陳鳳隨

（廣東省東莞市大嶺山醫(yī)院婦產(chǎn)科 東莞 523819）

異位妊娠應(yīng)用甲氨蝶呤與米非司酮保守治療的效果研究

陳鳳隨

（廣東省東莞市大嶺山醫(yī)院婦產(chǎn)科 東莞 523819）

目的：研究異位妊娠（EP）應(yīng)用甲氨蝶呤（MTX）配合米非司酮進(jìn)行保守治療的安全性與有效性。方法：回顧分析90例EP患者的臨床資料，根據(jù)用藥方案進(jìn)行分組：45例單用MTX治療者為對(duì)照組，45例應(yīng)用MTX+米非司酮治療者為觀察組，比較兩組的臨床療效與不良反應(yīng)。結(jié)果：觀察組的治愈率為95.56%，顯著高于對(duì)照組的82.22%（P＜0.05）；治療1、2周后，兩組血β-HCG均顯著性降低，且組間比較差異顯著（P＜0.05）；觀察組的血β-HCG轉(zhuǎn)陰時(shí)間、包塊消失時(shí)間與住院時(shí)間均較對(duì)照組顯著縮短（P＜0.05）；兩組不良反應(yīng)率比較無(wú)明顯差異（P＞0.05）。結(jié)論：MTX與米非司酮聯(lián)合應(yīng)用于治療EP具有顯著療效，能夠促進(jìn)病情康復(fù)、提高治愈率，且副反應(yīng)較少。

異位妊娠；米非司酮；甲氨蝶呤；療效觀察

異位妊娠（Ectopic Pregnancy，EP）是婦產(chǎn)科臨床中較為常見(jiàn)的一種急腹癥，主要是指受精卵著床于卵巢、腹腔、輸卵管等子宮體以外的位置，其中以輸卵管妊娠占主要地位，約占EP總數(shù)的90%～95%[1]。近年來(lái)，隨著臨床診療技術(shù)的不斷發(fā)展，EP早期診斷率獲得了明顯提高，這為其保守治療創(chuàng)造了有利條件。藥物保守治療EP能夠避免手術(shù)創(chuàng)傷，保留患者的生育功能及輸卵管等生殖系統(tǒng)結(jié)構(gòu)及功能完整性，對(duì)于EP患者生存質(zhì)量的改善具有重要意義[2]。本研究觀察分析了甲氨蝶呤（MTX）配合米非司酮治療EP的臨床療效及安全性，以期為臨床治療決策提供參考。現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2014年1月～2015年12月我院接受藥物保守治療的EP患者90例，按照藥物治療方法進(jìn)行分組，其中45例單用MTX治療者為對(duì)照組，45例應(yīng)用MTX+米非司酮治療者為觀察組。觀察組年齡22～45歲，平均（28.39±3.49）歲；15例初產(chǎn)婦，30例經(jīng)產(chǎn)婦；停經(jīng)時(shí)間35～42 d，平均（39.69±3.73）d；包塊直徑1.5～4.0 cm，平均（3.01± 0.54）cm。對(duì)照組年齡24～41歲，平均（27.68±3.82）歲；19例初產(chǎn)婦，26例經(jīng)產(chǎn)婦；停經(jīng)時(shí)間39～50 d，平均（44.48±4.68）d；包塊直徑1.7～4.0 cm，平均（2.98±0.59）cm。兩組患者的年齡、產(chǎn)史、停經(jīng)時(shí)間及包塊大小等比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）均經(jīng)臨床癥狀、B超等檢查確診為EP；（2）均符合保守治療指征：生命體征平穩(wěn)，未見(jiàn)后穹隆內(nèi)大量積液和腹腔內(nèi)大出血，包塊長(zhǎng)徑≤4.0 cm，血β-HCG水平≤2 000 IU/L。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）合并心、腦、肝、腎等重要臟器功能障礙者；（2）合并血液系統(tǒng)疾病及凝血功能異常者；（3）對(duì)本研究用藥過(guò)敏或禁忌證者。

1.4 方法對(duì)照組予以MTX肌肉注射，劑量為50 mg/kg，治療后第4、7天，測(cè)定患者的血β-HCG水平，如治療后血β-HCG減低率＜15%，則予以二次用藥治療。觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上予以米非司酮口服，150 mg/次，每日清晨空腹頓服，連服用3 d。用藥第4、7天，測(cè)定血β-HCG水平，如治療后血β-HCG減低率＜15%，則予以二次用藥治療。

1.5 觀察指標(biāo)于治療前、治療1周及2周測(cè)定患者的血β-HCG水平；記錄兩組血β-HCG轉(zhuǎn)陰時(shí)間、包塊消失時(shí)間以及住院時(shí)間。治療前后各進(jìn)行1次肝腎功能、血尿便常規(guī)等檢查，統(tǒng)計(jì)兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.6 療效標(biāo)準(zhǔn)治愈：治療后臨床癥狀和體征（陰道出血、腹部疼痛等）完全消失，血β-HCG水平降低至正常水平，經(jīng)B超檢查證實(shí)EP包塊消失或明顯縮小，且未見(jiàn)腹腔內(nèi)出血。無(wú)效：未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)[3]。1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)分析研究數(shù)據(jù)運(yùn)用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件包進(jìn)行分析，計(jì)量資料以平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，經(jīng)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較觀察組的治愈率顯著高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較

2.2 兩組治療前后血β-HCG水平比較治療前兩組的血β-HCG水平無(wú)明顯差異（P＞0.05），治療1、2周后均顯著降低，且觀察組顯著低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后血β-HCG水平比較（IU/L，±s）

表2 兩組治療前后血β-HCG水平比較（IU/L，±s）

注：與治療前比較，#P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，*P＜0.05。

組別n治療前治療1周治療2周觀察組對(duì)照組45 45 1 525.65±182.43 1 485.47±174.26 419.83±29.32#*906.45±40.39#146.78±22.49#*288.65±23.71#

2.3 兩組癥狀消退時(shí)間及住院時(shí)間比較觀察組的血β-HCG轉(zhuǎn)陰時(shí)間、包塊消失時(shí)間及住院時(shí)間均較對(duì)照組顯著縮短（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組癥狀消退時(shí)間及住院時(shí)間比較（d，±s）

表3 兩組癥狀消退時(shí)間及住院時(shí)間比較（d，±s）

注：與對(duì)照組比較，*P＜0.05。

組別n血β-HCG轉(zhuǎn)陰時(shí)間包塊消失時(shí)間住院時(shí)間觀察組對(duì)照組45 45 21.03±4.15*26.71±4.58 35.32±11.29*44.69±15.78 11.68±6.65*18.36±7.83

2.4 兩組不良反應(yīng)比較兩組均未見(jiàn)肝腎功能損害以及骨髓抑制等嚴(yán)重不良反應(yīng)。觀察組4例輕度胃腸道反應(yīng)，1例輕度白細(xì)胞下降，不良反應(yīng)率為11.11%。對(duì)照組1例胃腸道反應(yīng)，1例白細(xì)胞下降，不良反應(yīng)率為4.44%。兩組間不良反應(yīng)率比較無(wú)明顯差異（P＞0.05）。

3 討論

EP的治療方法較多，既往多在確診后實(shí)施手術(shù)治療，但對(duì)患者具有不同程度的創(chuàng)傷，存在感染及盆腔粘連等發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，且可能增加再次EP風(fēng)險(xiǎn)，影響患者的身心健康。近年來(lái)，隨著B超檢查、血β-HCG檢查技術(shù)等的發(fā)展，越來(lái)越多的EP患者得以早期確診，這為EP的早期保守治療提供了有利條件。目前，臨床用于治療EP的保守療法主要有期待療法、局部用藥療法及全身用藥方法。期待療法操作簡(jiǎn)便、安全無(wú)創(chuàng)傷，但僅適用于部分整體狀況較好者，且需要長(zhǎng)時(shí)間監(jiān)測(cè)。局部用藥方法主要有超聲引導(dǎo)下孕囊內(nèi)注藥、放射性血管介入術(shù)等，成功率較高，且患者的痛苦少，但對(duì)醫(yī)療技術(shù)的要求較高，基層醫(yī)院難以推廣[4]。因此，尋找一種安全可靠、起效迅速且副作用小的全身用藥方案具有重要意義。

臨床治療EP的全身用藥方案多以MTX單用或聯(lián)合用藥為主，且已有諸多研究證實(shí)了其顯著療效。MTX是一種抗代謝藥物，對(duì)于滋養(yǎng)細(xì)胞具有極高的敏感性，能夠結(jié)合二氫葉酸還原酶，從而抑制四氫葉酸的合成，阻斷蛋白質(zhì)、RNA以及DNA的合成，從而促進(jìn)細(xì)胞凋亡[5]。MTX早期多用于進(jìn)行抗腫瘤治療，近年來(lái)，藥理學(xué)研究表明MTX可抑制胚胎滋養(yǎng)細(xì)胞的分裂，最終促使胎盤絨毛細(xì)胞發(fā)生變性、壞死直至凋亡，達(dá)到EP治療效果。既往MTX治療EP的劑量主要為第1、3、5、7天肌內(nèi)注射1 mg/kg，但多次給藥患者的依從性較差[6]。近年來(lái)，臨床研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用MTX按照50 mg/kg的劑量單次肌內(nèi)注射，能夠獲得與多次注射相當(dāng)?shù)寞熜В也僮鬏^為簡(jiǎn)便，患者較容易接受[7]。但單次注藥由于療效不夠持久，部分患者需要第二次注藥。

EP是一種特殊的妊娠類型，故孕期仍然需要孕酮進(jìn)行維持。米非司酮是臨床常用抗孕激素類藥物之一，能夠與內(nèi)源性孕激素相互競(jìng)爭(zhēng)而結(jié)合受體，有效抑制孕激素的激活，誘導(dǎo)絨毛組織以及蛻膜的變性和壞死，并可促進(jìn)內(nèi)源性前列腺素的合成與釋放，從而降低黃體生成素（LH）的水平，促進(jìn)黃體萎縮，最終促使黃體發(fā)育依賴性胚囊壞死，發(fā)揮流產(chǎn)作用[8]。目前，米非司酮已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于早孕的對(duì)抗性治療。雖然已有研究證實(shí)米非司酮對(duì)于EP具有重要治療價(jià)值，但也有學(xué)者認(rèn)為異位妊娠位于輸卵管時(shí)，由于輸卵管激素受體對(duì)于米非司酮的敏感性較差，單獨(dú)用藥治療EP并無(wú)確切療效[9]。

為獲得理想的療效，近年來(lái)臨床逐漸采用MTX與米非司酮聯(lián)合治療EP，可起到療效協(xié)同的作用。由于米非司酮口服幾乎無(wú)不良反應(yīng)，故其與MTX聯(lián)用時(shí)幾乎不增加副作用，僅體現(xiàn)為MTX的副作用，聯(lián)合用藥是安全可行的。何靜等[10]研究表明，MTX與米非司酮聯(lián)用治療EP的痊愈率達(dá)91.67%，相較于MTX單用的76.47%顯著提高，且治療后包塊直徑及血β-HCG水平均顯著低于對(duì)照組，聯(lián)合用藥方案的療效較單獨(dú)用藥更為顯著。國(guó)外研究資料顯示，MTX聯(lián)合米非司酮治療EP的血β-HCG轉(zhuǎn)陰時(shí)間約需14 d，相比于MTX單用的21 d明顯縮短，起效更為迅速[11]。本研究中，觀察組治愈率較對(duì)照組顯著提高（95.56%vs 82.22%），且治療后血β-HCG水平顯著低于對(duì)照組，與吳代香[12]報(bào)道相似，療效確切。此外，觀察組的血β-HCG轉(zhuǎn)陰時(shí)間、包塊消失時(shí)間及住院時(shí)間均較對(duì)照組顯著縮短，不良反應(yīng)率與對(duì)照組相比并無(wú)顯著性增加。證實(shí)聯(lián)合用藥方案能夠促進(jìn)病情康復(fù)，且不增加藥物副作用。綜上所述，在滿足保守治療指征的基礎(chǔ)上，對(duì)EP患者應(yīng)用MTX聯(lián)合米非司酮治療能夠促進(jìn)病情康復(fù)，提高臨床療效，且不增加藥物副作用，是一種較為安全可靠的藥物治療方案，值得臨床推廣應(yīng)用。

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R714.22

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10.13638/j.issn.1671-4040.2017.01.020

2016-08-17）