培酮組(n=18)阿立哌唑組(n=18)t/χ2P性別 0.8000.371男 30(83.3)14(77.8)16(88.90)女 6(16.7)4(22.2)2(11.1)年齡(月齡)48.15±12.1748.57±11.1347.79±11.360.2080.836家族史 1.5960.206有 29(80.6)13(72.2)16(88.9)無(wú) 7(19.4)5(17.8)2(11.1)Conners評(píng)分49.28±11.2748.97±11.1349.45±10.780.1310.896體重(kg) 19.32±2.2118.97±2.7519.47±2.780.5420.591

2.2兩組Conners量表評(píng)分對(duì)比

兩組治療各階段的Conners評(píng)分比較差異均無(wú)沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。與治療前相比，治療后第2周兩組多動(dòng)評(píng)分(利培酮組：t=2.988，P<0.01；阿立哌唑組：t=2.682，P<0.01)、注意力不集中(利培酮組：t=2.988，P<0.01；阿立哌唑組：t=2.130，P<0.01)、ADHD(利培酮組：t=2.881，P<0.01；阿立哌唑組：t=3.756，P<0.01)、ODD(利培酮組：t=2.988，P<0.01；阿立哌唑組：t=2.247，P<0.05)及耐受性(利培酮組：t=6.255，P<0.01；阿立哌唑組：t=5.889，P<0.01)均明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后第4周和第8周的測(cè)量指標(biāo)與第2周比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。

分類 多動(dòng) 注意力不集中 ADHD ODD 耐受性 利培酮組阿立哌唑組利培酮組阿立哌唑組利培酮組阿立哌唑組利培酮組阿立哌唑組利培酮組阿立哌唑組治療前9.12±3.239.32±3.3410.24±3.579.35±3.1420.14±5.7622.13±5.1812.54±3.8313.01±3.2348.52±4.7750.39±5.10t/U0.1830.7941.0890.3981.136P0.4280.2160.1420.3470.132治療第2周6.36±2.22*6.76±2.29*8.08±2.78*7.39±2.32*15.25±4.32*15.89±4.78*9.89±3.22*9.23±3.18*39.13±4.22*40.27±5.21*t/U0.5320.8080.4210.6190.789P0.2990.2120.3380.2700.217治療第4周6.99±2.45*#6.89±2.42*#8.20±2.56*#7.67±2.54*#15.76±4.87*#15.90±4.76*#10.80±3.20*#9.98±3.14*#40.23±4.33*#41.26±4.31*#t/U0.1230.6240.0870.7760.957P0.4510.2690.4660.2220.173治療第8周7.09±2.45*#7.11±2.78*#8.32±2.98*#7.78±2.43*#15.89±4.34*#15.98±4.87*#10.99±3.43*#10.23±3.29*#41.30±4.51*#41.65±4.39*#t/U0.0230.5960.0580.6780.236P0.4910.2780.4770.2510.407

注：*與治療前相比P<0.05；#與第2周比較P>0.05。

2.3治療終點(diǎn)兩組各評(píng)價(jià)指標(biāo)比較

治療終點(diǎn)阿立哌唑組和利培酮組分別有6名(33.3%)和5名(27.8%)患者CGI-I評(píng)分得到明顯改善(評(píng)分1～2)，比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組患者的Conners評(píng)分、CGI嚴(yán)重程度評(píng)分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；阿立哌唑組患者的體重平均增加了(1.15±1.10)kg，利培酮組增加了(1.20±0.79)kg，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；阿立哌唑組的FBS平均增加量為(-0.018±0.388)mmol/L，利培酮組為(0.139±0.574)mmol/L，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；利培酮組血清泌乳素水平平均增加量為(495.66±55.33)mIU/L，明顯高于阿立哌唑組(25.65±19.08)mIU/L(t=34.087，P<0.01)。

2.4兩組副作用發(fā)生情況對(duì)比

兩組大多數(shù)家屬均反映出現(xiàn)輕微的副作用。嗜睡和食欲增加是兩組出現(xiàn)最頻繁的副作用。兩組之間副作用的發(fā)生頻率相比差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。大部分副作用是輕微而短暫的。阿立哌唑組5例患兒家屬?zèng)Q定停藥，其中1例原因?yàn)槭秤麌?yán)重增加，3例原因?yàn)槭人?例原因?yàn)樵陝?dòng)，沒(méi)有因耐藥出現(xiàn)停藥的患兒。利培酮組6例患者家屬?zèng)Q定停藥，其中3例原因?yàn)槟退帲?例原因?yàn)楸囚?例原因?yàn)槭秤麌?yán)重增加。所有患兒均未出現(xiàn)錐體外系副作用，利培酮組4例患兒家屬、阿立哌唑組3例患兒家屬未報(bào)告副作用,見(jiàn)表3。

表3 兩組副作用發(fā)生情況對(duì)比[n(%)]

Table 3 Comparison of side effects of patients in two groups[n(%)]

副作用利培酮組(n=18)阿立哌唑組(n=18)χ2P嗜睡5(27.8)4(22.2)0.1480.700食欲增加8(44.4)7(38.9)0.1140.735畏懼癥4(22.2)5(27.8)0.1480.700夜尿癥1(5.6)2(11.1)0.3640.546鼻衄0(0.0)1(5.6)1.0290.310便秘1(5.6)1(5.6)0.0001.000躁動(dòng)2(11.1)3(16.7)0.2320.630焦慮4(22.2)1(5.6)2.0900.148虛弱3(16.7)1(5.6)1.1250.289

3討論

3.1兒童注意缺陷多動(dòng)障礙藥物治療的必要性

ADHD是兒童期最為常見(jiàn)的一種心理行為障礙，呈慢性遷延化，癥狀持續(xù)多年，甚至終身存在。約70%的患兒癥狀會(huì)持續(xù)到青春期，30%的患兒會(huì)持續(xù)終身。更應(yīng)該引起重視的是，因?yàn)楹⑼瘯r(shí)期的忽視，會(huì)導(dǎo)致患兒成年后無(wú)論在工作表現(xiàn)、日常生活或人際關(guān)系的互動(dòng)上產(chǎn)生困擾，以至于陷入自信心不足、挫折、沮喪、不明的脾氣暴躁，甚至產(chǎn)生抑郁癥。另外，繼發(fā)或并發(fā)DBD及情緒障礙的危險(xiǎn)性也提高，成年期物質(zhì)依賴、反社會(huì)人格障礙和違法犯罪的風(fēng)險(xiǎn)亦可能增加[4]。ADHD臨床上多伴有DBD，主要表現(xiàn)為與發(fā)育水平不相稱的注意缺陷、多動(dòng)和沖動(dòng)，大部分患兒還同時(shí)伴有學(xué)業(yè)、社會(huì)或者家庭等方面的功能損害，同時(shí)，80%ADHD患兒的功能損害將延續(xù)至青少年時(shí)期[5]。ADHD的治療主要采用綜合治療方法，包括心理行為治療、藥物治療、父母培訓(xùn)、技能訓(xùn)練及特殊教育等。藥物治療是ADHD最重要和首選的治療方法。目前，中樞興奮劑是治療ADHD最常用的藥物。

3.2利培酮與阿立哌唑?qū)裥约膊〉淖饔?/p>

利培酮作為新一代的抗精神病藥物，與5-HT2A受體和多巴胺D2受體有很高的親和力，能與α1受體結(jié)合，與H1受體和α2受體親和力較低，不與膽堿能受體結(jié)合，可改善ADHD的陽(yáng)性癥狀；但它引起的運(yùn)動(dòng)功能抑制及強(qiáng)直性昏厥都要比經(jīng)典的抗精神病藥少，減少了發(fā)生錐體外系副作用的可能。阿立哌唑作為一種新型的非典型抗精神分裂癥藥物，對(duì)多巴胺能神經(jīng)系統(tǒng)具有雙向調(diào)節(jié)作用，是多巴胺遞質(zhì)的穩(wěn)定劑，與D2、D3、5-HT1A和5-HT2A受體有很高的親和力。通過(guò)對(duì)D2和5-HT1A受體的部分激動(dòng)作用及對(duì)5-HT2A受體的拮抗作用來(lái)產(chǎn)生抗精神分裂癥的作用，對(duì)于精神疾病陽(yáng)性癥狀及陰性癥狀均有好的療效[3]。

在一項(xiàng)對(duì)118名患嚴(yán)重破壞性行為和智力低下患兒的雙盲研究中，患者分別服用利培酮和安慰劑至觀察終點(diǎn)，結(jié)果顯示利培酮組患者的行為問(wèn)題得到顯著改善；該研究指出頭痛和嗜睡是利培酮最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，利培酮組和安慰劑組的錐體外系癥狀相當(dāng)。利培酮和安慰劑組的平均體重增加值為2.2kg和0.9kg[6]。在一項(xiàng)對(duì)8名有行為障礙且發(fā)育正常的學(xué)齡前兒童的開(kāi)放性研究中，利培酮治療8周后所有患者被認(rèn)為“有反應(yīng)”(CGI-I評(píng)分1～2)，利培酮的耐受性良好，沒(méi)有觀察到嚴(yán)重的不良反應(yīng)；患者血清泌乳素水平顯著升高，但沒(méi)有出現(xiàn)泌乳素血癥相關(guān)的臨床癥狀[7]。另一項(xiàng)對(duì)于23名8～12歲的ADHD兒童的為期6周的開(kāi)放性研究顯示，每日給予平均劑量6.7mg阿立哌唑治療后，患兒癥狀和功能得到了顯著的改善；阿立哌唑最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是鎮(zhèn)靜(78.3%)和頭痛(47.8%)[8]。在穢語(yǔ)癥和ADHD患者的研究中，阿立哌唑的耐受性良好，沒(méi)有因不良反應(yīng)事件停藥的患者。

3.3利培酮與阿立哌唑?qū)和疉DHD合并DBD的作用

本研究表明，利培酮與阿立哌唑均在用藥第2周可見(jiàn)明顯臨床改善，繼續(xù)用藥或增加藥物劑量并不能使療效得到進(jìn)一步改善。兩組均出現(xiàn)一些患者的耐藥性增加，且利培酮組耐藥更嚴(yán)重。一個(gè)應(yīng)用利培酮治療25例患DBD的學(xué)齡前兒童的回顧性研究指出，32%的患者對(duì)利培酮耐藥[8]。本研究治療開(kāi)始時(shí)，以及在治療第2、第4、第8周兩組之間疾病的嚴(yán)重程度比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明這兩種藥物在這些患者中的療效相同。兩組間的體重增加和FBS水平變化比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，利培酮治療組的血清泌乳素水平增加比阿立哌唑治療組更明顯。所有患者均無(wú)嚴(yán)重或危及生命的副作用發(fā)生，也無(wú)患兒出現(xiàn)藥物引起的錐體外系副作用。

綜上所述，抗精神病藥物利培酮和阿立哌唑治療ADHD合并DBD的臨床療效較好，盡管存在一定的副作用。因此，在選擇藥物治療學(xué)齡前兒童ADHD合并DBD時(shí)，應(yīng)根據(jù)患者對(duì)藥物的反應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的調(diào)整，注意個(gè)體化用藥。

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[專業(yè)責(zé)任編輯：周戩平]

Clinical study of risperidone and aripiprazole in treatment of preschool children with disruptive behavior disorder and attention deficit hyperactivity disorder

ZHAO Na1, CHENG Hai-yan1, ZHANG Juan2, QU Cai-li3

(1.ChildHealthcareDepartment,SecondAffiliatedHospitalofShaanxiUniversityofChineseMedicine,ShaanxiXianyang712000,China; 2.PsychiatryDepartment,XianyangPsychiatricHospital,ShaanxiXianyang713200,China;3.PutuoDistrictMentalHealthCenterofShanghai,ShanghaiPutuo200065,China)

Objective To compare the efficiency and safety of risperidone and aripiprazole in treatment of preschool children with attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) combined with disruptive behavior disorder (DBD). Methods Thirty-six 3-6 year-old children diagnosed with ADHD combined with DBD were randomly divided to two groups with 18 cases in each. An 8-week treatment with risperidone or aripiprazole was given to different groups. Assessment was performed by Conners’ rating scale-revised and clinical global impression scale (CGI) before treatment and at end of week 2, 4, and 8 of treatment. Results Conners rating score did not have statistical differences between two groups in any stage of evaluation (P>0.05). After 2-week of treatment, scores of hyperactivity (risperidone groupt=2.988,P<0.05; aripiprazole groupt=2.682,P<0.05), impaired concentration (risperidone groupt=2.988,P<0.05; aripiprazole groupt=2.130,P<0.05), ADHD (risperidone groupt=2.881,P<0.05; aripiprazole groupt=3.756,P<0.05), oppositional defiant disorder (ODD) (risperidone groupt=2.988,P<0.05; aripiprazole groupt=2.247,P<0.05) and tolerance (risperidone groupt=6.255,P<0.05; aripiprazole groupt=5.889,P<0.05) in two groups decreased significantly compared to those of pre-treatment, and all differences had statistical significance. Indexes measured at fourth and eighth week of treatment in two groups had no statistically significant difference compared to those at second week of treatment (allP>0.05). Mean increase in weight and fasting blood sugar (FBS) in two groups at end point of treatment were both not significantly different from that before treatment (P>0.05). Increase of mean serum prolactin in risperidone group at end of treatment was higher than that in aripiprazole group, and the difference was statistically significant (t=34.087,P<0.05). Conclusion Risperidone is similar to aripiprazole in reducing symptoms of ADHD combined with DBD with equal safety, but both drugs show high incidence of side effect. Clinical medication should be cautious.

risperidone; aripiprazole; attention deficit hyperactivity disorder (ADHD); disruptive behavior disorder (DBD)

2016-09-20

趙 娜(1979-)，女，主治醫(yī)師，主要從事兒童發(fā)育障礙治療工作。

曲彩麗，副主任醫(yī)師。

10.3969/j.issn.1673-5293.2017.03.021

R179

A

1673-5293(2017)03-0285-04