王宏，秦明明，湯文琳，錢偉亮，楊祖銘，顏博秋，許建銘*

我國早產(chǎn)兒、極低出生體重兒出生率在逐年增加，早產(chǎn)兒腦損傷及隨后可能出現(xiàn)的神經(jīng)發(fā)育遲滯受到普遍關(guān)注。研究發(fā)現(xiàn)，近年來典型的腦室周圍白質(zhì)軟化(periventricular leukomalacia，PVL)在逐漸減少，而彌漫性腦白質(zhì)信號(hào)異常及局灶性腦白質(zhì)損傷(punctuate white matter lesions，PWML)卻有上升趨勢(shì)，也由此導(dǎo)致早產(chǎn)兒神經(jīng)發(fā)育過程中，嚴(yán)重的運(yùn)動(dòng)功能損傷如腦癱等發(fā)病率呈下降趨勢(shì)，但早產(chǎn)兒后期神經(jīng)發(fā)育過程中認(rèn)知和行為異常卻普遍存在[1]。早產(chǎn)兒腦損傷的影響因素主要分內(nèi)外兩大因素，內(nèi)因主要是早產(chǎn)兒腦組織及腦血流循環(huán)系統(tǒng)尚未發(fā)育成熟，如果這種情況下同時(shí)伴有圍產(chǎn)期外源性高危因素的出現(xiàn)，如圍產(chǎn)期窒息、胎兒宮內(nèi)窘迫、宮內(nèi)感染等，有可能導(dǎo)致早產(chǎn)兒腦損傷的發(fā)生[2]。目前早產(chǎn)兒腦損傷的影像學(xué)檢查還是以頭顱磁共振為主，然而，在圍產(chǎn)期外源性高危因素影響下，大部分早產(chǎn)兒行頭顱常規(guī)磁共振檢查未能發(fā)現(xiàn)異常信號(hào)的存在，但其腦內(nèi)局部區(qū)域已經(jīng)出現(xiàn)了組織代謝的紊亂。

磁共振波譜(magnetic resonance spectroscopy，MRS)是目前影像學(xué)上進(jìn)行活體組織化學(xué)物質(zhì)檢測(cè)的唯一方法，可提供組織的代謝信息。本研究旨在通過1H-MRS了解圍產(chǎn)期缺氧窘迫、感染以及兩因素疊加作用對(duì)早產(chǎn)兒腦內(nèi)各特定區(qū)域腦組織代謝的影響，從而進(jìn)一步了解其在早產(chǎn)兒腦損傷早期發(fā)現(xiàn)及預(yù)后評(píng)估中的價(jià)值。

1 材料與方法

1.1 一般資料

本研究已通過本院倫理委員會(huì)審查，所有患兒家屬均簽署知情同意書，本研究共分4組，分別為圍產(chǎn)期正常組、圍產(chǎn)期缺氧窘迫組、圍產(chǎn)期感染組、圍產(chǎn)期缺氧窘迫伴感染組。圍產(chǎn)期缺氧窘迫入組標(biāo)準(zhǔn)：臨床有明顯圍產(chǎn)期窒息病史并且入院血?dú)夥治鯬H≤7.2或BEecf≤-8 mmol/L；圍產(chǎn)期感染入組標(biāo)準(zhǔn)：住院期間血常規(guī)白細(xì)胞計(jì)數(shù)(white blood cell，WBC)≥25×109/L或WBC≤5×109/L，或者C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)＞10 mg/L，同時(shí)符合上述兩組入組標(biāo)準(zhǔn)的患兒納入圍產(chǎn)期缺氧窘迫伴感染組。本研究排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴有先天性疾病或遺傳代謝性疾病的早產(chǎn)兒；⑵胎齡＜28 w的超未成熟兒。2016年1月至2016年12月共有60例早產(chǎn)兒在36 w＜矯正胎齡≤37 w進(jìn)行頭顱磁共振檢查，按上述標(biāo)準(zhǔn)，共有48例早產(chǎn)兒最終納入本項(xiàng)研究，4組患兒性別構(gòu)成、出生胎齡、出生體重比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表1。

表1 4組早產(chǎn)兒一般資料比較Tab.1 Comparisons of general materials in four groups of preterm neonates

1.2 磁共振檢查方法

所有患兒在磁共振檢查前30 min給予10%水合氯醛灌腸(0.2～0.4 ml/kg)，均行頭顱常規(guī)序列檢查(T1WI、T2WI、FLAIR、擴(kuò)散加權(quán)成像)及1H-MRS檢查，使用設(shè)備為SIEMENS MAGNETOM Skyra 3.0 T磁共振，20通道頭頸部聯(lián)合線圈，并在患兒頭部?jī)蓚?cè)用海綿墊加以固定，本研究中1H-MRS采用化學(xué)位移成像(chemical shift imaging，CSI)技術(shù)行三維多體素采集，帶寬=1200 Hz，反轉(zhuǎn)角=180o，回波時(shí)間(TE)=135 ms，重復(fù)時(shí)間(TR)=1700 ms，體素=8.8 mm×8.8 mm×15.0 mm，采集時(shí)間=853 ms。

1.3 目標(biāo)體素選擇及圖像后處理

所有1H-MRS原始數(shù)據(jù)載入西門子工作站spectroscopy后處理軟件包，進(jìn)行相位、基線校正、頻移校準(zhǔn)和曲線擬合等后處理獲得波譜圖像，目標(biāo)體素選擇：(1)基底節(jié)及丘腦區(qū)(basal ganglia and thalami，BGT)左右各選擇2個(gè)體素；(2)兩側(cè)腦室前角、后角周圍白質(zhì)區(qū)分別各選擇1個(gè)體素，共8個(gè)體素，然后由后處理軟件識(shí)別目標(biāo)體素中的以下代謝物：N-乙?；扉T冬氨酸(N-acetyl aspartate，NAA)、膽堿化合物(choline，Cho)、肌酸(creatine，Cr)、乳酸(lactate，Lac)，并由軟件計(jì)算出各代謝物波峰下面積，以Cr為對(duì)照得出NAA/Cr、Cho/Cr、Lac/Cr的比值，以BGT區(qū)域4個(gè)體素內(nèi)各代謝物相對(duì)比值的均值作為最后統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，以兩側(cè)腦室前角、后角旁白質(zhì)區(qū)4個(gè)體素內(nèi)各代謝物相對(duì)比值的均值作為最后統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

全部代謝物相對(duì)比值數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示，使用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件包對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理，圍產(chǎn)期正常組早產(chǎn)兒組內(nèi)數(shù)據(jù)行配對(duì)設(shè)計(jì)計(jì)量資料t檢驗(yàn)，4組早產(chǎn)兒組間數(shù)據(jù)先行單因素方差分析，以α=0.05作為檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)，當(dāng)單因素方差分析P＜0.05時(shí)，再行樣本均數(shù)兩兩比較的q檢驗(yàn)(SNK法)，α=0.05作為檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 圍產(chǎn)期正常組早產(chǎn)兒兩側(cè)腦室前角、后角周圍白質(zhì)區(qū)NAA/Cr、Cho/Cr測(cè)量及對(duì)比

圍產(chǎn)期正常組早產(chǎn)兒在兩側(cè)腦室前角、后角周圍白質(zhì)區(qū)NAA/Cr、Cho/Cr比值呈正態(tài)分布，對(duì)兩側(cè)腦室前角、后角周圍白質(zhì)區(qū)的NAA/Cr、Cho/Cr比值進(jìn)行配對(duì)設(shè)計(jì)計(jì)量資料t檢驗(yàn)，側(cè)腦室前角、后角周圍白質(zhì)區(qū)NAA/Cr、Cho/Cr比值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001)，見表2。

2.2 4組早產(chǎn)兒BGT區(qū)域和白質(zhì)區(qū)域各代謝產(chǎn)物的相對(duì)比值測(cè)量及對(duì)比(圖1～4)

4組早產(chǎn)兒在BGT、白質(zhì)(white matter，WM)兩個(gè)區(qū)域的NAA/Cr、Cho/Cr、Lac/Cr數(shù)據(jù)均呈正態(tài)分布，方差齊性檢驗(yàn)顯示方差均齊，4組早產(chǎn)兒在BGT、WM兩個(gè)區(qū)域的NAA/Cr、Cho/Cr、Lac/Cr數(shù)據(jù)分別先行單因素方差分析，在BGT、WM區(qū)域各組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)，見表3；然后進(jìn)行組間各代謝產(chǎn)物樣本均數(shù)兩兩對(duì)比，在BGT區(qū)域，圍產(chǎn)期正常組分別與缺氧窘迫組、缺氧窘迫伴感染組比較，缺氧窘迫組與感染組比較，感染組與缺氧窘迫伴感染組比較，NAA/Cr、Cho/Cr、Lac/Cr的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；圍產(chǎn)期正常組與感染組比較，缺氧窘迫組與缺氧窘迫伴感染組比較，NAA/Cr、Cho/Cr、Lac/Cr的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表4；在WM區(qū)域，圍產(chǎn)期正常組分別與缺氧窘迫組、缺氧窘迫伴感染組比較，感染組與缺氧窘迫伴感染組比較，NAA/Cr、Cho/Cr、Lac/Cr的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)，圍產(chǎn)期正常組與感染組比較，缺氧窘迫組與缺氧窘迫伴感染組比較，Cho/Cr的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，缺氧窘迫組與感染組比較，NAA/Cr、Lac/Cr的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表5。

表2 圍產(chǎn)期正常組早產(chǎn)兒兩側(cè)腦室前角、后角周圍白質(zhì)區(qū)NAA/Cr、Cho/Cr測(cè)量及對(duì)比Tab.2 Measurements and comparisons of both NAA/Cr and Cho/Cr ratios between bilateral anterior periventricular white matter and posterior periventricular white matter in perinatal normal group

表3 4組早產(chǎn)兒BGT區(qū)域和WM區(qū)域各代謝產(chǎn)物的相對(duì)比值Tab.3 Relative ratios of metabolites in both BGT and WM region in four groups of preterm neonates

圖1 圍產(chǎn)期正常早產(chǎn)兒，MRS見Cho為最高峰，NAA/Cr≈1.0，BGT區(qū)域見少許乳酸峰(A：BGT區(qū)域，B：側(cè)腦室周圍白質(zhì)區(qū)) 圖2 圍產(chǎn)期缺氧窘迫早產(chǎn)兒，BGT和WM區(qū)域MRS均見Cho波峰增高，NAA波峰減低，且均有明顯增高的乳酸峰(A：BGT區(qū)域，B：側(cè)腦室周圍白質(zhì)區(qū)) 圖3圍產(chǎn)期感染早產(chǎn)兒，WM區(qū)域Cho波峰增高，同時(shí)出現(xiàn)少許乳酸峰，BGT區(qū)域未見明顯異常改變(A：BGT區(qū)域，B：側(cè)腦室周圍白質(zhì)區(qū)) 圖4圍產(chǎn)期缺氧窘迫伴感染早產(chǎn)兒，BGT和WM區(qū)域MRS均見Cho波峰明顯增高，NAA波峰明顯減低，且均有明顯增高的乳酸峰(A：BGT區(qū)域，B：側(cè)腦室周圍白質(zhì)區(qū))Fig.1 Preterm neonate with perinatal normal, Cho peak was the highest in MRS, NAA/Cr≈1.0, and a small Lac peak was showed in BGT region (A:BGT region, B: periventricular white matter region). Fig.2 Preterm neonate with perinatal asphyxia, MRS showed that Cho peak increased and NAA peak decreased in both BGT and WM region, and Lac peak increased signi fi cantly in both two regions (A: BGT region, B: periventricular white matter region).Fig.3 Preterm neonate with perinatal infection, MRS showed that Cho peak increased only in WM region and a small Lac peak was appeared, none abnormal change was found in BGT region (A: BGT region, B: periventricular white matter region). Fig.4 Preterm neonate with perinatal asphyxia and infection, MRS showed that Cho peak increased and NAA peak decreased signi fi cantly in both BGT and WM region, and Lac peak increased signi fi cantly in both two regions (A: BGT region, B: periventricular white matter region).

表4 BGT區(qū)域4組間各代謝產(chǎn)物樣本均數(shù)兩兩對(duì)比Tab.4 Multiple comparisons for metabolic ratios between four groups in BGT region

表5 WM區(qū)域4組間代謝產(chǎn)物樣本均數(shù)兩兩對(duì)比Tab.5 Multiple comparisons for metabolic ratios between four groups in WM region

3 討論

3.1 早產(chǎn)兒腦發(fā)育過程中腦組織代謝特點(diǎn)

圍產(chǎn)期各種影響因素導(dǎo)致的早產(chǎn)兒腦損傷以及這種損傷對(duì)早產(chǎn)兒后期神經(jīng)發(fā)育的阻礙作用越來越受到大家的重視，隨著磁共振功能成像技術(shù)的不斷發(fā)展，可以從組織形態(tài)、細(xì)胞代謝、血液動(dòng)力學(xué)多角度研究早產(chǎn)兒腦損傷。早產(chǎn)兒出生時(shí)所處的時(shí)期正是腦內(nèi)神經(jīng)纖維快速髓鞘化的時(shí)期，反映在腦組織代謝方面表現(xiàn)為，NAA在胎齡16 w左右就已經(jīng)可以在白質(zhì)和灰質(zhì)中測(cè)到，出生后呈逐漸上升趨勢(shì)，6個(gè)月左右在MRS中達(dá)到最高峰，而Cho含量在出生后1年時(shí)間內(nèi)隨著神經(jīng)纖維髓鞘化的完善而不斷降低[1]，因而一般認(rèn)為，NAA是神經(jīng)元和軸突完整性的表現(xiàn)，而Cho是神經(jīng)纖維髓鞘化進(jìn)程的生物學(xué)標(biāo)志[3]。在本研究中，筆者首先單獨(dú)對(duì)圍產(chǎn)期正常組早產(chǎn)兒兩側(cè)腦室前角、后角周圍白質(zhì)區(qū)NAA/Cr、Cho/Cr進(jìn)行了測(cè)量及對(duì)比，側(cè)腦室前角、后角周圍白質(zhì)區(qū)NAA/Cr、Cho/Cr的比值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，后角周圍白質(zhì)區(qū)NAA/Cr較前角周圍白質(zhì)區(qū)明顯增高，而Cho/Cr明顯降低，提示早產(chǎn)兒側(cè)腦室后角周圍白質(zhì)區(qū)髓鞘化出現(xiàn)較前角周圍白質(zhì)區(qū)更早且發(fā)展更為完善。研究也發(fā)現(xiàn)，側(cè)腦室后角周圍白質(zhì)區(qū)少突膠質(zhì)細(xì)胞含量較前角周圍白質(zhì)區(qū)更高，也正是因?yàn)橐资軗p的少突膠質(zhì)細(xì)胞含量更高，在早產(chǎn)兒腦發(fā)育過程中該區(qū)域更容易出現(xiàn)腦白質(zhì)損傷[1]。

圍產(chǎn)期外源性高危因素主要以圍產(chǎn)期缺氧窘迫及感染為主，早產(chǎn)兒如處在這些高危因素下，最終會(huì)在腦內(nèi)引發(fā)一系列復(fù)雜的級(jí)聯(lián)生化反應(yīng)，從而使少突膠質(zhì)細(xì)胞前體(premyelinating oligodendrocytes，pre-OLs)細(xì)胞應(yīng)答受到干擾而無法分化，最終導(dǎo)致神經(jīng)纖維髓鞘化受阻，而且很多時(shí)候這兩種因素是綜合作用疊加影響新生兒的，前期較多研究主要是測(cè)定基底節(jié)和丘腦區(qū)域的Lac/NAA比值以了解其對(duì)早產(chǎn)兒神經(jīng)發(fā)育的預(yù)測(cè)價(jià)值，同時(shí)也是因?yàn)樵搮^(qū)域在磁共振上多出現(xiàn)異常信號(hào)[4-6]，而這些外源性高危因素單獨(dú)或疊加作用后，早產(chǎn)兒腦深部灰質(zhì)核團(tuán)以及腦白質(zhì)分別發(fā)生了哪些代謝改變報(bào)道較少，基于這些考慮，筆者設(shè)計(jì)了該研究。

3.2 圍產(chǎn)期外源性因素對(duì)腦組織代謝的影響

3.2.1 缺氧對(duì)早產(chǎn)兒腦代謝的影響

前期研究認(rèn)為，圍產(chǎn)期窒息對(duì)白質(zhì)及灰質(zhì)中的NAA、Cho、Lac都產(chǎn)生影響，但深部灰質(zhì)核團(tuán)中的Cho及Lac最具有預(yù)測(cè)價(jià)值[4]。本研究中，圍產(chǎn)期正常組和缺氧窘迫組比較，感染組和缺氧窘迫伴感染組比較無論是在BGT區(qū)域還是WM區(qū)域，NAA/Cr、Cho/Cr、Lac/Cr比值的差異都有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，缺氧這一因素?zé)o論單獨(dú)作用還是疊加了感染因素，均導(dǎo)致NAA/Cr明顯降低，Cho/Cr、Lac/Cr明顯升高，這也提示不管是深部灰質(zhì)核團(tuán)還是腦白質(zhì)區(qū)，缺氧都直接影響了髓鞘化的進(jìn)程和軸突、神經(jīng)纖維的完整性；Lac是在發(fā)生缺血缺氧損傷時(shí)，無氧糖酵解的標(biāo)記物，但在圍產(chǎn)期正常組中，無論BGT區(qū)域還是WM區(qū)域都發(fā)現(xiàn)了少量Lac的存在，這說明在早產(chǎn)兒顱內(nèi)Lac的出現(xiàn)并不一定代表著腦損傷，早產(chǎn)兒腦組織中Lac的含量較之是否出現(xiàn)意義更大。

3.2.2 感染對(duì)早產(chǎn)兒腦代謝的影響

在成人中，Cho/Cr的升高一般見于髓鞘形成障礙或炎癥，也見于星形膠質(zhì)細(xì)胞增生[1，7-8]，而在大量早產(chǎn)兒腦白質(zhì)損傷的病理研究中，都發(fā)現(xiàn)過度的星形膠質(zhì)細(xì)胞增生以及在病灶內(nèi)及周圍廣泛的星形膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)[1，9]，因而研究認(rèn)為Cho/Cr的升高不僅代表髓鞘化的進(jìn)程受阻，同時(shí)也反映了星形膠質(zhì)細(xì)胞增生的程度及范圍[1]。本研究中，在BGT區(qū)域，圍產(chǎn)期正常組和圍產(chǎn)期感染組比較各代謝產(chǎn)物比值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而在WM區(qū)域，Cho/Cr的差異卻有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，圍產(chǎn)期感染組Cho/Cr的比值明顯增高，這可能反映了感染這一單一因素對(duì)于深部灰質(zhì)核團(tuán)的代謝沒有明顯影響，而卻影響了腦白質(zhì)區(qū)域神經(jīng)纖維的髓鞘化進(jìn)程。在BGT區(qū)域，圍產(chǎn)期缺氧窘迫組與缺氧窘迫伴感染組各代謝物差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，也間接證明了疊加感染因素并沒有對(duì)深部灰質(zhì)核團(tuán)的代謝產(chǎn)生明顯影響；而在WM區(qū)域，圍產(chǎn)期缺氧窘迫組與缺氧窘迫伴感染組Cho/Cr的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這也間接證明了疊加感染因素后，腦白質(zhì)區(qū)域Cho/Cr的比值明顯上升。

3.3 本研究的不足之處

本研究在時(shí)間軸上缺乏一個(gè)持續(xù)的動(dòng)態(tài)觀察，筆者只是在早產(chǎn)兒36 w＜矯正胎齡≤37 w進(jìn)行頭顱磁共振檢查，了解缺氧、感染以及兩因素疊加在該時(shí)間段對(duì)早產(chǎn)兒腦組織代謝的影響，而這些圍產(chǎn)期高危因素是否會(huì)對(duì)早產(chǎn)兒腦代謝產(chǎn)生持續(xù)作用及與預(yù)后的相關(guān)性還有待進(jìn)一步研究。有文獻(xiàn)報(bào)道，嬰兒期大腦中肌酸的含量是在逐漸升高的，隨后才會(huì)出現(xiàn)一個(gè)相對(duì)穩(wěn)定水平[10]。同時(shí)也有研究顯示，圍產(chǎn)期窒息可以導(dǎo)致肌酸減少[11]，雖然本研究中各組早產(chǎn)兒磁共振檢查時(shí)間均在矯正胎齡36～37 w，且1 w的時(shí)間段內(nèi)各組早產(chǎn)兒腦內(nèi)肌酸水平基本維持一個(gè)相同水平，但圍產(chǎn)期早產(chǎn)兒腦組織內(nèi)肌酸的相對(duì)不穩(wěn)定是否會(huì)對(duì)比值產(chǎn)生影響值得進(jìn)一步研究證實(shí)。

總之，通過MRS在臨床工作中的不斷應(yīng)用和分析研究，有助于對(duì)圍產(chǎn)期外源性高危因素對(duì)早產(chǎn)兒腦內(nèi)代謝結(jié)果影響的了解，提示可能出現(xiàn)早產(chǎn)兒腦損傷的風(fēng)險(xiǎn)同時(shí)輔助臨床進(jìn)行早期的干預(yù)和治療，并為以后的神經(jīng)發(fā)育預(yù)后提供生物學(xué)標(biāo)記物。

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