左 蕾 楊曉秋 劉丹彥

(重慶醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，重慶 400042)

頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉治療臨床重癥感染的Meta評(píng)價(jià)

左 蕾 楊曉秋 劉丹彥

(重慶醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，重慶 400042)

目的 系統(tǒng)評(píng)價(jià)頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉治療重癥感染的有效性和安全性。方法 計(jì)算機(jī)檢索1990～2013年在CNKI、VIP、CBM、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed 等數(shù)據(jù)庫(kù)公開發(fā)表的以碳青霉烯類(亞胺培南鈉/西司他丁鈉、美羅培南)為對(duì)照，頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉為試驗(yàn)組的隨機(jī)對(duì)照研究，按納入及排除標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量和提取有效數(shù)據(jù)，采用RevMan5.0軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 共納入合格文獻(xiàn)9篇，中文8篇，英文1篇，納入病例786例，試驗(yàn)組395例，對(duì)照組391例。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組在臨床有效性〔OR=1.17，95%CI(0.78～1.75)，P=0.44〕、細(xì)菌清除率〔OR=0.60，95%CI(0.35～1.05)，P=0.07〕及安全性〔OR=1.00，95%CI(0.61～1.62)，P=0.99〕與對(duì)照組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)論 頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉治療重癥感染與碳青霉烯類的有效性和安全性相當(dāng)，可作為治療重癥感染的有益補(bǔ)充。

頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉；亞胺培南鈉/西司他丁鈉；美羅培南；重癥感染；隨機(jī)對(duì)照研究

重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU) 是醫(yī)院危、急重癥患者最集中的地方，也是細(xì)菌感染的高危地方。文獻(xiàn)報(bào)道，ICU病房感染的常見病原菌為銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌和鮑曼不動(dòng)桿菌等革蘭陰性菌〔1，2〕。頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉為第三代頭孢菌素類與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑組成的復(fù)方制劑，體外試驗(yàn)研究顯示，頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉對(duì)銅綠假單胞菌、不動(dòng)桿菌屬和嗜麥芽家事單胞菌等抗菌活性強(qiáng)于亞胺培南，腸桿菌科細(xì)菌等抗菌活性僅次于亞胺培南〔3〕，臨床亦有頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉治療ICU重癥感染取得良好療效的回顧性研究〔4〕。目前我國(guó)大部分醫(yī)院治療ICU感染常選用碳青霉烯類(如亞胺培南西司他丁鈉、美羅培南等)，因此造成碳青霉烯類過(guò)度使用，易造成耐藥。因此，有關(guān)頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉與碳青霉烯類治療重癥感染的隨機(jī)對(duì)照研究(RCT) 見于學(xué)術(shù)期刊，但是大部分 RCT均為小規(guī)模的臨床試驗(yàn)，數(shù)據(jù)零散、入選病例少，說(shuō)服力不足。因此，本文擬采用Meta分析對(duì)頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉與碳青霉烯類治療重癥感染的有效性和安全性進(jìn)行系統(tǒng)分析，為臨床合理選擇抗菌藥物，延緩碳青霉烯類泛耐藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) (1) 研究類型：RCT或回顧性對(duì)照研究；(2) 研究對(duì)象：所有患者均為重癥感染，包括老年院內(nèi)獲得性肺炎(HAP)、老年慢性阻塞性肺病(COPD)、白血病化療后中性粒細(xì)胞缺乏合并嚴(yán)重感染等。治療前兩組患者在年齡、性別、部分癥狀和體征、實(shí)驗(yàn)室檢查、并發(fā)癥及合并基礎(chǔ)疾病情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性；(3) 干預(yù)措施：試驗(yàn)組為頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉；對(duì)照組為碳青霉烯類(亞胺培南鈉/西司他丁鈉、美羅培南)；(4) 結(jié)局指標(biāo)：臨床有效性、細(xì)菌清除率、藥物不良反應(yīng)發(fā)生率。 (5) 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn):①原始資料為非公開發(fā)表的文獻(xiàn)；②非RCT研究；③動(dòng)物試驗(yàn)；④綜述；⑤重復(fù)報(bào)道的研究文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Ovid、CNKI、VIP、CBM、萬(wàn)方等數(shù)據(jù)庫(kù)；手工在百度、谷歌等檢索相關(guān)資料及各論文參考文獻(xiàn)目錄，檢索年限為2000～2013年，檢索語(yǔ)種為中文或英文。主要檢索詞：頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉、亞胺培南鈉/西司他丁鈉、美羅培南、重癥感染、RCT、Cefoperazone / Sulbactam，Imipenem sodium / Cilastatin sodium，Meropenem，Severe infection。

1.3 文獻(xiàn)資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià) 由2名研究者獨(dú)立依據(jù)預(yù)定的文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)對(duì)檢索出的引文信息進(jìn)行篩選，剔除明顯不合格的文獻(xiàn)，對(duì)肯定和不能肯定的文獻(xiàn)檢索全文后再進(jìn)行篩選。如果文獻(xiàn)中提供的信息不全面，或者有疑問、有分歧者，通過(guò)與作者聯(lián)系獲得信息后再?zèng)Q定取舍。如有分歧，討論解決，必要時(shí)由第三位研究人員協(xié)助解決分歧。

根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)和Jada 評(píng)分量表制定方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)表，對(duì)所有納入文獻(xiàn)互盲評(píng)分：①隨機(jī)方法，正確和充分：據(jù)入院或就診的先后次序編碼，采用隨機(jī)數(shù)字表或計(jì)算機(jī)統(tǒng)計(jì)軟件如SAS等產(chǎn)生的隨機(jī)序列分組；不充分：以入院順序、住院號(hào)、出生日期等交替分組；不清楚：未描述隨機(jī)方法又無(wú)法通過(guò)原作者核實(shí)的文獻(xiàn)。②隱藏分組，正確和充分：產(chǎn)生分配序列者不參與納入病例且采用不透光信封隨機(jī)數(shù)字表或由計(jì)算機(jī)或?qū)Ｈ水a(chǎn)生并保密隨機(jī)序列；不充分：未按上述方法隱藏隨機(jī)序列；不清楚：未提及分配隱藏；未使用：未隱藏隨機(jī)序列。③盲法：是否采用盲法，包括單盲、雙盲或三盲。④失訪及其處理：是否全程隨訪，是否報(bào)告失訪人數(shù)，失訪人數(shù)是否控制在10%以內(nèi)。隨機(jī)(描述了隨機(jī)為1分，描述了具體隨機(jī)方法加1分)；雙盲(描述了盲法為1分，描述了具體盲法加1分)；失訪病例(如描述了失訪及失訪原因?yàn)?分)。總分5分，0分為非隨機(jī)研究，≥3分為高質(zhì)量研究，討論解決所有分歧。

1.4 資料提取 由2名研究者獨(dú)立依據(jù)預(yù)定的文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)對(duì)檢索出的引文信息進(jìn)行篩選，剔除明顯不合格的文獻(xiàn)，對(duì)肯定和不能肯定的文獻(xiàn)檢索全文后再進(jìn)行篩選。如果文獻(xiàn)中提供的信息不全面，或者有疑問、有分歧者，通過(guò)與作者聯(lián)系獲得信息后再?zèng)Q定取舍。如有分歧，討論解決，必要時(shí)由第三位研究人員協(xié)助解決分歧。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用Rev Man5.0軟件計(jì)數(shù)資料采用比值比(QR)統(tǒng)計(jì)；計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)或均數(shù)差(MD)統(tǒng)計(jì)，兩者均以95%可信區(qū)間(CI)表示。采用 檢驗(yàn)分析各研究見的異質(zhì)性，顯著水平為α=0.01，如P≥0.10，I2≤50%，表明各亞組間異質(zhì)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，采用固定效應(yīng)模型；如P<0.10，I2>50%，表明各亞組間存在明顯異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。

2 結(jié) 果

2.1 納入研究文獻(xiàn)基本信息 檢索到與夫西地酸鈉相關(guān)文獻(xiàn)23篇，依據(jù)照文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，最后納入9篇合格文獻(xiàn)，其中為1篇文英文，8篇為中文。共納入病例786例，其中試驗(yàn)組395例，對(duì)照組391例，9篇文獻(xiàn)均提到隨機(jī)分組，但只有2篇〔12，13〕提到采用隨機(jī)數(shù)字表法，其余7篇均未提到隨機(jī)方法。所有文獻(xiàn)均未報(bào)道分配隱藏、盲法及失訪等。9個(gè)試驗(yàn)組間均衡性良好，Jadad 評(píng)分3分3篇，2分4篇，1分2篇。見表1。

表1 納入研究文獻(xiàn)基本信息

① 臨床有效性；② 細(xì)菌清除率；③ 不良反應(yīng)發(fā)生率

2.2 臨床有效性評(píng)價(jià) 9篇文獻(xiàn)〔5～13〕均對(duì)臨床有效性做了研究，其中試驗(yàn)組395例，有效343例，有效率86.84%，對(duì)照組391例，有效332例，有效率84.91%。各研究間異質(zhì)性較小(P>0.10，I2<50%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，見圖1。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組總有效率與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔OR=1.17，95%CI(0.78～1.75)，P=0.44〕。

2.3 細(xì)菌清除率評(píng)價(jià) 6篇文獻(xiàn)〔6，7，10～13〕均對(duì)細(xì)菌清除率做了研究，其中試驗(yàn)組分離細(xì)菌173株，消除133株，清除率76.88%，對(duì)照組分離細(xì)菌166株，消除140株，清除率84.34%。各研究間異質(zhì)性較小(P>0.10，I2<50%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，見圖2。試驗(yàn)組細(xì)菌清除率與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔OR=0.60，95%CI(0.35～1.05)，P=0.07〕。

2.4 安全性評(píng)價(jià) 9篇文獻(xiàn)〔5～13〕均對(duì)安全性做了研究，其中試驗(yàn)組393例，發(fā)生ADR 37例，ADR發(fā)生率9.41%，對(duì)照組389例，ADR 37例，ADR發(fā)生率9.51%。各研究間異質(zhì)性較小(P>0.10，I2<50%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，見圖3。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組ADR發(fā)生率與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔OR=1.00，95%CI(0.61～1.62)，P=0.99〕。

圖1 兩組臨床有效性比較森林圖

圖2 兩組細(xì)菌清除率比較森林圖

圖3 兩組安全性比較森林圖

3 討 論

近年來(lái)由于二、三代頭孢菌素的濫用，誘導(dǎo)細(xì)菌產(chǎn)生了超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)，如大腸桿菌、肺炎克雷白桿菌、產(chǎn)氣桿菌等，臨床一般首選碳青霉烯類。但頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉中的舒巴坦借助自身的β-內(nèi)酰胺環(huán)與超廣譜β-內(nèi)酰胺酶形成不可逆性結(jié)合，徹底阻斷超廣譜EBLS對(duì)頭孢哌酮的滅活作用，使頭孢哌酮對(duì)產(chǎn)超廣譜EBLS的各種基因型細(xì)菌均有強(qiáng)大的抑制作用。同時(shí)，頭孢哌酮可通過(guò)銅綠假單胞菌外膜3種孔蛋白通道，使更多頭孢哌酮深入菌體內(nèi)部，起到更大的殺菌作用的舒巴坦可以使頭孢哌酮對(duì)產(chǎn)AmpCβ內(nèi)酰胺酶和外排泵的銅綠假單胞的最小抑菌濃度(MICs)(抗菌藥物抑制50%受試菌株生長(zhǎng)所需的最低有效抑菌濃度)下降8倍〔4〕。因此，從理論而言，頭孢哌酮鈉/舒巴坦可用于ICU感染的初始經(jīng)驗(yàn)性治療。

本研究說(shuō)明頭孢哌酮鈉/舒巴坦在臨床中可用于經(jīng)驗(yàn)性重癥感染治療。Meta分析準(zhǔn)確性與納入文獻(xiàn)質(zhì)量有關(guān)，由于本次納入文獻(xiàn)質(zhì)量偏低，僅有2篇質(zhì)量評(píng)價(jià)為B級(jí)，其余均為C級(jí)，多數(shù)研究隨機(jī)方法不詳，隨機(jī)分配是否隱藏不清楚，是否采用盲法不明確，不排除個(gè)別研究數(shù)據(jù)不嚴(yán)謹(jǐn)，因此引起統(tǒng)計(jì)分析存在一定偏倚。因此準(zhǔn)確結(jié)果仍需采用多中心大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證，以獲得最佳證據(jù)。但是，現(xiàn)有證據(jù)表明，頭孢哌酮鈉/舒巴坦治療重癥感染安全、有效，可作為重癥感染經(jīng)驗(yàn)性治療的首選藥物，以延緩泛耐藥細(xì)菌的產(chǎn)生。

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〔2014-11-09修回〕

(編輯 趙慧玲/曹夢(mèng)園)

左 蕾(1987-)，女，醫(yī)師，碩士，主要從事疼痛與重癥研究。

R453.2

A

1005-9202(2017)07-1715-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.07.063