王小英，廖 鑫，張 旋，李明澤

(遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 內(nèi)分泌科，貴州 遵義 563099 )

臨床醫(yī)學(xué)研究

Graves病患者Visfatin水平及其與甲狀腺激素的相關(guān)性研究

王小英，廖 鑫，張 旋，李明澤

(遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 內(nèi)分泌科，貴州 遵義 563099 )

目的 探討Graves’s病(Graves disease，GD)患者血清Visfatin(內(nèi)臟脂肪素)水平及其與甲狀腺激素的相關(guān)性。方法 選取2014年10月至2015年4月30例在我院內(nèi)分泌科門診初治并確診的GD患者作為GD組；另選同期健康體檢人群 25例為正常對(duì)照組。分析對(duì)照組和GD組患者治療前后Visfatin和甲狀腺激素受體抗體(Thyrotrophin receptor antibody, TRAb)、甲狀腺球蛋白抗體(Thyroglobulin antibody, TGAb)、甲狀腺過氧化物酶抗體(Thyroid peroxidase antibody, TPOAb)、甲狀腺激素的水平，并分析Visfatin與其相關(guān)性。結(jié)果 與對(duì)照組比較，GD組患者的Visfatin、TRAb、TPOAb、TGAb顯著增加(P<0.001)；GD組患者經(jīng)治療后血清Visfatin較治療前顯著降低(P<0.001)，TRAb、TPOAb、TGAb較治療前統(tǒng)計(jì)學(xué)無差異；相關(guān)分析顯示Visfatin與游離三碘甲狀腺原氨酸(Free thriodothyronine,FT 3)、游離甲狀腺素(Free thyroxin，F(xiàn)T 4)呈正相關(guān)，與促甲狀腺素呈負(fù)相關(guān)。結(jié)論 Graves病患者的Visfatin水平升高,并與甲狀腺功能相關(guān)，Visfatin可能參與了Graves病的發(fā)生與發(fā)展。

Graves’s??；Visfatin；甲狀腺自身抗體；甲狀腺激素

Graves’s病是指在遺傳因素和環(huán)境因素共同作用基礎(chǔ)上，因感染或精神創(chuàng)傷等應(yīng)激因素誘發(fā)的以甲狀腺功能亢進(jìn)為表現(xiàn)的內(nèi)分泌疾病，其具有器官特異性和自身免疫性。GD是目前公認(rèn)的甲狀腺功能亢進(jìn)癥(甲亢)的最常見病因，約占甲亢病因的80%～85%。促甲狀腺激素受體抗體(TRAb)、抗甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)和抗甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb) 是甲狀腺組織的主要自身抗體[1]。內(nèi)臟脂肪素(Visfatin)是一種由脂肪細(xì)胞分泌的脂肪因子，既往研究結(jié)果顯示其不僅參與了糖脂代謝的過程，還能夠通過自分泌或旁分泌途徑參與機(jī)體能量代謝和免疫調(diào)節(jié)[2-5]。而GD患者往往伴有糖類和脂類代謝紊亂，這提示內(nèi)脂素可能在GD的發(fā)生發(fā)展中起著一定的作用[6]。因此，本研究旨在觀察GD患者的Visfatin及甲狀腺自身抗體水平的變化，并分析與甲狀腺功能相關(guān)性，為探討Visfatin與GD發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系提供線索。

1 資料與方法

1.1 一般資料 根據(jù)GD病例入選標(biāo)準(zhǔn)選取2014年10月至2015年4月30例在我院內(nèi)分泌科門診確診的初治GD患者作為GD組和對(duì)照組，其中男性16例、女性14例；年齡21～64歲，平均(41.13±10.86)歲；病程1個(gè)月～4年，平均(1.4±2.2)年。同期選取在我院體檢的健康參與者25例作為對(duì)照組，其中男性8例，女性17例；年齡21～60歲，平均(41.44±10.36)歲。年齡和性別等指標(biāo)在對(duì)照組與GD病例組兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2 GD病例入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn) 入選標(biāo)準(zhǔn)：新診斷的、未予治療的確診GD患者。GD的診斷標(biāo)準(zhǔn):①有典型或不典型高代謝癥候群臨床表現(xiàn)；②體檢提示彌漫性甲狀腺腫大,伴或不伴突眼；③實(shí)驗(yàn)室血清學(xué)檢查提示游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3,free triiodothyronine)、游離甲狀腺激素(FT4,free thyroxin)升高，促甲狀腺激素(TSH,thyroid stimulating hormone)降低，和(或)TRAb陽性。病例排除標(biāo)準(zhǔn)：橋本氏甲狀腺炎、毒性結(jié)節(jié)性甲狀腺腫、亞急性甲狀腺炎、無癥狀型甲狀腺炎等其他原因?qū)е碌募谞钕俣景Y。另外排除近期有大量或長期射線接觸史、131碘治療史的患者。

1.3 方法

1.3.1 治療方法 GD組患者給予甲巰咪唑片(10 mg×100片德國默克雪蘭諾有限公司)和普萘洛爾(10 mg×100片江蘇亞邦艾普森藥業(yè)有限公司)聯(lián)合治療，其中甲巰咪唑片起始劑量為30 mg/d，普萘洛爾起始劑量為30 mg/d，治療前及治療后2個(gè)月分別對(duì)血清Visfatin、TRAb、TPOAb、TGAb和甲狀腺激素水平進(jìn)行測(cè)定。

1.3.2 檢測(cè)方法 分別分析對(duì)照組、GD組患者治療前后靜脈血Visfatin、TRAb、TPOAb、TGAb和甲狀腺激素的水平。GD組患者在治療前和治療后清晨抽取靜脈血5mL，采用西門子全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光分析儀對(duì)FT3、FT4、TSH等甲狀腺激素水平進(jìn)行分析，采用羅氏e601電化學(xué)發(fā)光分析儀對(duì)TRAb、TPOAb、TGAb水平進(jìn)行分析，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA法)檢測(cè)血清Visfatin水平(試劑盒購自上海江萊生物科技有限公司)，檢測(cè)方法嚴(yán)格按照操作手冊(cè)進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.1 兩組人群一般資料及Visfatin、TRAb、TPOAb、TGAb水平的比較 與對(duì)照組比較，GD組Visfatin、TRAb水平明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)(見表1)。

表1 兩組一般資料及Visfatin、TRAb水平的比較

組別例數(shù) (男/女)年齡(歲)(x±s)病程(年)(x±s)FT3(pmol/L)M(X25,X75)FT4(pmol/L)(x±s)TSH(pmol/L)M(X25,X75)對(duì)照GD25 (8/17)30 (16/14)44.40±10.3644.13±10.601.4±2.25.7(5.1,6.0)18.9.3(14.4,21.6)16.49±2.66 60.52±25.762.236(1.699,3.088)0.004(0.003,0.005)

續(xù)表

組別例數(shù)Visfatin(pg/mL)M(X25,X75)TRAb(fml/mL)(x±s)TGAb(pmol/mL)M(X25,X75)TPOAb(pg/mL)(x±s)對(duì)照2544.2(29.8,56.8)<0.321.3(16.4,33.6)35.14±19.88GD30146.2(120.5,216.8)*9.53(4.63,17.3)*229.65(41.15,656.65)*212.72±169.81*

*與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.2 GD組治療前后Visfatin、TRAb、TPOAb、TGAb和甲狀腺激素水平的變化 與治療前比較，GD組治療后TSH水平升高(P=0.003)，而Visfatin、FT3、FT4水平均下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)；TRAB水平下降，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.098，P=0.103，P=0.540,見表2)。

表2 GD組治療前后有關(guān)指標(biāo)變化(n=30)

指標(biāo)治療前治療后Visfatin(pg/mL,M(X25,X75))146.2(120.5,216.8)107.4(80.4,156.0)*TRAb(fml/mL,x±s)9.53(4.63,17.3)9.27(5.61,18.31)TPOAb(pg/mL,x±s)212.72±169.81175.19±147.95TGAb(pmol/mL,M(X25,X75))229.65(41.15,656.65)317.5(54.9,537.3)FT3(pmol/mL,M(X25,X75))18.9(14.4,21.6)6.8(4.8,8.6)*FT4(pmol/mL,x±s)TSH(uIu/mL,M(X25,X75))60.52±25.760.0040(0.002,0.046)22.25±11.11*0.0075(0.001,15.830)*

*與治療前比較，P<0.05。

2.3 Visfatin與TRAB、TPOAb、TGAb和甲狀腺激素的相關(guān)性分析 GD患者Visfatin與FT3、FT4均呈正相關(guān)(r=0.775，P<0.05；r=0.732，P<0.01)；與TSH均呈負(fù)相關(guān)(r= -0.427，P<0.05)；與TRAB、TPOAb、TGAb無顯著相關(guān)性(見表3)。

表3 Visfatin與TRAB、TPOAb、TGAb和甲狀腺激素的相關(guān)性分析

其他變量VisfatinrPFT30.775<0.05FT40.732<0.01TSH-0.427<0.05

3 討論

近年來，不斷有研究發(fā)現(xiàn)脂肪細(xì)胞的內(nèi)分泌功能，Visfatin是新近發(fā)現(xiàn)的一種在脂肪細(xì)胞中具有較高分泌量的脂肪細(xì)胞因子，最初發(fā)現(xiàn)其功能主要是促進(jìn)胰島B細(xì)胞增殖克隆，且主要由內(nèi)臟脂肪分泌產(chǎn)生。既往研究表明，與肥胖相關(guān)的糖尿病及代謝綜合征均與內(nèi)臟脂肪密切相關(guān)，探究內(nèi)臟脂肪和皮下脂肪不同功能有助于改善肥胖介導(dǎo)的胰島素抵抗程度以及代謝綜合征的臨床癥狀。Visfatin作為分泌量較高的脂肪細(xì)胞因子，值得進(jìn)一步探究其在內(nèi)臟脂肪與糖尿病等疾病中的相關(guān)性及治療作用。

既往研究表明，Visfatin與機(jī)體炎癥反應(yīng)和免疫應(yīng)答密切相關(guān)[7]，Visfatin水平在不同的自身免疫性疾病中均表現(xiàn)有所增加。例如炎性腸病患者的血漿中Visfatin水平明顯增加，其結(jié)腸組織中Visfatin mRNA的表達(dá)亦顯著增加[8]；另外類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的血清Visfatin濃度亦顯著高于正常人[9-10]。

眾所周知，細(xì)胞因子在甲狀腺細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)和免疫穩(wěn)定的維持中發(fā)揮著重要作用。細(xì)胞因子分泌紊亂會(huì)直接或間接導(dǎo)致甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞的生長和分化功能失衡，從而最終導(dǎo)致甲狀腺免疫功能紊亂和甲狀腺激素的合成與分泌異常，即甲狀腺功能紊亂[11]，而另一方面甲狀腺功能紊亂亦可加重機(jī)體免疫損傷的程度，導(dǎo)致機(jī)體多種促炎癥細(xì)胞因子分泌增加，進(jìn)一步加劇甲狀腺疾病的惡化。GD的發(fā)病機(jī)制主要是體液免疫和細(xì)胞免疫的異常。其中體液免疫表現(xiàn)為甲狀腺自身抗體的升高，如血清TRAb、TPOAb和TGAb水平升高。TRAb是一種不均一多克隆抗體，可分為甲狀腺刺激抗體( TSAb,TSH stimulating antibody) 和甲狀腺阻斷抗體( TSBAb,TSH stimulating block antibody) 兩種，TSAB和TSBAB分別作用在促甲狀腺激素受體( TSHR,TSH receptor) 的胞外區(qū)域不同結(jié)合位點(diǎn)上。目前學(xué)者一致認(rèn)為TSAb是引起 GD 的主要影響因素。TPOAb、TGAb均屬破壞性抗體，TPOAb的靶抗原是甲狀腺過氧化物酶，TGAb的靶抗原是甲狀腺球蛋白。TPOAb和TGAb均可與甲狀腺抗原發(fā)生免疫反應(yīng)，一方面與B淋巴細(xì)胞一起破壞甲狀腺濾泡，另一方面還可以通過細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞(或自然殺傷細(xì)胞)直接殺傷甲狀腺濾泡細(xì)胞；或通過抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用(ADCC)直接破壞甲狀腺濾泡，從而最終促進(jìn)甲狀腺激素釋放，引起甲亢及其各種臨床表現(xiàn)。

在本研究中，30例GD患者Visfatin水平均明顯高于健康對(duì)照組。在對(duì)甲亢患者治療后，與治療前相比Visaftin水平顯著下降，同時(shí)伴有甲狀腺激素水平的下降，提示Visaftin與甲狀腺激素代謝之間可能存在互相調(diào)控作用。TRAb、TPOAb和TGAb水平在GD患者組與健康對(duì)照組間比較具有顯著差異(P<0.05)，但在治療前后無差異，說明通過藥物治療后甲狀腺功能的緩解，并不與患者的免疫緩解同步。通過實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，血漿Visfatin水平與FT3、FT4呈正相關(guān)，與TSH呈負(fù)相關(guān)；與TRAb、TPOAb和TGAb無相關(guān)性，說明Visfatin與GD患者的自身免疫性反應(yīng)之間可能存在著非常復(fù)雜的關(guān)系，至于具體關(guān)系如何仍待進(jìn)一步探究。

綜上所述，GD患者血中Visfatin濃度升高，說明Visfatin可能與其他細(xì)胞因子共同促進(jìn)甲狀腺組織炎癥的發(fā)生，在甲狀腺自身免疫性疾病的發(fā)病過程中發(fā)揮著重要的作用。未來在臨床工作中是否可以將血清Visfatin作為診斷Graves病和判斷GD患者預(yù)后的一項(xiàng)新的參考指標(biāo)還有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

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[收稿2016-10-21;修回2016-11-30]

(編輯：王福軍)

Study on the relationship between Visfatin and thyroid hormone in patients with Graves’s disease

WangXiaoying,LiaoXin,ZhangXuan,LiMingze

(Department of Endocrinology, Affiliated Hospital of Zunyi Medical University, Zunyi Guizhou 563099, China)

Objective To explore the relationship between the serum Visfatin and thyroid hormone in patients with Graves’s disease.Methods 30 patients with Graves’s disease (GD) were selected from the outpatients of endocrinology in our hospital, and marked as GD group. Meanwhile, 25 healthy persons were selected as control group. Before and after treatment, the levels of Visfatin, thyrotrophin receptor antibody (TRAb), thyroglobulin antibody (TGAb), thyroid peroxidase antibody (TPOAb), and thyroid hormone in patients was analyzed, and the relationship among the factors was evaluated. Results Compared with the control group, the levels of Visfatin, TRAb, TPOAb, and TGAb were significantly increased in GD group before treatment (P<0.001). And the level of Visfatin was decreased after treatment (P<0.001). There were no significant changes in the levels of TRAb, TPOAb, TGAb. Correlation analysis showed that Visfatin was positively associated with free thriodothyronine and free thyroxin, and negatively associated with thyroid stimulating hormone.Conclusion The level of Visfatin was increased in patients with GD. It was considered that Visfatin could have a notable influence on thyroid function. Visfatin might be associated with the development of GD.

Graves’s disease; Visfatin; thyroid autoantibody; thyroid hormone

遵義市科技局基金資助項(xiàng)目(NO：遵市科合社字[2013]39)。

R581.1

A

1000-2715(2017)01-0075-04