黃艷

貝伐單抗聯(lián)合益氣復(fù)明湯治療wAMD的臨床觀察

黃艷

目的觀察玻璃體腔注射抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）單克隆抗體貝伐單抗聯(lián)合益氣復(fù)明湯治療濕性年齡相關(guān)性黃斑變性患者（wAMD）的療效和安全性。方法前瞻性研究。經(jīng)熒光素眼底血管造影（FFA）和吲哚菁綠血管造影（ICGA）檢查確診的wAMD患者76例87眼納入研究，其中觀察組38例44眼行貝伐單抗玻璃體腔注射聯(lián)合益氣復(fù)明湯治療。對(duì)照組38例43眼單純用貝伐單抗玻璃體腔注射治療。于治療后1周、1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月復(fù)查，檢查兩組患者的視力、眼壓及黃斑中心凹厚度變化和并發(fā)癥的發(fā)生率，并對(duì)兩組患者的康復(fù)情況進(jìn)行比較。結(jié)果觀察組接受聯(lián)合治療6個(gè)月后視力平均值由（0.89±0.16）升至（3.17±1.15），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；眼壓值由（14.26±4.98）mmHg升至（17.98±8.45）mmHg，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；黃斑中心凹厚度值由（358.32±104.65）μm下降至（218.97±11.68）μm，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。與對(duì)照組比較，觀察組治療6個(gè)月后視力提高更明顯，黃斑中心凹厚度更趨于正常，并發(fā)癥比對(duì)照組少，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；然而兩組眼壓變化差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論抗VEGF藥物貝伐單抗聯(lián)合益氣復(fù)明湯治療wAMD，能顯著提高患者視力，降低黃斑中心凹厚度，減少并發(fā)癥，療效優(yōu)于單純抗VEGF治療。

黃斑變性；血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子；貝伐單抗；益氣復(fù)明湯

濕性年齡相關(guān)性黃斑變性（wet type Age-related Macular Degeneration，wAMD）是老年人主要致盲性眼病之一，以眼底黃斑區(qū)脈絡(luò)膜新生血管（Choroidal neovascularization，CNV）形成為特征，反復(fù)發(fā)生滲出、出血，最后在黃斑區(qū)形成大片瘢痕組織，使患者視力遭受嚴(yán)重?fù)p害或完全喪失[1]。在wAMD的諸多治療方法中，玻璃體腔注射抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）療效較為突出，但持久性、藥物副作用等方面仍待改善；加強(qiáng)臨床監(jiān)測(cè)，聯(lián)合其他輔助療法是提高其療效和安全性的重要手段[2]。中醫(yī)治療wAMD，在阻止病情發(fā)展，防止反復(fù)，提高視力上有一定的效果[3]。為此我們進(jìn)行了本研究，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2014年10月至2016年5月我院眼科收治的76例87眼wAMD患者納入研究。所有患者術(shù)前均行眼科常規(guī)檢查，包括視力、眼壓、裂隙燈、眼底檢查等。經(jīng)熒光素眼底血管造影（FFA）和吲哚菁綠血管造影（ICGA）檢查確診為wAMD。隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為觀察組38例44眼和對(duì)照組38例43眼。觀察組男22例，女16例，年齡61～77（69.34± 8.19）歲；對(duì)照組男20例，女18例，年齡60～79（70.63±7.81）歲；兩組患者在年齡、性別、病程等人口學(xué)資料上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

對(duì)照組采用玻璃體腔注射抗VEGF藥物Bevacizumab（商品名Avastin，美國(guó)Genentech公司）治療。在取得患者知情同意后行第1次抗VEGF藥物注射，此后第4、10、24周分別行第2、3、4次抗VEGF藥物注射治療。治療前3 d常規(guī)抗生素滴眼液點(diǎn)眼，術(shù)中玻璃體腔注入Bevacizumab 1.5 mg（0.06 mL），術(shù)后妥布霉素眼膏包眼。第2天開始連續(xù)妥布霉素眼液滴眼3 d，4次/d。觀察組在上述玻璃體腔注藥的基礎(chǔ)上，服用中藥湯劑益氣復(fù)明湯（在呂海江教授所用方劑[4]的基礎(chǔ)上加減：生黃芪20 g、白術(shù)12 g、茯苓15 g、薏苡仁30 g、丹參20 g、川芎10 g、當(dāng)歸12 g、山茱萸15 g、澤瀉10 g、桑葚15 g、菟絲子15 g、紅花6 g、焦山楂20 g），每日1劑，水煎分2次口服。并且為增強(qiáng)療效，將原1個(gè)療程的15 d增至20 d，1個(gè)療程后休息3 d，每例患者均服藥3個(gè)療程。對(duì)照組患者則只接受4次抗VEGF藥物注射治療。

1.3 觀察指標(biāo)

所有患者均隨訪6個(gè)月，分別于治療后1周、1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月應(yīng)用德國(guó)Heideberg公司生產(chǎn)的海德堡共焦激光角膜顯微鏡HRT3-CM對(duì)患者進(jìn)行FFA和ICGA同步造影，并采用Snellen視力表評(píng)估患者視力，采用非接觸眼壓計(jì)測(cè)量患者眼壓值（NCT），采用TOPCON 3D OCT-1000檢測(cè)儀測(cè)量黃斑中心凹厚度。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)采用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行處理。觀察組治療前后視力、眼壓、黃斑中心凹厚度情況比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；觀察組和對(duì)照組治療后6個(gè)月視力、眼壓、黃斑中心凹厚度差值比較，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；兩組并發(fā)癥發(fā)生率差異比較采用卡方檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后視力比較

觀察組38例44眼治療1周后視力提高不明顯，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療1、3、6個(gè)月后視力較治療前差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)照組38例患者43眼治療1周、1個(gè)月后視力提高不明顯，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療3、6個(gè)月后視力較治療前變化差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。觀察組與對(duì)照組視力比較，觀察組治療1周、1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月后視力均優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

表1 兩組wAMD患者治療前后視力比較

2.2 治療前后眼壓比較

觀察組與治療組患者治療1、3、6個(gè)月后眼壓均有不同程度升高，與治療前比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但兩組患者治療前后眼壓均處于正常范圍內(nèi)（表2）。

表2 兩組wAMD患者治療前后眼壓比較（x±s，mmHg）

2.3 治療前后黃斑中心凹厚度比較

觀察組治療1個(gè)月后黃斑中心凹厚度較治療前有明顯好轉(zhuǎn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療6個(gè)月后黃斑中心凹厚度恢復(fù)至正常范圍。對(duì)照組治療后6個(gè)月黃斑中心凹水腫有明顯消退，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療6個(gè)月后兩組患者黃斑中心凹厚度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表3）。

表3 兩組wAMD患者治療前后黃斑中心凹厚度比較（x±s，μm）

2.4 兩組并發(fā)癥比較

對(duì)照組出現(xiàn)5例共5眼眼壓一過性升高，分別為24.21 mmHg，23.35 mmHg、25.19 mmHg、23.88 mmHg和26.12 mmHg，局部使用抗青光眼制劑后眼壓均恢復(fù)到正常范圍。觀察組僅出現(xiàn)1例（25.82 mmHg）。兩組患者均未出現(xiàn)白內(nèi)障、眼內(nèi)感染、玻璃體積血和視網(wǎng)膜脫離等其他并發(fā)癥。兩組并發(fā)癥發(fā)生率比較，χ2=4.19，P=0.042，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

隨著我國(guó)人口趨于老齡化，wAMD成為主要的致盲類型[5]。該病以CNV形成為其主要診斷要點(diǎn)和治療難點(diǎn)，致盲率較干性AMD高，其確切病因尚未明確，可能是遺傳、慢性光損害、免疫異常等多種原因[6]。有效、持久地控制CNV的發(fā)生發(fā)展是治療wAMD的關(guān)鍵，應(yīng)用抗VEGF藥物治療wAMD可以減少CNV滲漏、降低血管通透性、減輕黃斑水腫、促進(jìn)脫離的視網(wǎng)膜色素上皮復(fù)位，改善視力[7]，但其治療效果與治療前視力、病灶大小及病情進(jìn)展速度有關(guān)，對(duì)于基線視力較差、病灶范圍擴(kuò)大、病情進(jìn)展迅速以致視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞已受到不可逆性損害的患者，視力難以得到有效改善[8]。且由于抗VEGF藥物不能從根本上阻止VEGF的不斷產(chǎn)生，單獨(dú)應(yīng)用時(shí)需長(zhǎng)期、多次重復(fù)注射，會(huì)增加白內(nèi)障、眼內(nèi)炎癥等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。

本研究中，觀察組患者在接受抗VEGF藥物注射治療的同時(shí)，服用中藥益氣復(fù)明湯，治療6個(gè)月后與對(duì)照組比較，視力明顯提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；黃斑中心凹厚度值與對(duì)照組相比恢復(fù)情況更好，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且并發(fā)癥發(fā)生率更小（P<0.05），表明中西醫(yī)結(jié)合治療wAMD有獨(dú)到的優(yōu)勢(shì)。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，脾虛、肝腎不足是wAMD的病機(jī)，眼為肝竅，受血而能視，五臟六腑之精氣皆稟受于脾而上貫于目，腎虛則臟腑之精氣皆失所司，不能歸明于目，腎藏精，腎精虛則令人目睹不明[9]。臨床上多采用補(bǔ)益肝腎、益氣化瘀、利濕消滯的方法來治療。本研究所用益氣復(fù)明湯為呂海江教授經(jīng)驗(yàn)方，但考慮到病程較長(zhǎng)者體內(nèi)會(huì)有瘀血，故本研究方劑在該方基礎(chǔ)上增加了活血化瘀的藥物。方中黃芪、白術(shù)、茯苓、薏苡仁益氣健脾利濕，山茱萸、澤瀉、桑葚、菟絲子補(bǔ)益肝腎明目，丹參、川芎、紅花、當(dāng)歸活血通絡(luò)，化瘀消滯，諸藥合用健脾、補(bǔ)益肝腎，使黃斑水腫消退，抑制滲出，促進(jìn)出血吸收，提高視功能。

本研究中對(duì)照組視力也有明顯恢復(fù)，但療效不及觀察組，且有5例患者出現(xiàn)眼壓一過性升高。由于wAMD病因復(fù)雜，常為多因素引起，除VEGF外，其它細(xì)胞因子、補(bǔ)體系統(tǒng)和炎癥反應(yīng)、局部眼內(nèi)環(huán)境因素等均在wAMD發(fā)生發(fā)展過程中有重要作用[10]。中西醫(yī)聯(lián)合治療可以對(duì)CNV發(fā)生發(fā)展的不同環(huán)節(jié)，從不同靶點(diǎn)、多途徑抑制和消除CNV、有效阻止其復(fù)發(fā)或再生[11]。中醫(yī)藥是輔助抗VEGF治療的重要手段，中醫(yī)藥無論在防止或減緩玻璃膜疣病變的向前發(fā)展、促進(jìn)滲出物及出血的吸收，還是爭(zhēng)取提高視功能方面都能起到重要作用。因此，以中醫(yī)學(xué)為理論基礎(chǔ)，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)檢測(cè)為手段，對(duì)wAMD進(jìn)行包括中醫(yī)病因病機(jī)、病變過程、辨證治療、預(yù)防等多方面研究，是我們今后研究的方向。

[1]廖繼波，馬威奇，歐波，等.柴苓湯聯(lián)合光動(dòng)力療法治療滲出型老年性黃斑變性的臨床觀察[J].中國(guó)中醫(yī)眼科雜志，2013，23（4）：250-253.

[2]王雨生，侯慧媛.重視抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子療法在滲出型老年性黃斑變性治療應(yīng)用中的問題[J].中華眼底病雜志，2010，12，6（1）：6-8.

[3]林穎，陳文祥，鄭美英，等.中醫(yī)辨證治療老年性黃斑變性的視覺生理變化意義[J].福建中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2008，18（5）：2-4.

[4]崔紅培，周尚昆，毛海燕.益氣復(fù)明湯治療濕性脾氣虛弱型老年性黃斑變性37例觀察[J].四川中醫(yī)，2006，24（2）：94-95.

[5]彭娟，沙翔垠，楊瑞明，等.玻璃體腔內(nèi)注射曲安奈德治療滲出型老年性黃斑變性臨床觀察[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2012，28（14）：2426-2428.

[6]李瑾，郝玉華，趙欣，等.炎癥和脈絡(luò)膜新生血管關(guān)系的研究進(jìn)展[J].眼科新進(jìn)展，2010，30（3）：293-296.

[7]謝洪濤，劉釗臣，張慧莉.玻璃體腔注射抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子治療滲出型老年性黃斑變性[J].血栓與止血學(xué)，2015，21（4）：240-242.

[8]楊誠(chéng)，于珊珊，周煥嬌，等.抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子單克隆抗體bevacizumab治療滲出型老年性黃斑變性療效觀察及無效病例分析[J].中華眼底病雜志，2011，11，27（6）：529-533.

[9]盛倩，莊曾淵.莊曾淵從精氣血津液辨證分期論治老年性黃斑變性的經(jīng)驗(yàn)[J].世界中西醫(yī)結(jié)合雜志，2015，10（5）：610-614.

[10]張笑哲，常青.影響抗血管內(nèi)皮生成因子治療滲出型老年性黃斑變性預(yù)后的因素[J].中華眼底病雜志，2013，7，29（4）：435-438.

[11]張甦琦.中西醫(yī)結(jié)合治療老年性黃斑變性的臨床療效觀察[J].中國(guó)民間療法，2010，12，18（12）：49-50.

Clinical observation on efficacy of bevacizumab combined with qi-tonifying decoction in treatment of exudative age-related macular degeneration

HUANG Yan.
Hospital of Traditional Chinese Medicine of Zhongshan,Zhongshan 528400,China

OBJECTIVE To investigate the efficacy and safety of intravitreal injection of bevacizumab,an anti-vascular endothelial growth factor(VEGF)drug,combined with qi-tonifying decoction on exudative age-related macular degeneration(eAMD).METHODS A total of 76 patients(87 eyes)with eAMD diagnosed by fundus fluorescein angiography(FFA)and indocyanine green angiography(ICGA)were included and divided into observation group and control group in this prospective study.Patients in observation group were treated by bevacizumab combined with qi-tonifying decoction,and those in control group received bevacizumab intravitreal injection only.Data of visual acuity,intraocular pressure and central foveal thickness in macular before and after treatment(1 week,1 month,3 months and 6 months respectively)of the two groups were observed and compared together with complications incidence rate as well as recovery situation.RESULTS Six months after treatment in observation group,the visual acuity increased to 3.17±1.15 from 0.89±0.16;the intraocular pressure increased to 17.98±8.45 mmHg from 14.26±4.98 mmHg;the central foveal thickness decreased to 218.97±11.68 μm from 358.32±104.65 μm.These variations were all of statistical differences(P＜0.05).Comparisons between groups six months after treatment showed that visual acuity improved more dramatically,central foveal thickness thickened up to normal level and complications were less in observation group(P＜0.05).However,comparison involving intraocular improvements indicated no significant difference(P＞0.05).CONCLUSIONS Intravitreal injection of bevacizumab combined with qi-tonifying decoction on exudative eAMD was more effective and safer than single bevacizumab therapy．Specifically,it improved the visual acuity,decreased central fovea of macular thickness and reduced complications more significantly.

age-related macular degeneration;vascular endothelial growth factor;Bevacizumab;qi-tonifying decoction

R774.5

B

1002-4379（2017）01-0030-04

10.13444/j.cnki.zgzyykzz.2017.01.008

廣東省中山市中醫(yī)院，中山528400

黃艷，E-mail：zlj111zlj@126.com