蘇瓊?cè)A

(河南省人民醫(yī)院藥學(xué)部，河南 鄭州 450003)

含朱砂的藥品對(duì)老年心腦血管疾病患者用藥安全的影響

蘇瓊?cè)A

(河南省人民醫(yī)院藥學(xué)部，河南 鄭州 450003)

目的 探討含朱砂的藥品對(duì)老年心腦血管疾病患者用藥安全性的影響。方法 統(tǒng)計(jì)了中國(guó)藥典中含有朱砂的用于心腦血管疾病治療的藥物，并根據(jù)人體對(duì)汞的吸收和汞在人體的半衰期，計(jì)算、分析了汞在人體的蓄積情況。結(jié)果 中國(guó)藥典中常用于老年性腦血管疾病治療的藥物有10種，雖然朱砂的用量均在中國(guó)藥典規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)，但臨床使用的風(fēng)險(xiǎn)仍大于療效。結(jié)論 含朱砂的用于心腦血管疾病治療的藥物在臨床實(shí)際應(yīng)用中有很大安全隱患，老年人應(yīng)盡量避免使用該類(lèi)藥物。

中國(guó)藥典；不良反應(yīng)；安全用藥；朱砂；心腦血管疾病

隨著養(yǎng)生、環(huán)保意識(shí)的增強(qiáng)，工作環(huán)境和自然環(huán)境污染而造成的汞事件，正隨著人們的自我保護(hù)意識(shí)的加強(qiáng)，在逐漸減少。由于中藥在養(yǎng)生和治療中的應(yīng)用不斷增加，由藥物使用不當(dāng)而造成的藥品不良事件和藥源性事件卻在隨之上升〔1,2〕。特別是老年人由于本身體質(zhì)的問(wèn)題，導(dǎo)致藥物蓄積的可能性更大。本文就此進(jìn)行一些討論，以加強(qiáng)醫(yī)患在中藥使用中的警覺(jué)性，提高藥品實(shí)際應(yīng)用的安全性。

1 資料與方法

1.1 資料 為了確保資料的準(zhǔn)確性，所選取的藥物以2010版中國(guó)藥典〔1〕中收載的藥物為準(zhǔn)。

1.2 方法 對(duì)藥典中用于治療腦卒中昏迷、半身不遂、血壓不調(diào)、語(yǔ)言不清等心腦血管疾病的含有朱砂的中成藥進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。朱砂的用藥劑量參照 2010版中國(guó)藥典規(guī)定日攝入量為標(biāo)準(zhǔn)(0.1～0.5 g/d)，并以上限為參照，進(jìn)行對(duì)比計(jì)算。朱砂中硫化汞的含量參照中國(guó)藥典為98%。計(jì)算中制丸劑所加入煉蜜的用量取藥典給予的上線與下線之間的平均值。片劑按制法中要求制片數(shù)和用法用量計(jì)算朱砂的日攝入量。由于人體對(duì)于無(wú)機(jī)汞和甲基汞的吸收量不同，分別是服用量的5%和100%〔2〕，因此在計(jì)算中進(jìn)行分別計(jì)算。朱砂中汞在人腦中的半衰期為240 d，在其他臟器中的半衰期為70 d，當(dāng)汞在人體蓄積量達(dá)到100 mg即超出人體的承受量，引起中毒。由于目前并沒(méi)有汞被吸收后，在體內(nèi)各臟器器官的分布情況的數(shù)據(jù)，根據(jù)汞在腦和身體其他器官的不同半衰期，分別計(jì)算對(duì)其可能造成中毒的天數(shù)?？捎晒健?〕A=Dose(1-e-kNt)/(1-e-kt)。計(jì)算汞在體內(nèi)可能蓄積中毒的時(shí)間，其中A：藥物蓄積量；Dose：一日劑量；k：藥物半衰期；N：連續(xù)服藥的天數(shù)。以天為時(shí)間單位，t=1，A=100 mg，由公式可解出由于藥物蓄積引起中毒的天數(shù)N，見(jiàn)表1。

表1 含汞藥品蓄積中毒天數(shù)

1)速效牛黃丸藥典中未給出組方含量，在計(jì)算中按藥典規(guī)定的每丸含量標(biāo)準(zhǔn)104～140 mg〔1〕的中間值計(jì)算日攝入量；2)沒(méi)有用藥期限限制，且臨床用藥時(shí)間過(guò)長(zhǎng)者

2 結(jié) 果

如表1所示，藥典收載用于高血壓、冠心病和腦卒中的含朱砂的常用治療藥物有10種，其中朱砂的每日用量均在藥典規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)。除安宮牛黃丸(散)在臨床多用于急救用藥〔4〕，使用時(shí)間一般在1～7 d，其他藥物均為慢性病治療用藥，在臨床實(shí)際應(yīng)用治療中用藥時(shí)間普遍較長(zhǎng)。從計(jì)算結(jié)果來(lái)看，除人參再造丸由于朱砂用量較少，從在腦的半衰期240 d來(lái)看，可安全連續(xù)使用半年以上；在其他臟器中的半衰期為70 d，不會(huì)產(chǎn)生蓄積中毒〔5～7〕。其他藥物在治療中均可能由于多療程的連續(xù)用藥或單療程用藥時(shí)間過(guò)長(zhǎng)會(huì)造成朱砂在體內(nèi)的蓄積中毒。

3 討 論

朱砂在中藥中屬安神藥，藥性甘，微寒；有毒，歸心經(jīng)。其功效清心鎮(zhèn)驚，安神解毒。常用于心神不寧，心悸，失眠，驚風(fēng)，癲癇，瘡癰腫毒，咽喉腫痛，口舌生瘡等的治療，因此，在一些治療心腦血管疾病的中成藥中也多有應(yīng)用。由于汞進(jìn)入人體與人體蛋白質(zhì)中的巰基(-SH)有特別的親和力，高濃度時(shí)，可抑制多種酶的活性，使代謝發(fā)生障礙，直接損害中樞神經(jīng)系統(tǒng)，或肝、腎等臟器，造成汞的急性或慢性中毒事件，使患者中樞神經(jīng)受損，肝腎功能失常，出現(xiàn)尿少或尿閉、浮腫，甚至昏迷抽搐、血壓下降或腎功能衰竭等，從而造成患者死亡。因此，這類(lèi)藥物在臨床治療中具有較大的風(fēng)險(xiǎn)，特別是老年人，由于身體的特殊性，在服用這類(lèi)藥物期間需嚴(yán)格把握各類(lèi)藥物相互影響可能造成的危害。

由于老年患者，其身體各臟器的功能均也開(kāi)始衰退，因此在藥物的吸收、分布、代謝上均與一般人群有著一定的差異。在藥物的吸收上，由于老年人胃腸肌張力與動(dòng)力減低，可使藥物在腸內(nèi)停留時(shí)間延長(zhǎng)，而在人的腸道中，富含甲烷(CH4)，釋放出一個(gè)H+，就是甲基(CH3)，由此可見(jiàn)腸道中不乏甲基的來(lái)源，給汞的甲基化提供了一定的環(huán)境和條件，從而使無(wú)機(jī)汞轉(zhuǎn)化為甲基汞的概率增加，增加了汞中毒的危險(xiǎn)性。在藥物分布上由于在15～60歲間有代謝活性的組織是逐漸被脂肪所取代，因此在藥物分布上，由于老年人體內(nèi)水分減少，脂肪增多，使水溶性藥物的分布容積減少，而使脂溶性藥物在老年人更容易分布之周?chē)緝?nèi)，是分布容積增大，這在一定程度上增加了具有較好脂溶性的藥物朱砂中汞的毒性反應(yīng)。在代謝方面肝腎功能正常與否決定了機(jī)體對(duì)藥物處置的能力〔7〕，老年人肝臟合成蛋白質(zhì)的能力降低，血漿蛋白量相對(duì)于青壯年減少約15%，血清蛋白濃度也隨著年齡的增加而減低，這使游離和非結(jié)合的藥物增多，而汞由于和蛋白的良好親和力，直接影響了其他藥物和蛋白的結(jié)合，大大增加了其他藥物毒性反應(yīng)發(fā)生的概率。而腦卒中病人由于自理能力的喪失等原因，極易導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)不良等問(wèn)題，使藥物與血漿蛋白的結(jié)合更加減少，更易導(dǎo)致不良反應(yīng)的產(chǎn)生。而老年人的肝血量在65歲以上減少達(dá)40%，受此影響代謝藥物的能力減低，這在一定程度上也影響到汞的代謝，增加朱砂的毒性反應(yīng)和對(duì)于身體的危害。而在藥物的排泄方面，老年人腎功能降低。腎小球?yàn)V過(guò)率，腎小管分泌和排泄、腎血流量都減少，特別是腎小球?yàn)V過(guò)率降低明顯。在40～80歲間腎實(shí)質(zhì)減少約10%～20%，腎單位的數(shù)量與大小也減少，腎小球的表面積和近端小管的長(zhǎng)度與容積也均減少，腎小球?yàn)V過(guò)率和腎小管的排泄能力也隨年齡的增加而減低，這也將直接影響到汞排泄，增加了汞蓄積中毒的危險(xiǎn)性和汞尿檢測(cè)的不確定性。

從藥源性汞中毒事件來(lái)看，汞的藥源性事件常常被誤診，而老年人本身患有多種疾病或由于感知能力的減退，常使中毒癥狀被其他疾病混淆和隱蓋或被不被感覺(jué)，因此即使有患者出現(xiàn)中毒，也更不易被發(fā)現(xiàn)。對(duì)于汞造成的急性中毒，由于患者在短時(shí)間內(nèi)表現(xiàn)出的一些上呼吸道癥狀，在臨床?？赡芘c急性上呼吸道感染、感染性肺炎、藥物過(guò)敏、傳染性疾病等異常的臨床癥狀混淆，而影響確診和治療。但由于其臨床癥狀的明顯性，相對(duì)于慢性藥源性汞中毒事件來(lái)講還較容易發(fā)現(xiàn)，而對(duì)于慢性汞中毒的藥物藥源性事件，由于患者的服藥〔8,9〕時(shí)間越長(zhǎng)，其對(duì)于汞所造成的不良反應(yīng)的耐受性越好，即使出現(xiàn)中毒也常具有良好的耐受性而不表現(xiàn)出明顯的癥狀，因此可使?jié)摲谠介L(zhǎng)。慢性中毒可出現(xiàn)的神經(jīng)癥狀、口腔炎癥、肝脾腫大、腎臟反應(yīng)，在臨床常與神經(jīng)衰弱、腎病、肝病等疾病相混淆，而老年患者由于腦卒中和生理原因造成的感知能力的下降和自身健康原因，就使癥狀更加容易和自身所患的多種疾病癥狀混淆，更加難以得到及時(shí)發(fā)現(xiàn)和診斷。

雖然尿汞和血汞的數(shù)據(jù)測(cè)定〔8,9〕，在一定程度上可以反映體內(nèi)汞的吸收量，但常與汞中毒的臨床癥狀和嚴(yán)重程度無(wú)平行關(guān)系，因此給汞中毒程度的判斷也帶來(lái)一定的難度。從臨床數(shù)據(jù)來(lái)看，藥源性汞中毒的潛伏期為1～150 d，平均在40 d。而在從發(fā)病到得到正確診斷的時(shí)間在2～700 d，平均在67 d，在此期間患者表現(xiàn)出的臨床癥狀常被誤診為感冒、急腹癥、關(guān)節(jié)炎、周?chē)窠?jīng)病，腎炎、胃炎和精神病等，而得不到及時(shí)的診治，這將對(duì)患者的身體造成極大的危害，因而這類(lèi)藥物在臨床使用中具有極大的風(fēng)險(xiǎn)性。

朱砂又稱(chēng)丹砂，雖然在《神農(nóng)本草經(jīng)》中有“丹砂，氣味甘、微寒，無(wú)毒。主身體五臟百病。養(yǎng)精神，安魂魄，益氣，明目……久服通神明不老”之說(shuō)，但就目前朱砂的藥理研究來(lái)看，朱砂中的汞和蛋白具有的較好的親和力，能與病毒和細(xì)菌的蛋白酶結(jié)合而使其失活，從而起到滅活作用。但對(duì)于神經(jīng)和細(xì)胞并不具有營(yíng)養(yǎng)和恢復(fù)作用。不僅如此，朱砂中的汞在被吸收入血液后，通過(guò)生物膜進(jìn)入紅細(xì)胞與-SH相結(jié)合，可侵害腦細(xì)胞，胎兒、精子、卵子及心、肝、腎等臟器，還可和部分蛋白酶結(jié)合，抑制酶的活性和功能，從而影響機(jī)體對(duì)其他藥物的代謝、吸收，影響藥物的功效，增加不良反應(yīng)的發(fā)生概率。這并不利于腦卒中的老年患者神經(jīng)系統(tǒng)的康復(fù)和治療。

從目前含有朱砂的治療心腦血管疾病的中成藥的應(yīng)用來(lái)看，除安宮牛黃丸或安宮牛黃散具有鎮(zhèn)驚開(kāi)竅作用，在用作搶救用藥時(shí)使用時(shí)間較短外，其他如人參再造丸、再造丸用于治療腦卒中偏癱的康復(fù)期治療用藥；蘇合香丸和心腦靜片，分別用于冠心病和高血壓治療用藥，均屬于長(zhǎng)期治療用藥。而這類(lèi)藥物的治療時(shí)間和可能蓄積中毒的時(shí)間來(lái)看，對(duì)人體的危害性更大。由于人體自身遺傳和各種因素的影響對(duì)于無(wú)機(jī)汞和甲基汞在吸收上的差別，在藥物中毒的時(shí)限有著很大的差異。人體的腸道為無(wú)機(jī)汞轉(zhuǎn)化為甲基汞提供了極好的環(huán)境，這和患者的胃腸道的消化功能以及飲食和使用的藥物有著極大的關(guān)系，人的腸道本身具有大量的甲烷氣體，對(duì)汞的甲基化提供了有利的條件，在患者服用含硫或有甲基的藥物或食物，均可加速汞的甲基化的進(jìn)程，增加汞在機(jī)體的吸收，加劇汞中毒的進(jìn)程，并且在一定條件下，像安宮牛黃丸、十香返生丸、蘇合香丸、速效牛黃丸等朱砂用量較大的藥品，還極易造成汞的急性中毒。但不管是急性中毒或慢性蓄積中毒，由于醫(yī)生對(duì)中藥成分的不了解，和老年人本身患有多種疾病，因此，常常在出現(xiàn)中毒癥狀時(shí)也被誤診，對(duì)身體造成更多的危險(xiǎn)，因此也不利用于老年人。由于汞的半衰期長(zhǎng)，因此在體內(nèi)清除需要較長(zhǎng)的時(shí)間〔5,6〕，這也直接影響到了這類(lèi)藥物在臨床治療用藥的安全性(這類(lèi)藥物在臨床治療中多為按療程連續(xù)用藥)。應(yīng)選擇更加合適的藥物予以替代，如使用應(yīng)密切觀測(cè)血藥濃度，嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，但目前在臨床中幾乎沒(méi)有醫(yī)院開(kāi)展對(duì)此的血藥濃度檢測(cè)。

綜上所述，含有朱砂的治療心腦血管疾病的中成藥或民族藥在臨床應(yīng)用中具有較大的安全隱患，特別是老年人由于生理和健康的原因更是利大于弊，在臨床應(yīng)慎重使用，如使用，應(yīng)嚴(yán)格用藥的檢測(cè)和用藥時(shí)限的控制。

1 國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典〔M〕.北京:中國(guó)醫(yī)藥科技出版社,2010：1.

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〔2015-12-28修回〕

(編輯 曹夢(mèng)園)

河南省科技發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目(142102310406)

蘇瓊?cè)A(1964-)，女，副主任藥師，主要從事臨床藥學(xué)研究。

R452

A

1005-9202(2017)07-1646-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.07.033