陳 蕾 孟 潔 劉國(guó)靜 劉 永 王占聚

(濰坊醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院血液科，山東 濰坊 261031)

·腫 瘤·

改良的以硼替佐米為基礎(chǔ)的化療方案治療老年復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤的療效

陳 蕾 孟 潔 劉國(guó)靜 劉 永 王占聚

(濰坊醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院血液科，山東 濰坊 261031)

目的 探討改良的以硼替佐米為基礎(chǔ)的化療方案(P-CTD方案)對(duì)老年復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤的治療效果。方法 選擇44例老年復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤患者，21例患者接受CTD方案治療(環(huán)磷酰胺、沙利度胺、地塞米松)，23例患者接受P-CTD方案(硼替佐米、環(huán)磷酰胺、沙利度胺、地塞米松)進(jìn)行治療。上述患者共接受4個(gè)療程的治療，治療結(jié)束后參照國(guó)際骨髓瘤工作組(IMWG)制定的多發(fā)性骨髓瘤療效判定標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估療效，WHO標(biāo)準(zhǔn)判斷不良反應(yīng)。結(jié)果 CTD組患者接受治療后，完全緩解(CR)和很好的部分緩解(VGPR)3例(14.3%)，部分緩解(PR)8例(38.1%)，病情穩(wěn)定(SD)4例(19%)，病情進(jìn)展(PD)6例(28.6%)，總有效(CR+VGPR+PR)11例(52.4%)。P-CTD組患者治療后CR和VGPR 8例(34.8%)，PR 11例(47.8%)，SD 1例(4.3%)，PD 3例(13%)，總有效19例(82.6%)，P-CTD組緩解率優(yōu)于CTD組(P<0.05)。兩組患者各種不良反應(yīng)相似(P>0.05)。結(jié)論 CTD方案和P-CTD方案均具有良好的安全性，P-CTD方案的緩解率優(yōu)于CTD方案。

多發(fā)性骨髄瘤；硼替佐米；CTD方案

多發(fā)性骨髓瘤(MM)是一種常見(jiàn)的單克隆性惡性漿細(xì)胞病，目前尚無(wú)根治方法〔1，2〕。老年人是MM的高發(fā)人群，雖然近年來(lái)隨著化療方案的不斷改進(jìn)、干細(xì)胞移植技術(shù)的逐漸成熟以及各種新型化療藥物的不斷出現(xiàn)，患者的緩解率和生存率得到了不斷提高，但大部分老年患者多因身體狀況差，合并心肺功能異常等原因不宜采用造血干細(xì)胞移植，且難以耐受足量療程，因此探索出適合老年人的化療方案顯得尤為重要。本文將傳統(tǒng)的CTD方案(環(huán)磷酰胺、沙利度胺、地塞米松)與硼替佐米聯(lián)合應(yīng)用治療難治老年MM患者，取得了較好的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2010年1月至2014年6月該院收治的老年復(fù)發(fā)/難治性MM患者44例，符合WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)。全部病例均曾用MP(美法侖，潑尼松)、M2(司莫司丁、環(huán)磷酰胺、馬法蘭、地塞米松、長(zhǎng)春新堿)、VAD(長(zhǎng)春新堿、阿霉毒、地塞米松)等方案正規(guī)治療2～3個(gè)療程且效果欠佳。將患者隨機(jī)分為兩組，分別接受CTD和P-CTD化療方案進(jìn)行治療。CTD組21例，男10例，女11例；年齡55～73(中位年齡65)歲；P-CTD組23例，男12例，女11例；年齡56～72(中位年齡66)歲。兩組患者的AnnArbor分期、免疫球蛋白(Ig)分型以及國(guó)際預(yù)后指數(shù)(IPI)等指標(biāo)基本均衡，無(wú)顯著差異(P>0.05)，見(jiàn)表1。

1.2 治療方案 CTD方案：環(huán)磷酰胺200 mg/m2，1～4 d靜脈注射，地塞米松20 mg/d靜脈滴注，連用4 d(1～4 d，9～12 d)，沙利度胺50 mg/d根據(jù)患者情況逐漸加量至200 mg/d，每4周為1個(gè)療程。P-CTD方案：硼替佐米1.6 mg/m2皮下，第1、8、15天；沙利度胺50 mg/d根據(jù)患者情況逐漸加量至200 mg/d，環(huán)磷酰胺200 mg/m2，1～4 d靜脈注射；地塞米松20 mg/d靜脈滴注，第1～4，8～11，15～18天，每4周為1個(gè)療程。上述患者接受2～4個(gè)療程化療，2個(gè)療程后評(píng)價(jià)療效。治療前后監(jiān)測(cè)患者外周血象、骨髓象、肝腎功能、Ig、β2-微球蛋白、尿常規(guī)、尿本周蛋白等指標(biāo)的變化，有效病例繼續(xù)治療，如病情平穩(wěn)則轉(zhuǎn)入維持治療，疾病進(jìn)展患者更換其他方案?；熗瑫r(shí)常規(guī)給予質(zhì)子泵抑制劑泮托拉唑保護(hù)胃黏膜，碳酸氫鈉堿化尿液，保護(hù)腎功能。伴有骨質(zhì)破壞或高鈣血癥的患者給予唑來(lái)膦酸治療，發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞減低患者給予重組人集落刺激因子升高白細(xì)胞治療，血小板減低患者根據(jù)減低程度選擇皮下注射重組人白介素11或輸注血小板治療，如并發(fā)感染，則予抗生素治療。

表1 患者基本臨床特征(n)

1.3 療效觀察 療效評(píng)估參照國(guó)際骨髓瘤工作組(IMWG)制定的MM療效判定〔3〕：分完全緩解(CR)、很好的部分緩解(VGPR)、 部分緩解(PR)、病情穩(wěn)定(SD)和病情進(jìn)展(PD)，達(dá)到CR、VGPR和PR為有效?？傆行?RR)=(CR+VGPR+PR)/總例數(shù)×100%。藥物不良反應(yīng)按照WHO分度標(biāo)準(zhǔn)分為Ⅰ～Ⅳ級(jí)，Ⅰ級(jí)(輕度)、Ⅱ級(jí)(中度)、Ⅲ級(jí)(重度)、Ⅳ級(jí)(威脅患者生命)，化療1個(gè)療程以上即可進(jìn)行評(píng)估。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS10.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)的組間比較進(jìn)行χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 療效觀察 CTD組患者接受治療后，CR和VGPR 3例(14.3%)，PR 8例(38.1%)，SD 4例(19%)，PD 6例(28.6%)，RR 11例(52.4%)。P-CTD組患者治療后CR和VGPR 8例(34.8%)，PR 11例(47.8%)，SD 1例(4.3%)，PD 3例(13%)，RR 19例(82.6%)。P-CTD組療效優(yōu)于CTD組(χ2=4.62，P=0.03)。

2.2 不良反應(yīng) 兩組患者均有不良反應(yīng)發(fā)生，多以Ⅰ～Ⅱ級(jí)為主。非血液學(xué)不良反應(yīng)多為胃腸道癥狀如惡心、嘔吐、腹瀉、便秘，部分患者出現(xiàn)感染以及周圍神經(jīng)病變。其中感染主要以肺部為主，經(jīng)抗感染抗病毒治療后好轉(zhuǎn)，周圍神經(jīng)病變表現(xiàn)為四肢麻木、疼痛等癥狀，給予營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等對(duì)癥支持治療后癥狀明顯緩解，P-CTD組周圍神經(jīng)病變高于CTD組，可能與加用硼替佐米有關(guān)。血液學(xué)不良反應(yīng)為白細(xì)胞減少、貧血和血小板減少等，經(jīng)粒系集落刺激因子(G-CSF)促進(jìn)粒細(xì)胞生長(zhǎng)，輸注紅細(xì)胞或血小板后癥狀緩解。兩組患者不良反應(yīng)類似，組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩種化療方案不良反應(yīng)比較(n)

3 討 論

MM目前仍被認(rèn)為是一種難以治愈的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，近年來(lái)隨著各種靶向藥物的出現(xiàn)，使骨髓瘤患者的生存率得到很大提高，然而絕大多數(shù)骨髓瘤患者最終將復(fù)發(fā)或出現(xiàn)耐藥。目前認(rèn)為在經(jīng)過(guò)系統(tǒng)治療2個(gè)月后進(jìn)展或補(bǔ)救治療效果較差的稱為復(fù)發(fā)性骨髓瘤〔4～6〕。該類患者預(yù)后較差，治療上以造血干細(xì)胞移植和化療為主，但造血干細(xì)胞移植對(duì)老年患者風(fēng)險(xiǎn)極大，一般很少采用；而常規(guī)化療的耐藥率較高，不良反應(yīng)較多，完全緩解率低，加之老年MM患者心、肺及腎等基礎(chǔ)疾病較多，耐受性差，患者多因感染、心臟、肝、腎功能損害等情況被迫終止治療〔7，8〕。因而對(duì)于老年難治性MM患者的治療多采用安全性高、不良反應(yīng)較小的治療方案。

CTD方案是一種針對(duì)MM患者的低毒高效化療方案，能明顯改善不適合做自體移植MM患者的生存率，在臨床中應(yīng)用廣泛。Morgan等〔9〕應(yīng)用CDT聯(lián)合G-CSF動(dòng)員患者外周干細(xì)胞的增殖取得良好的療效。Chang等〔10〕證實(shí)CTD方案能有效提高M(jìn)M患者的2年無(wú)事件生存和總生存率。硼替佐米是第一個(gè)臨床應(yīng)用治療復(fù)發(fā)或難治的MM的蛋白酶體抑制劑，大量數(shù)據(jù)表明復(fù)發(fā)難治性MM患者采用硼替佐米治療能顯著提高有效率，延長(zhǎng)生存期。硼替佐米與傳統(tǒng)藥物或新藥聯(lián)用往往能產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，克服或逆轉(zhuǎn)耐藥并且提高機(jī)體對(duì)特定藥物如環(huán)磷酰胺、地塞米松等的敏感性〔11〕。國(guó)內(nèi)有學(xué)者應(yīng)用硼替佐米聯(lián)合地塞米松治療MM，取得了良好的效果，與傳統(tǒng)化療方案相比，Meta分析證實(shí)MM患者的緩解率得到較大提高〔12～14〕。近年來(lái)，越來(lái)越多的文獻(xiàn)支持，與傳統(tǒng)的靜脈給藥途徑相比，皮下注射硼替佐米的療效并無(wú)降低，雖然皮疹發(fā)生率有所增加，但周圍神經(jīng)病變發(fā)生率明顯降低，具有更好的安全性〔15〕。文獻(xiàn)證實(shí)，經(jīng)皮下注射途徑應(yīng)用硼替佐米，能有效提高M(jìn)M患者特別是難治性或復(fù)發(fā)性MM患者的緩解率和生存率〔16，17〕。課題組選用皮下注射方式給患者應(yīng)用硼替佐米并與傳統(tǒng)的CTD方案連用治療難治/復(fù)發(fā)性MM，硼替佐米的使用劑量為1.6 mg/m2皮下，第1、8、15天應(yīng)用，與國(guó)外研究方案相似〔18，19〕，在國(guó)內(nèi)也有類似報(bào)道〔20〕。本研究結(jié)果證實(shí)，P-CTD方案優(yōu)于CTD方案，且不良反應(yīng)相似，多為血小板減少、貧血、惡心嘔吐、腹瀉、便秘以及周圍神經(jīng)病變等且多在3級(jí)以下。兩組治療方案均未發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，患者可耐受。

1 Krstevska SB，Sotirova T,Balkanov T，etal.Treatment approach of nontransplant patients with multiple myeloma〔J〕.Mater Sociomed，2014;26(5)：348-51.

2 King AJ，Gooding S，Ramasamy K，etal.Managing multiple myeloma in the over 70s：a review〔J〕.Maturitas,2015;80(2)：148-54.

3 Durie BG，Harousseau JL，Miguel JS，etal.International uniform response criteria for multiple myeloma〔J〕.Leukemia,2006;20(9)：1467-73.

4 Faiman B，Richards T.Innovative agents in multiple myeloma〔J〕.J Adv Pract Oncol，2014;5(3)：193-202.

5 Rollig C，Knop S，Bornhauser M.Multiple myeloma〔J〕.Lancet，2014;12(3)：140-5.

6 Takeda Y，Sakaida E，Nakaseko C.Treatment of multiple myeloma with lenalidomide and bortezomib combination therapy〔J〕.Nihon Rinsho，2015;73(1)：130-6.

7 Campbell K.Understanding and managing myeloma〔J〕.Nurs Times，2014;110(34-35)：12-5.

8 Tsurumi H.The treatment of relapsed or refractory multiple myeloma〔J〕.Nihon Rinsho，2015;73(1)：114-8.

9 Morgan GJ，Davies WM,Gregory WM，etal.Cyclophosphamide，thalidomide，and dexamethasone(CTD)as initial therapy for patients with multiple myeloma unsuitable for autologous transplantation〔J〕.Blood，2011;118(5)：1231-8.

10 Chang WJ，Kang ES，Lee ST，etal.Thalidomide，cyclophosphamide and dexamethasone induction therapy：feasibility for myeloma patients destined for autologous stem cell transplantation〔J〕.Acta Haematol，2014;132(2)：226-32.

11 Kouroukis TC，Baldassarre FG，Haynes AE，etal.Bortezomib in multiple myeloma：systematic review and clinical considerations〔J〕.Curr Oncol，2014;21(4)：573-603.

12 廖愛(ài)軍，王曉彬，王慧涵，等.硼替佐米聯(lián)合地塞米松治療初診多發(fā)性骨髓瘤的初步觀察〔J〕.中華腫瘤防治雜志，2009;16(6)：466-8.

13 毛 敏，王 革，廖明燕，等.硼替佐米聯(lián)合地塞米松方案治療多發(fā)性骨髓瘤的臨床療效〔J〕.中國(guó)老年學(xué)雜志，2014;34(22)：6261-3.

14 孫曉星，紀(jì)曉娟.國(guó)內(nèi)硼替佐米聯(lián)合地塞米松治療多發(fā)性骨髓瘤的療效和安全性的Meta分析〔J〕.臨床血液學(xué)雜志，2013;26(9)：637-41.

15 秦 慧，汪延生，丁士華，等.皮下注射硼替佐米治療多發(fā)性骨髓瘤的療效及安全性分析〔J〕.四川大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)，2014;45(3)：529-32.

16 Petrucci MT，F(xiàn)insinger P，Chisini M，etal.Subcutaneous bortezomib for multiple myeloma treatment：patients′ benefits〔J〕.Patient Prefer Adherence，2014;7(8)：939-46.

17 Moreau P，Pylypenko H，Grosicki S，etal.Subcutaneous versus intravenous administration of bortezomib in patients with relapsed multiple myeloma：a randomised，phase 3，non-inferiority study〔J〕.Lancet Oncol，2011;12(5)：431-40.

18 Hainsworth JD，Spigel DR，Barton J，etal.Weekly treatment with bortezomib for patients with recurret or refractory multiple myeloma：a phase 2 trial of the minnie pearl cancer research network〔J〕.Cancer，2008;113(4)：765-71.

19 Ghobrial IM，Hong F，Padmanabhan S，etal.Phase Ⅱ trial of weekly bortezomib in combination with rituximab in relapsed or relapsed and refractory waldenstrom macroglobulinemia〔J〕.Am J Hematol，2010;85(9)：670-4.

20 魏道林，趙初嫻，趙 旻，等.改良的以硼替佐米為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案治療多發(fā)性骨髓瘤患者的臨床療效〔J〕.中華血液學(xué)雜志，2014;35(9)：854-6.

〔2015-12-15修回〕

(編輯 苑云杰/曹夢(mèng)園)

濰坊市科學(xué)技術(shù)發(fā)展計(jì)劃(No.2014WS058)；濰坊市衛(wèi)生局科研項(xiàng)目計(jì)劃(No.2013070)

王占聚(1963-)，男，副主任醫(yī)師，碩士，碩士生導(dǎo)師，主要從事血液病臨床工作研究。

陳 蕾(1979-)，女，主治醫(yī)師，碩士，主要從事血液腫瘤臨床研究。

R733.73

A

1005-9202(2017)07-1657-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.07.038