李東戈 黃宇理 康品方 王洪巨 胡司淦 唐 碧

(蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，安徽 蚌埠 233004)

2型糖尿病合并急性冠脈綜合征患者氯吡格雷抵抗及PCI術(shù)后不良預(yù)后分析

李東戈 黃宇理 康品方 王洪巨 胡司淦 唐 碧

(蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，安徽 蚌埠 233004)

目的 探討2型糖尿病(T2DM)合并急性冠脈綜合征(ACS)患者規(guī)范服用抗血小板藥物后氯吡格雷抵抗(CR)及PCI術(shù)后近期不良事件的發(fā)生情況。方法 接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(PCI)治療的107例ACS患者按是否合并T2DM隨機(jī)分成糖尿病組與非糖尿病組，通過血栓彈力圖(TEG)測(cè)定兩組患者服用阿司匹林、氯吡格雷負(fù)荷量24 h后ADP途徑的血小板抑制率；根據(jù)冠脈造影結(jié)果計(jì)算血管病變支數(shù)和Gensini評(píng)分。根據(jù)糖尿病組中患者入院糖化血紅蛋白(HbA1c)正?；蚱哌M(jìn)行亞組分析。電話隨訪患者PCI術(shù)后6個(gè)月，比較CR組與非CR組之間患者不良心血管事件的發(fā)生率。此外，對(duì)CR組中糖尿病與非糖尿病患者亞組分析，比較不良心血管事件發(fā)生率。結(jié)果 合并T2DM的ACS患者中13例(38.2%)出現(xiàn)CR，非糖尿病患者中11例(15.1%)出現(xiàn)CR，糖尿病組患者CR的發(fā)生率、多支病變發(fā)生率、病變復(fù)雜程度均高于非糖尿病組(P<0.05)。糖尿病亞組分析發(fā)現(xiàn)，HbA1c偏高組相比正常組，患者CR發(fā)生率更高(P<0.05)。CR組與非CR組相比，不良心血管事件發(fā)生率更高；CR組亞組分析發(fā)現(xiàn)，合并糖尿病的患者相比非糖尿病患者不良心血管事件發(fā)生率更高(P<0.05)。結(jié)論 合并糖尿病的ACS患者更易出現(xiàn)CR，且冠脈多支病變發(fā)生率較高、病變程度更為復(fù)雜，糖尿病患者抗血小板藥物抑制效果欠佳與患者近期血糖控制不佳相關(guān)。CR患者PCI術(shù)后近期心血管不良事件發(fā)生率較高，預(yù)后不良，合并糖尿病的CR患者易發(fā)生心血管不良事件。

2型糖尿?。患毙怨跔顒?dòng)脈綜合征；氯吡格雷抵抗；不良心血管事件

急性冠脈綜合征(ACS)是臨床常見急癥，其核心機(jī)制在于冠脈粥樣斑塊破裂，繼發(fā)血栓的形成。血小板聚集在ACS的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用，因此抗血小板治療至關(guān)重要。糖尿病患者多伴有血小板功能紊亂，易出現(xiàn)心血管急性事件〔1〕。研究表明，合并糖尿病的ACS患者口服抗血小板藥物療效較差，氯吡格雷抵抗(CR)發(fā)生率較高，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(PCI)術(shù)后易并發(fā)不良心血管事件〔2～4〕。據(jù)此，本研究對(duì)比分析ACS合并糖尿病及非糖尿病患者CR的發(fā)生率，并觀察近期不良心血管事件發(fā)生情況，為此類患者臨床更合理應(yīng)用抗血小板藥物、指導(dǎo)近期預(yù)后評(píng)價(jià)提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2015年7月至2016年7月在蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科住院的造影明確診斷為ACS患者107例，其中不穩(wěn)定型心絞痛(UA)64例，非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)12例，ST段抬高型心肌梗死(STEMI)31例；符合1999年WHO的2型糖尿病(T2DM)診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者34例，非糖尿病患者73例。107例患者中女33例，男74例，平均年齡(61.94±11.11)歲，均行PCI治療。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) ACS診斷標(biāo)準(zhǔn)及分類依據(jù)《急性冠脈綜合征急診快速診療指南》〔5〕。根據(jù)2016中國PCI治療指南〔6〕，經(jīng)股動(dòng)脈或橈動(dòng)脈行選擇性冠狀動(dòng)脈造影。定量冠脈造影判定前降支、回旋支或右冠其中一支冠脈或其分支存在直徑達(dá)到50%的狹窄，判定為單支病變。按狹窄累及冠狀動(dòng)脈的支數(shù)，將病變分為單支、雙支或三支病變，如顯著累及左主干計(jì)為雙支病變；累及兩支以上為多支病變。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 入院前已使用氯吡格雷；對(duì)抗血小板藥物存在禁忌；肝腎功能不全，消化道出血，造血功能障礙疾病，感染性疾病，腫瘤等。

1.4 研究方法 107例患者均在入院后給予阿司匹林和氯吡格雷300 mg的負(fù)荷量，24 h后靜脈輸液前采靜脈血5 ml于枸櫞酸鈉抗凝的試管中，送輸血科進(jìn)行血栓彈力圖檢測(cè)。使用CFMS LEPU-8800型的血栓彈力圖儀，檢查患者服用氯吡格雷后血小板抑制率。血小板抑制率(ADP誘導(dǎo))計(jì)算公式：抑制率(%)=(MAADP-MAfibrin)/(MAthrombin-MAfibrin)×100%。MAADP：ADP誘導(dǎo)的血凝塊強(qiáng)度；MAfibrin：蛋白的凝塊強(qiáng)度；MAthrombin：凝血酶誘導(dǎo)的凝塊強(qiáng)度。檢測(cè)結(jié)果的判定：服用氯吡格雷后，由2 μmol/L ADP誘導(dǎo)的血小板抑制率<30%判定為CR〔1〕；入院第二天清晨空腹抽取靜脈血，5 ml放置于肝素鈉抗凝試管中送至檢驗(yàn)科進(jìn)行生化指標(biāo)分析；5 ml置于EDTA抗凝的試管中送至心肺實(shí)驗(yàn)室，采用基因芯片技術(shù)和熒光定量PCR檢測(cè)CYP2C19基因多態(tài)性。根據(jù)冠脈造影結(jié)果，采用Gensini評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)〔7〕對(duì)每支血管病變狹窄程度進(jìn)行定量計(jì)算，按照病變所在冠脈的具體部位及程度，由3位心內(nèi)科主治醫(yī)師以上職稱的醫(yī)師獨(dú)立評(píng)估，取均值。患者住院期間嚴(yán)密觀察，出院后通過電話或門診隨訪PCI術(shù)后6個(gè)月，隨訪率100%。

觀察指標(biāo)：①記錄患者病史及應(yīng)用影響血小板聚集功能藥物的情況。②實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：血常規(guī)、血糖、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、糖化血紅蛋白(HbA1c)等。③兩組患者血漿CYP2C19基因的代謝型分布及CR的發(fā)生率。分析兩組患者血管病變支數(shù)和Gensini評(píng)分值。隨訪患者6個(gè)月，記錄患者PCI術(shù)后6個(gè)月主要心臟不良事件(心源性死亡、非致死性心肌梗死、靶血管的再次血運(yùn)重建)及次要臨床終點(diǎn)事件發(fā)生率(心絞痛再發(fā)，支架內(nèi)血栓形成、腦卒中、大出血)。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者臨床資料比較 除血糖外，兩組患者的基線臨床特征、影響血小板聚集功能的藥物及可能影響血小板抑制率的CYP2C19基因多態(tài)性差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。因此，兩組具有可比性。見表1，表2。

2.2 兩組患者冠脈病變及CR情況比較 107例ACS患者中，合并糖尿病的患者中13例(38.2%)出現(xiàn)CR，非糖尿病患者中11例(15.1%)出現(xiàn)CR，前者血小板抑制率明顯低于后者(P<0.05)。此外，糖尿病組相比非糖尿病組，三支病變發(fā)生率(61.8% vs 39.7%)、病變復(fù)雜程度(Gensini評(píng)分：64.82±27.18 vs 38.37±24.82)均明顯較高(P<0.05)。兩組相比單支病變(11.8% vs 32.9%)、雙支病變(26.5% vs 27.4%)、UA(58.8% vs 60.3%)、STEMI(29.4% vs 28.8%)、NSTEMI(11.8% vs 11.0%)患者構(gòu)成比無明顯差異(P>0.05)。

組別n女性〔n(%)〕吸煙〔n(%)〕高血壓〔n(%)〕年齡(歲)體重指數(shù)(kg/m2)TC(mmol/L)LDL-C(mmol/L)糖尿病組3413(38.2)15(44.1)25(73.5)64.65±10.1423.87±1.033.92±0.882.20±0.69非糖尿病組7320(27.4)21(28.8)49(67.1)60.68±11.3823.85±1.214.21±0.992.42±0.78χ2或t值1.281.571.671.730.10-1.45-1.42P值0.260.120.100.090.920.150.16組別nHDL-C(mmol/L)TG(mmol/L)肌酐(μmol/L)尿酸〔μmol/L)血小板計(jì)數(shù)(×109/L)血糖(mmol/L)糖尿病組341.00±0.291.95±2.3971.91±19.75314.82±119.91207.15±67.656.81±0.64非糖尿病組730.97±0.271.76±1.1375.51±17.24342.04±66.24220.42±55.486.08±0.51χ2或t值0.440.55-0.96-1.51-1.076.35P值0.660.580.340.130.290.00組別n阿司匹林〔n(%)〕氯吡格雷〔n(%)〕泮托拉唑〔n(%)〕雷米普利〔n(%)〕美托洛爾緩釋片〔n(%)〕瑞舒伐他汀〔n(%)〕低分子肝素鈣〔n(%)〕糖尿病組3434(100.0)34(100.0)27(79.4)29(85.3)28(82.4)34(100.0)34(100.0)非糖尿病組7373(100.0)73(100.0)59(80.8)63(86.3)68(93.2)73(100.0)73(100.0)χ2或t值--0.030.022.93--P值--0.860.890.09--

表2 糖尿病組與非糖尿病組患者CYP2C19基因代謝型構(gòu)成〔n(%)〕

2.3 糖尿病亞組分析發(fā)現(xiàn) 糖尿病組中口服藥物控制血糖14例，發(fā)生CR 6例(42.9%)，胰島素控制血糖20例，發(fā)生CR 7例(35.0%)，兩者無明顯差異(P=0.64)；HbA1c偏高組13例，其中CR 8例(61.5%)，HbA1c正常21例，CR 5例(23.8%)，兩者相比，HbA1c偏高組患者CR 發(fā)生率更高(P=0.03)。

2.4 CR組與非CR組不良心血管事件發(fā)生情況比較 CR組出現(xiàn)心絞痛復(fù)發(fā)13例，再次靶病變血運(yùn)重建3例；非CR組出現(xiàn)心絞痛復(fù)發(fā)18例，心肌梗死1例，再次靶病變血運(yùn)重建4例，死亡1例，腦出血1例；前者心血管不良事件發(fā)生率顯著高于后者(66.7% vs 30.1%)(P<0.05)。

2.5 PCI術(shù)后隨訪6個(gè)月后CR組中糖尿病與非糖尿病患者不良心血管事件發(fā)生情況比較 隨訪6個(gè)月，糖尿病患者13例中發(fā)生靶病變血運(yùn)重建3例，心絞痛復(fù)發(fā)8例，不良心血管事件發(fā)生率84.6%；非糖尿病患者11例中心絞痛復(fù)發(fā)5例，不良心血管事件發(fā)生率45.5%，兩組不良心血管事件發(fā)生率相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3 討 論

ACS是常見的心血管急癥，抗血小板治療在防治ACS中發(fā)揮著重要作用。臨床觀察發(fā)現(xiàn)盡管現(xiàn)代針對(duì)ACS有著嚴(yán)格的抗血小板治療，仍有相當(dāng)一部分患者出現(xiàn)心血管不良事件，CR是導(dǎo)致這一現(xiàn)象的重要原因〔8～10〕。研究表明，CR的發(fā)生與患者的年齡、性別、糖尿病史、肥胖程度、血肌酐、尿酸水平、吸煙史、藥物之間的相互作用、CYP2C19基因多態(tài)性等多因素相關(guān)〔10～13〕。本研究排除了年齡、性別、吸煙、肥胖、血尿酸、肌酐水平等基線資料的影響，排除了基因多態(tài)性、各種影響血小板聚集的藥物的相關(guān)影響，發(fā)現(xiàn)CR的發(fā)生與糖尿病相關(guān)。

糖尿病往往合并高血糖、胰島素抵抗、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)以及高脂血癥等因素，這些因素易導(dǎo)致血小板高反應(yīng)和過度活化，造成血小板功能紊亂，從而降低了抗血小板藥物的血小板抑制效率。此外，糖尿病可累及全身多處血管造成病變，表現(xiàn)在冠狀動(dòng)脈病變多為多支、彌漫性病變〔14，15〕。Angiolillo等〔16〕研究顯示，接受PCI治療的患者中，給予相同的氯吡格雷負(fù)荷及維持治療，糖尿病患者較非糖尿病患者CR的發(fā)生率顯著偏高。Donahoe等〔17〕發(fā)現(xiàn):ACS患者中，糖尿病患者相比非糖尿病患者，前者多支血管病變發(fā)生率更高，病變程度更為復(fù)雜。此外，本研究糖尿病亞組分析中，HbA1c偏高患者CR發(fā)生率明顯偏高，提示血糖控制欠佳可能與糖尿病患者易出現(xiàn)CR相關(guān)。Schuette等〔3〕發(fā)現(xiàn):合并糖尿病冠心病患者相比非糖尿病冠心病患者，服用同樣劑量的氯吡格雷，前者血小板抑制率更低。此外，ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率與空腹血糖和HbA1c水平呈正相關(guān)。Shimodaira等〔18〕發(fā)現(xiàn)：血糖水平與血栓形成呈正相關(guān)，強(qiáng)化血糖控制可有效降低T2DM患者血栓形成。這些提示，加強(qiáng)血糖控制有助于降低CR發(fā)生。Tantry等〔14〕研究發(fā)現(xiàn)，接受胰島素治療的糖尿病患者相比藥物控制血糖CR患病率更高，本研究未發(fā)現(xiàn)兩組之間存在差異，可能與研究樣本量小有關(guān)。本研究顯示，CR患者PCI術(shù)后近期不良心血管事件發(fā)生率偏高，合并糖尿病的CR患者更易出現(xiàn)不良事件，如上文所述，糖尿病多伴有血小板功能紊亂，導(dǎo)致血小板高反應(yīng)和過度活化，降低了抗血小板藥物的血小板抑制效率，最終導(dǎo)致如支架內(nèi)再狹窄、心絞痛反復(fù)發(fā)作等不良事件發(fā)生率增加〔19〕。Mortensen等〔20〕研究發(fā)現(xiàn)，與非糖尿病冠心病患者相比，合并糖尿病患者血液中P選擇素水平更高，導(dǎo)致血小板反應(yīng)性增加，增加了心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。Wu等〔4〕研究顯示，合并糖尿病的ACS患者相比非糖尿病ACS患者，CR發(fā)生率及不良心血管事件發(fā)生率偏高，且CR發(fā)生率與不良事件呈正相關(guān)。Fawzi等〔21〕發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者的HbA1c水平與PCI后支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生率呈正相關(guān)。Kassaian等〔22〕發(fā)現(xiàn)：糖尿病患者隨著空腹血糖的增加，平均血小板體積會(huì)增加，繼而血小板聚集增加。因此，當(dāng)血糖控制不佳時(shí)血小板聚集增加，與接受PCI術(shù)患者的預(yù)后不良相關(guān)?？傊?，合并糖尿病的ACS患者易出現(xiàn)CR，CR與患者PCI術(shù)后不良預(yù)后相關(guān)。糖尿病患者因代謝紊亂，血糖控制欠佳等原因易致CR可能是引起這種現(xiàn)象的原因之一。對(duì)于這樣一些高風(fēng)險(xiǎn)的群體，加強(qiáng)血糖控制可能在一定程度可以緩解CR造成的治療困難，未來還需更多研究探索解決這一問題，使得更多患者受益。

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〔2016-12-09修回〕

(編輯 李相軍)

Analysis of clopidogrel resistance in patients with type 2 diabetes mellitus complicated with acute coronary syndrome and adverse prognosis after PCI

LI Dong-Ge,HUANG Yu-Li,KANG Pin-Fang,etal.

Department of Cardiology,the First Affiliated Hospital of Bengbu Medical College,Bengbu 233004,Anhui,China

Objective To investigate the incidence of clopidogrel resistance(CR)and adverse events after PCI in patients with type 2 diabetes mellitus(T2DM) complicated with acute coronary syndrome (ACS) after taking anti-platelet drugs.Methods 107 ACS patients undergoing percutaneous coronary intervention (PCI) according to whether combined with T2DM were randomly divided into diabetes and non diabetes groups.Thrombelastogram (TEG) was used to measure taking aspirin and clopidogrel for 24 hours after the ADP pathway of platelet inhibition ratio.Results The incidence of multivessel disease incidence and lesion complexity were higher than those of the non diabetes group of diabetic patients in the CR group (P<0.05).Diabetic subgroup analysis found: compared with that of normal group,the incidence of CR was higher in patients with glycosylated hemoglobin (P<0.05).The occurrence rate of adverse cardiovascular events was higher in diabetes group than that of non diabetic group (P<0.05).Conclusions CR and multivessel coronary disease incidence,severity is more complicated with diabetes ACS patients more easily,antiplatelet drugs in patients with diabetes and poor inhibitory effect in patients with recent poor glycemic control related.The incidence of adverse cardiovascular events in patients with CR after PCI is higher,and the prognosis is poor.

Type 2 diabetes mellitus;Acute coronary syndrome;Clopidogrel resistance;Adverse cardiovascular events

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81550036)；安徽省科技攻關(guān)項(xiàng)目(1501041154)；安徽省高校自然科學(xué)研究重大項(xiàng)目(KJ2015ZD30)

黃宇理(1972-)，女，副主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，主要從事冠心病心力衰竭方面的研究。

李東戈(1988-)，男，在讀碩士，主要從事冠心病研究。

R541.4

A

1005-9202(2017)07-1637-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.07.029